Oligodendrocitos y células de Schwann
La función principal de los oligodendrocitos y las células de Schwann es la formación de mielina. La mielina actúa como aislante de los segmentos axonales y es un requisito previo para la alta velocidad de conducción nerviosa, de hasta 200 m/segundo. La asociación de las células gliales con los axones también se da en los invertebrados. En la mayoría de los invertebrados se encuentran células engullidoras de axones similares a las células Remak de los vertebrados. La formación de mielina por parte de los oligodendrocitos y las células de Schwann son filogenéticamente una invención de los vertebrados hace unos 400 millones de años. Todos los vertebrados, excepto los peces sin mandíbula (mixinos y lampreas), tienen oligodendrocitos. La aparición de la mielina en la evolución impulsó el desarrollo de los vertebrados y, en particular, de su sistema nervioso. Incluso la mayoría de los neurocientíficos no aprecian la importancia de los oligodendrocitos para la evolución de los vertebrados. Aunque parece ser de conocimiento general que con el desarrollo evolutivo del cerebro el número de neuronas aumenta hasta 100.000 millones en el ser humano, no es tan evidente que sólo gracias a la mielina todas estas neuronas puedan estar interconectadas de forma compleja. Esto se puede ilustrar fácilmente con el siguiente ejemplo. Para aumentar la velocidad de conducción de los nervios, una estrategia consiste en formar mielina y la otra en aumentar el diámetro del axón. Los axones gigantes del calamar tienen un diámetro de hasta 1 mm y alcanzan velocidades de conducción comparables a las de los axones motores mielinizados. El nervio óptico humano tiene alrededor de 1 millón de axones mielinizados que conducen a gran velocidad. Una versión del axón gigante del calamar con 1 millón de axones de 1 mm de diámetro equivaldría a un diámetro de axón de 0,75 m. Si se tiene en cuenta que el cerebro humano está formado por hasta un 50% de materia blanca, es evidente que la alta conectividad del cerebro humano sería imposible sin la formación de mielina.
Morfología de los oligodendrocitos
Todos los tractos de materia blanca contienen oligodendrocitos para formar mielina. Sin embargo, los oligodendrocitos también se encuentran en la materia gris. Aunque los oligodendrocitos son muy conocidos como las células formadoras de mielina del sistema nervioso central, también hay oligodendrocitos que no están directamente conectados a la vaina de mielina. Estos oligodendrocitos satélites se encuentran preferentemente en la materia gris y tienen funciones hasta ahora desconocidas que posiblemente sirvan para regular la homeostasis iónica de forma similar a los astrocitos. Sólo la retina de la rata, el ratón y el ser humano carecen de oligodendrocitos mielinizantes; la retina del conejo y del pollo están parcialmente mielinizadas. Los oligodendrocitos formadores de mielina tienen varios procesos (hasta 40) que se conectan a un segmento de mielina. Cada uno de estos segmentos tiene varios cientos de micrómetros de longitud y también se denomina entrenudo. Los segmentos están interrumpidos por estructuras conocidas como nodo de Ranvier, que se extiende por menos de 1 micra. En el nodo, en comparación con la región internodal, el axón no está envuelto por mielina. El extremo del segmento intermodal contiene más citoplasma y forma el llamado bucle paranodal, que crea uniones en forma de tabique con el axón. Además, los procesos de los astrocitos entran en contacto con la membrana axonal en la región nodal.
Al igual que los astrocitos, los oligodendrocitos también están interconectados por uniones gap formadas por connexinas. Existen proteínas conexinas distintas para los oligodendrocitos en comparación con los astrocitos. Las mutaciones en las proteínas conexinas conducen a la hipomielinización y a patologías humanas como las leucodistrofias.
