Discusión
La melatonina, un derivado cercano de la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) , es una hormona que inicia el sueño en los seres humanos y un potente eliminador de radicales libres. Es más eficaz que varias vitaminas conocidas. La glándula pineal es la principal fuente de melatonina en la circulación periférica, y produce melatonina de forma claramente circadiana, con niveles máximos durante la noche. La melatonina también se ha detectado en las células entero-endocrinas (EE) de la pared del tracto gastro-intestinal (GIT), donde este indol puede actuar por vía endocrina, paracrina y/o luminal a través de receptores acoplados a proteínas G . Tras la pinealectomía, el ciclo luz/oscuridad de los niveles de melatonina en plasma desaparece, mientras que sus concentraciones diurnas en sangre se atenúan pero se mantienen principalmente debido a su liberación desde el TGI, y por lo tanto, una parte de la melatonina en sangre tiene un origen en el sistema digestivo, especialmente durante el día.
En el presente estudio, el nivel medio de melatonina fue significativamente menor en todos los pacientes en comparación con el grupo control en la evaluación inicial. Esta observación está de acuerdo con Klupiñska et al, quienes encontraron que en los pacientes con ERGE y úlceras duodenales recurrentes, la concentración de melatonina era menor que en los sujetos sanos y concluyeron que una secreción alta o relativamente correcta de melatonina es suficiente para prevenir los cambios pépticos en la mucosa esofágica y duodenal. Además, Bubenik et al. demostraron que los cerdos con úlceras gástricas crónicas presentaban un menor contenido de melatonina en la mucosa gástrica y en la sangre, lo que sugiere que estas úlceras espontáneas se originan por la deficiencia local del indol.
Sin embargo, Otsuka et al. informaron de que las lesiones gástricas inducidas por el estrés agudo en ratas se acompañan de un aumento de la melatonina en plasma. La explicación propuesta para el aumento de la melatonina es que su producción aumenta bajo estímulos estresantes tanto en animales de experimentación como en humanos, tal y como sugieren Karasek y Winczyk.
Para los fines clínicos, algunos investigadores miden la concentración sérica de melatonina dos veces, es decir, a las 9.00 horas (periodo de luz) y a las 2.00 horas (periodo de oscuridad) y las diferencias en los patrones día/noche se toman para su evaluación. Los intereses de los gstroenterólogos se centraron principalmente en los estudios sobre la secreción nocturna de melatonina. En otras investigaciones, la concentración de melatonina en sangre se mide en tres momentos: a las 22.00 horas, a las 2.00 horas y a las 6.00 horas, como se hizo en nuestro estudio, ya que durante estas horas la influencia de la ingesta de alimentos en la secreción de enterohormonas es insignificante. Por otra parte, a la hora de acostarse los pacientes suelen quejarse de síntomas recurrentes de ERGE que perturban en gran medida su sueño. También se observó que las dosis bajas y altas de melatonina administradas farmacológicamente han resultado ser de muy baja o nula toxicidad.
El presente estudio también evalúa el papel del fármaco antiulceroso recientemente utilizado, la melatonina, el fármaco antiulceroso ampliamente utilizado omeprazol y la combinación de ambos fármacos en el tratamiento de la ERGE. Se utilizó una melatonina oral de liberación rápida a una dosis de 3 mg/día durante 4 y 8 semanas. Werbach descubrió que la melatonina hasta 6 mg a la hora de acostarse puede ser un tratamiento eficaz para la ERGE con menos efectos adversos y menos graves. Se comprobó que el tratamiento de la ERGE con melatonina, omeprazol o ambos dependía de la duración. Los pacientes tratados con melatonina durante cuatro semanas y los tratados con omeprazol durante cuatro semanas mostraron una mejora incompleta de los síntomas de la ERGE. Estos resultados coinciden con los de Gavert y Harvey. Además, en los pacientes tratados con melatonina durante ocho semanas y en los pacientes tratados con melatonina y omeprazol durante cuatro semanas, se produjo una mejora completa de los síntomas de la ERGE como la acidez y el dolor epigástrico. Estos resultados coinciden con los de Pereira, quien informó de que la suplementación dietética con melatonina y L-triptófano, que es un sustrato para la biosíntesis de la melatonina en pacientes con ERGE, dio lugar a una notable remisión de los síntomas de la ERGE en la mayoría de los pacientes tratados. La remisión clínica de la ERGE fue comparable a la obtenida mediante el tratamiento clásico con omeprazol. Se concluyó que la formulación que contiene melatonina o su precursor, el triptófano, promueve la regresión de los síntomas de la ERGE sin ningún efecto secundario y puede ser útil en la terapia de la ERGE. La melatonina también se ha estudiado para aliviar la ERGE. En una comparación directa, los investigadores administraron a 175 pacientes un tratamiento estándar con el medicamento recetado omeprazol, mientras que 176 recibieron un suplemento que contenía melatonina, su precursor L-triptófano y vitaminas del grupo B, durante un periodo de tratamiento de 40 días. Todos los pacientes del grupo del suplemento informaron de una regresión completa de los síntomas al final del estudio, en comparación con sólo el 66% del grupo tratado con el fármaco. De nuevo, no se notificaron efectos secundarios significativos en los pacientes que recibieron el suplemento.
Aunque se realizaron muchos estudios para evaluar el papel de la melatonina en la ERGE basándose en su efecto en el alivio de los síntomas de la ERGE únicamente, la revisión de la literatura mostró que ningún estudio anterior se basaba en los hallazgos endoscópicos además de la mejora clínica.
