Estimado editor,
Nuestro grupo y otros han utilizado modelos preclínicos in vitro e in vivo que destacan el potencial beneficio terapéutico de PPARβ/δ como diana en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Los agonistas selectivos de PPARβ/δ inhiben el crecimiento de los fibroblastos y de las células musculares lisas vasculares pulmonares y evitan la hipertrofia del corazón derecho en modelos de rata de HAP. Otros trabajos publicados en Pulmonary Circulation establecieron el perfil transcriptómico y las vías asociadas a la activación de PPARβ/δ en un modelo de banda arterial pulmonar e hipertrofia del corazón derecho.1 Estos resultados y el hecho de que la potenciación de PPARβ/δ está relacionada con un mayor rendimiento en el ejercicio de resistencia2 apoyan la idea de que los fármacos que actúan sobre esta vía podrían ser beneficiosos en la HAP. Sin embargo, hay motivos de preocupación en relación con al menos un fármaco que activa PPARβ/δ, el GW501516, desarrollado por GlaxoSmithKline plc (GSK) a principios de la década de 2000. A pesar de estas preocupaciones y aunque no se ha confirmado en humanos, tras la publicación de estudios de ejercicio de resistencia en roedores, se ha desarrollado un importante mercado clandestino para el GW501516 sin licencia (también conocido como Endurobol o Cardarine) en un intento de mejorar el rendimiento deportivo en humanos.
Los agonistas del PARβ/δ, incluido el GW501516, se desarrollaron para el tratamiento de la hiperlipidemia y otras enfermedades cardiovasculares; se han registrado varios ensayos clínicos en clinicaltrials.gov (NCT00388180, NCT00318617, NCT00158899, NCT00841217). Aunque no se dispone de datos clínicos a largo plazo, el GW501516 mejoró los perfiles lipídicos en estudios a corto plazo en el hombre.3-5 Sin embargo, han surgido preocupaciones sobre la seguridad del GW501516 y potencialmente de otros fármacos de la clase. Son especialmente relevantes dos resúmenes de GSK que muestran que el GW501516 provoca cáncer en ratas6 y ratones7 después de 104 semanas de dosificación. Aunque ninguno de estos estudios ha sido publicado como artículos completos revisados por pares, estos resúmenes han sido muy influyentes. El ensayo de fase 4 (NCT00841217) se detuvo y se emitieron advertencias por parte de la Agencia Mundial Antidopaje,8 el Ministerio de Salud de Canadá,9 y, más recientemente, en abril de 2018, el GW501516 se clasificó como sustancia venenosa en Australia.10 Sin embargo, el papel preciso de PPARβ/δ en el cáncer, en particular en los seres humanos, sigue sin estar claro, ya que siguen apareciendo informes que muestran que los agonistas pueden aumentar o proteger contra diferentes tipos de cáncer.11
A pesar de estas controversias, PPARβ/δ sigue siendo una diana terapéutica potencialmente importante para el futuro tratamiento de la HAP. Ahora es necesario realizar más investigaciones para comprender plenamente los efectos secundarios carcinogénicos (y de otro tipo) de los fármacos que activan PPARβ/δ antes de que puedan traducirse en terapias para tratar enfermedades crónicas de larga duración como la HAP. En particular, una vez que puedan distinguirse las vías perjudiciales de las protectoras, sería de gran interés investigar si existen o pueden desarrollarse moduladores selectivos que se dirijan específicamente a la HAP y que al mismo tiempo eviten cualquier actividad pro-carcinogénica.