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INTRODUCCIÓN

En los estudios de intervención, un subconjunto de participantes a menudo no se ajusta al protocolo. Estas «violaciones del protocolo» pueden ser de varios tipos: Uno o más participantes, por alguna razón, no reciben las respectivas intervenciones a las que fueron aleatorizados, reciben inadvertidamente una intervención destinada al otro brazo del ensayo, reciben una intervención concomitante prohibida, o no están disponibles para la evaluación del resultado planificado, ya sea por pérdida de seguimiento o por otra razón. Durante el análisis de los resultados del ensayo, el investigador tiene la tentación de excluir a estos participantes «no conformes». La motivación no es de engaño, sino de integridad, asegurando que se realicen comparaciones entre los participantes de cada brazo del ensayo que se adhirieron estrictamente al tratamiento planificado, de modo que pueda evaluarse la verdadera eficacia de una intervención sobre la otra.

Sin embargo, a pesar del aparente atractivo de este enfoque, dicha exclusión plantea múltiples problemas. Estos incluyen:

1. Viola el principio de aleatorización. En un estudio de dos brazos, la aleatorización asegura la comparabilidad de los dos grupos, es decir, equilibrados para los factores de confusión o pronósticos conocidos y desconocidos, sólo como fueron aleatorizados originalmente. Cuando se excluyen algunos participantes de uno o ambos grupos, los participantes restantes de los dos grupos ya no pueden considerarse equilibrados. El problema se agranda a medida que aumenta el número de exclusiones

2. A veces, el incumplimiento está relacionado con una intervención concreta o con la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, la incapacidad de completar el tratamiento programado o la aparición de efectos secundarios inaceptables pueden ser más frecuentes en los pacientes con enfermedad grave. Además, pueden ocurrir con más frecuencia en el brazo del tratamiento activo que en el brazo del placebo. Por lo tanto, la exclusión de los participantes que no completan el tratamiento o el seguimiento según lo previsto llevaría a una exclusión diferencial de los pacientes con enfermedad grave en el grupo tratado, siendo poco probable que el grupo residual se parezca al grupo original obtenido en la aleatorización. Esto puede hacer que el tratamiento parezca mejor de lo que realmente es

3. La exclusión de participantes en uno o ambos grupos, especialmente si su número es grande, puede llevar a una reducción significativa del tamaño de la muestra y, por tanto, de la potencia del estudio

4. Las exclusiones pueden introducir un sesgo. A menudo, la decisión de excluir a un participante en particular está controlada, al menos hasta cierto punto, por el investigador, que puede verse tentado a excluir a los pacientes que no están obteniendo buenos resultados en un brazo en particular

5. El propósito de un ensayo es evaluar la proporción de personas de un grupo que se puede esperar que se beneficie de un tratamiento en particular. Por supuesto, no se puede esperar que los que no completen el tratamiento se beneficien de él. Por lo tanto, la proporción de personas que responden entre las que completan el tratamiento proporciona una estimación exagerada del efecto del tratamiento, que no refleja con exactitud el efecto beneficioso que puede esperarse en la práctica clínica entre las personas a las que se les prescribe este tratamiento concreto.

Para obviar (o minimizar) estos problemas, se recomienda utilizar el «análisis por intención de tratar (ITT)». El principio del análisis ITT es que todos los participantes deben ser analizados en el grupo al que han sido aleatorizados, es decir, como si hubieran recibido la intervención que se suponía que debían recibir, independientemente del tratamiento realmente recibido. Fisher define el ITT como un análisis que «incluye a todos los pacientes aleatorizados en los grupos a los que fueron asignados aleatoriamente, independientemente de su cumplimiento de los criterios de entrada, independientemente del tratamiento que realmente recibieron e independientemente de la retirada posterior del tratamiento o de la desviación del protocolo».

El uso del análisis ITT garantiza el mantenimiento de la comparabilidad entre los grupos tal y como se obtuvo mediante la aleatorización, mantiene el tamaño de la muestra y elimina el sesgo. Además, los resultados obtenidos en este tipo de análisis representan más estrechamente la práctica clínica, tratándose de la «efectividad» de la intervención y no de la «eficacia.» En vista de estas ventajas, el ITT se considera hoy en día como un estándar de facto para el análisis de los ensayos clínicos, aunque una escuela de pensamiento minoritaria cree que este enfoque es demasiado conservador.

En cambio, el análisis por protocolo (PP) se refiere a la inclusión en el análisis de sólo aquellos pacientes que cumplieron estrictamente el protocolo. El análisis PP proporciona una estimación de la verdadera eficacia de una intervención, es decir, entre aquellos que completaron el tratamiento según lo previsto. Sin embargo, como se ha comentado anteriormente, sus resultados no representan la situación de la vida real y es probable que muestren un efecto exagerado del tratamiento.

Las directrices CONSORT para la comunicación de «ensayos controlados aleatorios de grupos paralelos» recomiendan que se comuniquen tanto los análisis ITT como los PP para todos los resultados planificados con el fin de que los lectores puedan interpretar el efecto de una intervención.

Por supuesto, existen algunas situaciones especiales. Por ejemplo, en los ensayos de no inferioridad, el uso del análisis PP se considera particularmente importante. Una discusión detallada de esto está más allá del ámbito de este artículo, pero se hará en un artículo posterior de esta serie.

Un ensayo aleatorio publicado recientemente en el New England Journal of Medicine comparó la introducción temprana (brazo de intervención) frente al retraso (brazo estándar) de los alimentos alergénicos en la dieta de los niños amamantados. El resultado primario fue el desarrollo de alergia a cualquier alimento entre 1 y 3 años de edad. Los resultados del análisis ITT (1162 participantes) no mostraron diferencias entre los grupos para el resultado primario (brazo de intervención: 32/567 versus brazo estándar: 42/595; P = ns). Sin embargo, un análisis PP (732 participantes) mostró una frecuencia significativamente menor de alergia alimentaria en el brazo de intervención frente al brazo estándar (5/208 frente a 38/524 ; P = 0,01). Es interesante observar que sólo el 32% (208/652) de los participantes del brazo de intervención se adhirieron al protocolo en comparación con el 88% (524/595) de los participantes del brazo estándar. The authors have offered several explanations for this lack of compliance. Importantly, and in our opinion rightly, they gave precedence to the results of the ITT analysis over those of the PP analysis, and concluded that «the trial did not show the efficacy of early introduction of allergenic foods.»

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