En el presente estudio, también mejoraron los signos, incluyendo la presión del esfínter esofágico inferior (EEI) (de 10 ± 1,58 y, 10,3 ± 1,68 mmHg en los pacientes pretratados a 16,5 ± 0,6, y 14,1 ± 0,5 mmHg en los pacientes tratados con melatonina durante 8 semanas y en los pacientes tratados con melatonina y omeprazol durante 4 semanas respectivamente). Además, la presión residual (de 0,012 ± 0,52, y, 0,012 ± 0,44 en los pacientes pretratados a 0,32 ± 0,013, y, 0,21 ± 0,016 mmHg los pacientes tratados con melatonina durante 8 semanas y los pacientes tratados con melatonina y omeprazol durante 4 semanas respectivamente). Además, la duración de la relajación (de 6,8 ± 0,12, y 6,8 ± 0,16 segundos en los pacientes pretratados a 5,3 ± 0,12, y 5,8 ± 0,13 segundos en los pacientes tratados con melatonina durante 8 semanas y los pacientes tratados con melatonina y omeprazol durante 4 semanas respectivamente), el % de relajación (de 86 ± 0.87 y 85 ± 1,58% en los pacientes pretratados a 95 ± 0,9 y 90 ± 1,23% en los pacientes tratados con melatonina durante 8 semanas y en los pacientes tratados con melatonina y omeprazol durante 4 semanas, respectivamente). Sin embargo, el pH, 5 cm por encima del nivel del EEI, se elevó de 2,3 ± 0,36, 2,1 ± 0,38 y 1,98 ± 0,37 en los pacientes pretratados a 5,9 ± 0,65, 5,9 ± 0,48 y 6,1 ± 0,55 en los pacientes tratados con melatonina durante 8 semanas, los pacientes tratados con omeprazol durante 4 semanas y los pacientes tratados con melatonina y omeprazol durante 4 semanas respectivamente).
Se creía que la melatonina protege contra la ERGE al aumentar el flujo sanguíneo y las moléculas antiinflamatorias en la mucosa esofágica, evitando así una lesión esofágica significativa . Aunque, Sener-Muratoglu et al. compararon previamente el mecanismo protector antiulceroso y gastroduodenal de famotidina, omeprazol y melatonina y sus resultados revelaron que los tres fármacos tienen una acción protectora gastroduodenal, pero famotidina y omeprazol tienen efectos reductores sobre la acidez gástrica (actividad antisecretoria), mientras que la melatonina no tiene ningún efecto sobre este parámetro, pero famotidina y omeprazol no fueron eficaces como antioxidantes como la melatonina.
Sin embargo, otros concluyeron que la actividad esofagoprotectora de la melatonina frente a la ERGE podría estar relacionada con el efecto inhibidor de este indol sobre la secreción de ácido gástrico y debido a la estimulación de la liberación de gastrina, que podría atenuar el reflujo gastroesofágico por estimulación de la actividad contráctil del esfínter esofágico inferior .
En el presente estudio, se produjo un aumento significativo del pH con una disminución significativa de la BAO y un aumento significativo de la gastrina sérica tras el tratamiento con melatonina en comparación con los niveles previos al tratamiento. Mientras que los pacientes tratados con omeprazol solo o combinado con melatonina mostraron un aumento significativo del pH y del nivel de gastrina sérica con una disminución significativa de la BAO que la melatonina sola, sin embargo, la terapia combinada mostró un aumento no significativo de la gastrina sérica o de la BAO en comparación con el omeprazol solo.
Estos efectos protectores se acompañaron de un aumento gradual de los niveles de melatonina en plasma, lo que sugiere que la melatonina tópica ejerce una acción protectora local sobre la mucosa gástrica, actuando a través de la circulación tras su absorción desde el intestino. Los resultados de nuestro estudio revelaron que la melatonina desempeña un papel en la mejora de la ERGE, como se detectó en los pacientes tratados con melatonina durante 8 semanas y en los pacientes tratados con melatonina y omeprazol durante 4 semanas. Mientras tanto, el omeprazol solo tiene un mejor efecto sobre la acidez gástrica que la melatonina sola, ya que la mejora clínica comenzó en la cuarta semana de tratamiento con omeprazol y se completó en la octava semana. Por otro lado, con la melatonina sola la mejora comenzó en la cuarta semana y se completó en la octava semana de tratamiento, pero fue significativamente menos eficaz que el omeprazol. Se comprobó que la melatonina acelera la mejoría clínica y endoscópica cuando se combina con el omeprazol, ya que la mejoría en la terapia combinada se completó en una duración más corta (en la cuarta semana) sin que aumentara el nivel de gastrina sérica. Nuestros resultados coinciden con los de Bandyopadhyay et al., que afirmaron que la melatonina prevenía el daño gástrico y que, en comparación con los fármacos antiulcerosos ya comercializados, como la ranitidina y el omeprazol, la melatonina resultaba más eficaz que la ranitidina, pero menos que el omeprazol, para prevenir la úlcera de estrés. También demostraron que el tratamiento conjunto de la ERGE con melatonina a una dosis baja aumenta sinérgicamente la eficacia del omeprazol en la prevención de la lesión inducida por el estrés. Esto puede ser importante, ya que la administración de omeprazol a dosis más bajas reduciría la gravedad de sus efectos secundarios. Rieter et al. informaron de que la melatonina, cuando se combina con otros medicamentos contra la úlcera, como el omeprazol, tiene un efecto beneficioso, ya que acelera los efectos curativos del omeprazol y acorta la duración del tratamiento. Por lo tanto, la melatonina reduce los efectos secundarios y aumenta la eficacia del omeprazol.