- Resumen
- 1. Introducción
- 2. Materiales y métodos
- 2.1. Estrategia de búsqueda y criterios de selección
- 2.2. Criterios de inclusión y exclusión
- 2.3. Evaluación de la calidad
- 2.4. Extracción de datos
- 2.5. Síntesis de datos
- 3. Resultados
- 3.1. Características de los estudios seleccionados
- 3.2. Pronóstico a largo plazo de los pacientes seropositivos
- 3.3. Análisis de sensibilidad
- 3.4. Análisis de subgrupos
- 3.4.1. Tratamiento específico frente a inespecífico
- 3.4.2. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) frente a tecnología no PCR
- 3.4.3. BEM del ventrículo izquierdo frente al ventrículo derecho
- 3.4.4. Miocarditis y miocardiopatía dilatada
- 3.5. Publication Bias
- 4. Discussion
- 5. Conclusiones
- Disponibilidad de datos
- Conflictos de intereses
- Financiación
- Agradecimientos
Resumen
Objetivo. La miocarditis y la miocardiopatía imponen una carga económica sustancial a la sociedad. Muchos estudios han examinado los efectos de varios predictores en el pronóstico de estas enfermedades, como la función sistólica del ventrículo izquierdo, la tasa de filtración glomerular de la New York Heart Association, el intervalo QT y la presencia de virus. En el presente estudio, realizamos un metaanálisis de estudios de cohortes para investigar la importancia de la presencia de virus en el tejido miocárdico en el pronóstico de estas enfermedades. Métodos. Se buscó en las bases de datos Embase, PubMed y la biblioteca Cochrane la literatura relevante que hubiera sido publicada entre el 1 de enero de 1964 y el 14 de agosto de 2018. Los criterios de inclusión fueron pacientes mayores de 18 años, sospecha de miocarditis o miocardiopatía dilatada, biopsia miocárdica aceptada y detección de virus en el tejido miocárdico. Resultados. En total, 10 estudios cumplieron los criterios de inclusión. Estos estudios incluyeron 1006 pacientes con sospecha de miocarditis o cardiopatía idiopática para los que el criterio de valoración principal fue la muerte por cualquier causa, el trasplante de corazón o la rehospitalización por arritmia fatal e insuficiencia cardíaca. No hubo diferencias significativas en el pronóstico de los pacientes positivos y negativos al virus con miocarditis o miocardiopatía dilatada confirmada por biopsia endomiocárdica (BEM). Sin embargo, los pacientes negativos al virus tuvieron un mejor pronóstico tras el tratamiento inespecífico (HR = 1,40; IC del 95% = 1,06-1,86, ) y la biopsia del ventrículo derecho (HR = 2,08; IC del 95% = 1,07-4,04, ). Conclusiones. La presencia de un virus no empeoró el pronóstico a largo plazo de los pacientes con sospecha de miocarditis o miocardiopatía dilatada. Sin embargo, los pacientes positivos para el virus que no se sometieron a un tratamiento específico o que se sometieron a una biopsia del ventrículo derecho sí tuvieron un peor pronóstico. Por tanto, el diagnóstico precoz de la presencia de infección viral en el miocardio mejorará el pronóstico de los pacientes.
1. Introducción
La aplicación de la biopsia endomiocárdica (BEM) ha demostrado que algunas insuficiencias cardíacas no isquémicas se asocian a enfermedades del miocardio, entre las que la miocarditis y la miocardiopatía dilatada son las más frecuentes. Aunque la patogénesis de la miocardiopatía no isquémica sigue sin estar clara, se sabe que estas enfermedades son causadas más comúnmente por infecciones microbianas (por ejemplo, virus) y enfermedades autoinmunes , con factores físicos y químicos (por ejemplo, el alcohol) y los efectos secundarios de los medicamentos, también contribuyendo en menor medida.