Desarrollo de los oligodendrocitos
La formación de mielina comienza en los roedores aproximadamente al nacer y se completa alrededor de los 2 meses después del nacimiento. En los seres humanos se inicia durante la segunda mitad de la vida fetal y comienza en la médula espinal. Su máxima actividad se produce en el primer año postnatal, mientras que continúa hasta los 20 años de edad. En general, se observa que los axones más grandes forman una mielina más gruesa. Durante el desarrollo, los oligodendrocitos surgen de precursores situados en la zona subventricular, como la zona subventricular de los ventrículos laterales para el cerebro o el cuarto ventrículo para el cerebelo. En la médula espinal, los oligodendrocitos se originan en las regiones ventrales del tubo neural y en el nervio óptico migran al nervio desde el tercer ventrículo. Son las células precursoras de los oligodendrocitos las que migran a su destino, donde se diferencian en los oligodendrocitos más maduros. La proliferación de las células progenitoras de oligodendrocitos está controlada por una serie de factores de crecimiento liberados predominantemente por las neuronas, pero también por los astrocitos, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) o el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF). Además, parece que un reloj intrínseco no sólo cuenta la división celular, sino que también percibe el tiempo. Así pues, los mecanismos intrínsecos y el entorno controlan la cantidad adecuada de oligodendrocitos necesaria para la mielinización. Los oligodendrocitos producidos en exceso (lo que ocurre en condiciones normales) se eliminan por apoptosis.
Las células progenitoras de oligodendrocitos, que aún pueden dar lugar a astrocitos y oligodendrocitos, no sólo se encuentran durante el desarrollo, sino que también existen en el cerebro maduro denominándose células precursoras de oligodendrocitos adultas. Se consideran una fuente de remielinización en enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple. Hay una serie de marcadores distintos que ayudan a identificar estas células precursoras, como el factor de transcripción Olig-2 o el proteoglicano NG2. Estas células NG2 positivas han atraído recientemente una atención considerable. Aunque tienen la capacidad de convertirse en astrocitos y oligodendrocitos, la ruta principal parece estar confinada al linaje de los oligodendrocitos. Estas células precursoras adultas parecen interactuar con los axones. Expresan receptores de glutamato y perciben la actividad del axón, que libera glutamato de forma dependiente de la actividad. Este parece ser un mecanismo potencial de cómo los axones podrían controlar la diferenciación de las células progenitoras de oligodendrocitos.
Células de Schwann
Las células de Schwann son los homólogos celulares de los oligodendrocitos en el sistema nervioso periférico. Al igual que los oligodendrocitos, forman la vaina de mielina. A diferencia de los oligodendrocitos, cada célula de Schwann está asociada a un solo segmento axonal. Aunque la estructura de mielina formada por los oligodendrocitos y las células de Schwann tiene una ultraestructura similar, no está compuesta por un conjunto idéntico de proteínas. Mientras que la mielina central y la periférica comparten la proteína básica mielina, el sistema nervioso periférico carece de glicoproteína asociada a la mielina o de proteolípidos, pero expresa la proteína P0 y PMP22. Durante el desarrollo, las células de Schwann derivan de células de la cresta neural migratorias indiferenciadas. Las células de Schwann inmaduras producen células de Schwann mielinizantes o no mielinizantes. Estas últimas envuelven vagamente varios axones sin formar mielina.
Los cuerpos celulares neuronales de los ganglios sensoriales simpáticos y parasimpáticos están rodeados por células aplanadas similares a vainas conocidas como células satélite. Los terminales de los axones en una unión neuromuscular también están cubiertos por células gliales especializadas, concretamente la glía terminal.
Las vainas de mielina
La vaina de mielina está formada por una envoltura del axón por procesos de oligodendrocitos o células de Schwann. El compartimento intracelular está muy comprimido, abarcando sólo 30 Angström, y aparece en el microscopio electrónico como una única línea, llamada línea densa mayor. La superficie exterior de la bicapa lipídica aparece como una línea distinta separada por el espacio extracelular. Por lo tanto, esto se define como la línea doble intraperiodística. Debido a esta inmensa compactación, la mielina está puramente hidratada y su masa seca contiene aproximadamente un 70% de lípidos y un 30% de proteínas. Hay una serie de proteínas muy específicas que sólo se encuentran en la mielina y que son necesarias para la formación de esta estructura. Las principales proteínas de la mielina del sistema nervioso central son la glicoproteína asociada a la mielina (MAG), la proteína básica de la mielina (MBP), la glicoproteína de los oligodendrocitos de la mielina (MOG), la proteolipidproteína (PLP)/DM20 y la PMP22. Estas proteínas son producidas exclusivamente por las células formadoras de mielina, es decir, por los oligodendrocitos en el sistema nervioso central o por las células de Schwann en el sistema nervioso periférico y, por tanto, sirven como excelentes marcadores de las células mielinizantes. Dentro de las capas de mielina, hay una especie de vías que contienen un espacio citoplasmático denominado incisuras de Schmidt-Lantermann. Estas proporcionan un soporte trófico para la mielina.