Recientemente se ha demostrado que las poblaciones virales en el miocardio están en constante cambio y nuestra comprensión de los procesos fisiopatológicos que conducen a la enfermedad del miocardio están mejorando gradualmente. En una comparación de pacientes antes y después del tratamiento mediante la realización de una segunda biopsia miocárdica, Kuhl et al. descubrieron que la función cardíaca mostraba una mayor recuperación en los pacientes que pasaban de ser positivos al virus a ser negativos que en los que seguían siendo positivos al virus, por lo que consideraron que la persistencia del virus era un factor predictivo del pronóstico. Sin embargo, hasta donde sabemos, no ha habido ningún metaanálisis o revisión sistemática sobre el impacto de los virus en el pronóstico de la enfermedad miocárdica y no se ha evaluado si los cardiomiocitos contribuyen a la evaluación de los resultados clínicos.
El propósito de este estudio fue examinar el papel que desempeñan los virus en la miocarditis y la miocardiopatía dilatada, y evaluar si la presencia o ausencia de virus tiene un valor potencial como predictor de la tasa de supervivencia sin trasplante.
2. Materiales y métodos
2.1. Estrategia de búsqueda y criterios de selección
Se buscaron en Embase estudios de cohortes prospectivos y retrospectivos relacionados con la sospecha de miocarditis o miocardiopatía idiopática, la biopsia de miocardio y la detección de virus que se publicaron entre el 1 de enero de 1964 y el 14 de agosto de 2018, PubMed y la biblioteca Cochrane utilizando las palabras clave de búsqueda «congestive cardiomyopathy», «dilated cardiomyopathy», «cardiomyopathy», «myocarditis», «carditis», «myocardial biopsy», «endomyocardial biopsy», «cardiac biopsies» y «heart muscle biopsy».» La búsqueda bibliográfica fue realizada de forma independiente por dos de los autores (Wen-Hao Chen y You-Sheng Guo) y también se realizaron búsquedas de citas en artículos relacionados para asegurar que se había realizado una búsqueda bibliográfica completa. El texto completo de cada artículo recuperado fue examinado por dos revisores (Huan-Ji Zhang y Dong-Hui Zhang) para determinar si el estudio cumplía los criterios de inclusión (véase más adelante). A continuación, uno de los autores (Wen-Hao Chen) completó la revisión del texto completo y la selección final de los artículos para su inclusión en este estudio.
2.2. Criterios de inclusión y exclusión
Las investigaciones debían cumplir los siguientes criterios para su inclusión en este estudio: (1) estudio de cohortes; (2) pacientes mayores de 18 años con sospecha de miocarditis o miocardiopatía dilatada; (3) biopsia miocárdica aceptada y detección de un virus en los tejidos miocárdicos.
Se excluyó cualquier estudio que cumpliera uno o más de los siguientes criterios: (1) literatura no inglesa, resumen de conferencia o informe de caso; (2) pacientes menores de 18 años, con enfermedad coronaria (estenosis coronaria > 50%) o sin biopsia miocárdica; (3) trasplante de corazón o factores claros de patogénesis (por ejemplo, amiloidosis cardíaca, cardiomiopatía periparto, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), lupus eritematoso sistémico); (4) ausencia de grupo de control negativo al virus o imposibilidad de extraer datos clave.
Los principales resultados fueron la muerte, el trasplante cardíaco y la hospitalización debida a arritmia fatal o insuficiencia cardíaca. Si un estudio informaba tanto de las muertes relacionadas con el sistema cardiovascular como de las muertes por todas las causas, se prefirió la primera.
2.3. Evaluación de la calidad
Se aplicó la escala Newcastle-Ottawa (NOS) a todos los estudios que cumplían los criterios de inclusión. La NOS evalúa los estudios basándose en tres elementos principales (selección, comparabilidad y resultado), que pueden alcanzar puntuaciones máximas de 4, 2 y 3 estrellas, respectivamente, para dar una puntuación máxima global de 9 estrellas . En general, se considera que un estudio debe alcanzar una puntuación de >6 estrellas para ser considerado de alta calidad. La NOS es muy versátil y fiable y suele ser recomendada para evaluar la calidad de los estudios de cohortes por el Manual Cochrane de Revisiones Sistemáticas de Intervenciones versión 5.1.0 . El proceso de puntuación fue completado por dos de los autores (Dong-Hui Zhang y Huan-Ji Zhang). Cuando hubo inconsistencia en la evaluación de la calidad, otro autor (Wen-Hao Chen) decidió qué puntuación adoptar.
2.4. Extracción de datos
De cada uno de los artículos que se incluyeron en este estudio se extrajeron los siguientes datos: el nombre del primer autor, el año de publicación, el país, el diseño del estudio, el período de seguimiento, los grupos y el número de pacientes, la edad, el diagnóstico inicial, los métodos de detección del virus y los tipos virales, los resultados y cualquier información sobre la calidad del artículo. Los datos de supervivencia se proporcionaron normalmente como la tasa de supervivencia libre de trasplante cardíaco. Además, el cociente de riesgos (CRI), el valor -, la curva de supervivencia de Kaplan-Meier y el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) se obtuvieron de los artículos relacionados. Cuando los resultados del mismo estudio para un factor de riesgo concreto se habían publicado en más de un manuscrito, se utilizó el artículo con los datos más completos o, cuando los datos eran los mismos, se utilizaron los resultados de la publicación más reciente. Este proceso fue completado por You-Sheng Guo.
2.5. Síntesis de datos
Los resultados se presentan como el logaritmo de la razón de riesgos (logHR) y el error estándar (SE), que en algunos casos pudieron extraerse directamente de los artículos. Cuando no se proporcionaron datos específicos para la HR y el IC del 95%, el logHR y el SE se calcularon extrayendo las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier utilizando Engauge Digitizer versión 10.1 siguiendo la guía del software de Tierney .
La heterogeneidad se definió como o . Se puede utilizar un modelo de efectos fijos cuando no se detecta heterogeneidad, mientras que se debe utilizar un modelo de efectos aleatorios cuando la heterogeneidad es estadísticamente significativa. El peso de cada estudio se calculó mediante el método de la varianza inversa y se ajustó en el modelo de efectos. Los resultados de los grupos positivos y negativos al virus se compararon examinando la HR y el IC del 95%: si la HR era >1 y el IC del 95% no contenía 1, entonces los dos grupos eran significativamente diferentes, y el grupo positivo al virus tenía un peor resultado que el grupo negativo al virus. Todos los análisis anteriores se presentaron utilizando RevMan5.3. Además, se examinó el sesgo de publicación realizando la prueba de Egger en Stata12.
3. Resultados
3.1. Características de los estudios seleccionados
En total, se analizaron 9183 artículos de PubMed, Embase y la biblioteca Cochrane, de los que se excluyeron 9111 como resultado de la eliminación de duplicados y la selección de registros (sin mención de un virus, informe de caso, revisión, comentario, resumen de conferencia, publicación no inglesa, relacionado con niños, trasplante de corazón, infección por VIH, cardiomiopatía periparto). La revisión del texto completo dio lugar a la exclusión de otros 62 artículos debido a que el tema no era adecuado, no había un criterio de valoración relevante, no había un grupo de control o no había datos de supervivencia, o porque eran una revisión o procedían del mismo estudio que otro informe. De este modo, se seleccionaron para su inclusión en el metanálisis 10 artículos que incluían a 1.006 pacientes con sospecha de miocarditis o miocardiopatía dilatada confirmada por BEM: (1) Why et al. , (2) Figulla et al. , (3) Fujioka et al. , (4) Caforio et al. , (5) Kindermann et al. , (6) Nowalany-Kozielska et al. , (7) Tebbe et al. , (8) Karatolios et al. , (9) Kuethe et al. , and (10) Hjalmarsson et al. . The screening process is shown in Figure 1 and the characteristics of the selected studies are provided in Tables 1 and 2.