No todos los axones de los vertebrados están mielinizados, pero en general, los axones mayores de 1 micra están mielinizados. Estudios recientes demuestran que los axones proporcionan una señal al oligodendrocito que determina el grosor de la vaina de mielina. Un importante mecanismo de señalización proporcionado por el axón es a través del factor de crecimiento neuregulina-1, que se une a los receptores tirosina quinasa ErbB expresados por los oligodendrocitos. También existe un mecanismo de señalización similar en las células de Schwann. Esta interacción da lugar a una relación definida entre el diámetro axonal y el diámetro axonal más la vaina de mielina, la llamada relación g, que suele estar entre 0,6 y 0,7.
Desde hace tiempo se especula que las células mielinizantes proporcionan apoyo metabólico a los axones. Se puede especular que los productos glicolíticos derivados de la glía, como el piruvato o el lactato, son liberados y absorbidos por el axón. Esto puede ser aún más importante para el sistema nervioso periférico, ya que los metabolitos del soma tendrían que ser transportados a distancias de más de un metro en animales grandes.
La mielina permite la conducción nerviosa salatoria
El nodo de Ranvier contiene una alta densidad de canales de sodio, lo que permite lo que se conoce como conducción salatoria (de la palabra latina ‘saltare’ que significa ‘saltar’), es decir, la generación de potenciales de acción sólo en el nodo. De este modo, el potencial de acción sólo se desencadena en el nodo, y luego se propaga de forma pasiva y rápida hasta el siguiente nodo, donde se genera el siguiente potencial de acción. Así, el potencial de acción salta de nodo a nodo. Esto no sólo es más rápido, sino que consume mucha menos energía, ya que los iones de sodio se acumulan sólo en el nodo y allí sólo tienen que ser transportados de vuelta al espacio extracelular debido a la actividad de la Na+/K+-ATPasa. Antes de la formación de la mielina, los canales de sodio se distribuyen aleatoriamente a lo largo del axón. Sin embargo, en el momento del recalentamiento glial, los canales de sodio empiezan a formar grupos sueltos en el lugar, que más tarde se convierten en el nodo de Ranvier. Posteriormente, tras la formación de mielina compacta, los canales de sodio desaparecen de la membrana bajo la vaina de mielina y se agrupan sólo en el nodo. Esta agrupación es promovida por las interacciones proteicas entre la membrana de la célula mielinizante y la membrana axonal que implican moléculas de adhesión celular como la gliomedina, la neurofascina y la NCAM. Los canales de K+ se concentran de forma menos estricta en la región nodal.
Células mielinizantes y enfermedades
La enfermedad más frecuente que afecta a los oligodendrocitos es la esclerosis múltiple. Está causada por una pérdida de mielina en zonas definidas del cerebro y la médula espinal y, por lo tanto, conduce a una alteración de la conductancia axonal. La recuperación puede producirse gracias a la remielinización, pero a menudo se producen recaídas que conducen a una neurodegeneración continua. La causa principal de la pérdida de oligodendrocitos es aún desconocida. Es evidente que la región desmielinizada contiene células inflamatorias como linfocitos y macrófagos infiltrados y microglía activada. Estas células podrían potenciar o incluso iniciar la cascada de daños. Otros trastornos hereditarios de la mielina del sistema nervioso central son la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher y las enfermedades similares a Pelizaeus-Merzbacher y otras formas de leucodistrofias. La mayoría de las patologías determinadas genéticamente están asociadas a mutaciones en las proteínas de la mielina o en las conexinas, las entidades moleculares que forman las uniones en hueco. Al igual que en el sistema nervioso central, las mutaciones en la mielina de las células de Schwann o en las proteínas de las uniones gap dan lugar a neuropatías como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Esto hace evidente que la formación de mielina periférica también es esencial para la supervivencia de los vertebrados.
Adaptado de: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia – Living Nerve Glue, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597