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MC: myocarditis, CHF: insuficiencia cardíaca congestiva, CM: miocardiopatía, MCD/iDCM: miocardiopatía dilatada/idiopática dilatada, VZV: virus de la varicela-zóster, MUMPS: virus de las paperas, VHS: virus del herpes simple, VEB: virus de epstein-Barr, HHV6: virus del herpes humano 6, ADV: adenovirus, INFA/B: InfluenzaA/B, CMV: citomegalovirus, HCV: virus de la hepatitis C, PVB19: parvovirus-B19, PCR: reacción en cadena de la polimerasa, RT-PCR: reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa.
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∆: Atrial fibrillation and arrhythmia of nonsinus rhythm, LVEF: left ventricular ejection fraction, LVEDD: left ventricular end-diastolic dimension, LVEDP: left ventricular end-diastolic pressure.
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The quality scores of the 10 studies ranged from 7 to 9 (Table 3), indicating that they were all high-quality studies according to the NOS. Only 3 of the 10 studies provided HR values and 95% CIs. Therefore, we used Tierney’s method (as recommended by the Cochrane Handbook) to extract the number of people, the number of events, and the Kaplan–Meier curve from each article, allowing us to calculate the HR value and its interval. Five of the studies were from Germany, while one was from each of Japan, Italy, the United Kingdom, Poland, and Switzerland, and none of the studies were included in other publications. The sample sizes ranged from 26 to 293 patients, with a total of 440 patients in the virus-positive group and 566 patients in the virus-negative group. The shortest follow-up period was only 6–12 months , while the longest was 112 ± 57 months .
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Con respecto a los datos de referencia de los 10 estudios de cohorte, Figulla et al. informaron de que la fibrilación auricular era más común en el grupo positivo al virus que en el grupo negativo al virus (35% frente al 14%, respectivamente; ) y que la fracción de volumen de las miofibrillas también difería significativamente entre los dos grupos (57,5 ± 4,3 frente a 55,1 ± 3,1, respectivamente; ). Además, Caforio et al. informaron de que la insuficiencia cardíaca izquierda y la insuficiencia cardíaca derecha clínicas eran más comunes en el grupo positivo para el virus que en el grupo negativo para el virus ( y 0,01, respectivamente). Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en ninguno de los demás estudios de cohortes. Sólo Kindermann et al. informaron de la mortalidad cardíaca y de la mortalidad por todas las causas como criterio de valoración principal (prioridad de las muertes relacionadas con el corazón), y todos los demás estudios informaron de la mortalidad por todas las causas y del trasplante cardíaco.
3.2. Pronóstico a largo plazo de los pacientes seropositivos
Se observó un alto nivel de heterogeneidad en el conjunto de datos (, ), por lo que se utilizó un modelo de efectos aleatorios para analizar los datos. Esto mostró que no había diferencias significativas en el pronóstico a largo plazo de los pacientes con tejido miocárdico positivo al virus y negativo al virus (HR = 1,40, IC del 95% = 0,93-2,12, ; Figura 2).
3.3. Análisis de sensibilidad
Para examinar el origen de la heterogeneidad en el conjunto de datos, realizamos un análisis de sensibilidad. Encontramos que la eliminación del estudio de Figulla et al. hizo que la heterogeneidad disminuyera de () a () y condujo a una diferencia significativa en el pronóstico a largo plazo de los grupos positivos y negativos al virus (HR = 1,52, IC del 95% = 1,08-2,13, , ). Por lo tanto, se realizó un análisis de subgrupos para explorar más el origen de la heterogeneidad.
3.4. Análisis de subgrupos
3.4.1. Tratamiento específico frente a inespecífico
En el estudio de Figulla et al , cuatro pacientes del grupo positivo al virus tuvieron un deterioro progresivo de la función cardíaca, pero éste mejoró tras la administración de interferón alfa, y el mismo tratamiento fue utilizado también por Karatolios et al . Por lo tanto, se realizó un análisis de subgrupos para este tratamiento. Se observó que, en ausencia de un tratamiento específico, el grupo con virus negativo se asociaba a un mejor pronóstico que el grupo con virus positivo (HR = 1,40; IC del 95% = 1.06-1,86, ; Figura 3).
3.4.2. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) frente a tecnología no PCR
Ni Why et al. ni Figulla et al. utilizaron la tecnología PCR en la detección de virus en el tejido miocárdico, en su lugar utilizaron la hibridación molecular y la hibridación in situ, respectivamente. Por el contrario, los otros ocho estudios utilizaron técnicas de PCR más sensibles para detectar ADN o ARN viral. Sin embargo, se observó que aunque el uso de la tecnología de PCR podría explicar parte de la heterogeneidad, no afectó al resultado global (HR = 1,32, IC del 95% = 0,99-1.74, ; Figura 4).
3.4.3. BEM del ventrículo izquierdo frente al ventrículo derecho
Siete de los estudios realizaron BEM del ventrículo izquierdo, mientras que tres realizaron BEM del ventrículo derecho. Entre los primeros estudios, sólo Kindermann et al. realizaron la punción bajo resonancia magnética cardiovascular (RMC) y ecocardiografía. El análisis de subgrupos indicó que el tejido ventricular derecho negativo al virus era un factor protector para un buen pronóstico (HR = 2,08, IC del 95% = 1,07-4,04, ; Figura 5).
3.4.4. Miocarditis y miocardiopatía dilatada
La miocarditis se considera generalmente como una de las causas de progresión a miocardiopatía dilatada. El diagnóstico preliminar de la población de este estudio incluye la miocarditis y la miocardiopatía dilatada. Intentamos agrupar estos dos diagnósticos y realizar un meta-análisis posterior para averiguar la relación entre los diferentes pronósticos y la infección viral del miocardio. Los resultados mostraron que el pronóstico no estaba relacionado con el hecho de que el miocardio estuviera infectado por el virus ni en el grupo de miocarditis ni en el de miocardiopatía dilatada. (Grupo de miocarditis HR = 1,57, IC del 95% = 0,91-2,72, ; Miocardiopatía dilatada HR = 1,22, IC del 95% = 0,60-2,50, ; Figura 6).
3.5. Publication Bias
We found that there was no publication bias using Egger’s test (; Figure 7 and Table 4).
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4. Discussion
In this meta-analysis, data from 10 cohort studies that included a total of 1006 patients with suspected myocarditis or dilated cardiomyopathy who underwent EMB were used to compare the long-term prognosis of patients with virus-positive and virus-negative myocardial tissue. The pooled results suggested that virus-positive patients did not have a worse prognosis than virus-negative patients, which is similar to the findings of most cohort studies. However, we believed that these results were not entirely reliable due to the high level of heterogeneity in the dataset (although the random effects model was used). Confirmando esto, un análisis de subgrupos sugirió que los pacientes positivos al virus con sospecha de miocarditis y miocardiopatía pueden tener un peor pronóstico cuando no se utiliza ningún tratamiento específico o se realiza la BEM del ventrículo derecho.
Figulla et al. y Karatolios et al. utilizaron tratamientos específicos en sus pacientes durante sus estudios . En un meta-análisis de 2016 de nueve estudios de ensayos controlados aleatorios se encontró que los pacientes a los que se les administró un tratamiento específico mostraron una mejora significativa en la función cardíaca en comparación con los que recibieron un placebo (diferencia = 0,10, IC del 95% = 0,00-0,21), pero no hubo una diferencia significativa en la mortalidad o el trasplante de corazón entre los dos grupos (odds ratio = 1,33, IC del 95% = 0,77-2,31) . Por lo tanto, el tratamiento específico puede haber sido una fuente de la heterogeneidad en el presente estudio.
El análisis de subgrupos también indicó que la detección de tejidos positivos para el virus en una biopsia del ventrículo derecho se asoció con un peor pronóstico. Yilmaz et al. anteriormente se encontró que la biopsia biventricular tiene un mayor valor diagnóstico para la miocarditis y la miocardiopatía que la biopsia selectiva de un solo ventrículo () y que en el caso de la biopsia biventricular, el tejido del ventrículo izquierdo parecía ser más relevante desde el punto de vista diagnóstico que el tejido del ventrículo derecho (18,7% frente al 7,9%, respectivamente; ). En ninguno de los estudios incluidos en este metanálisis se realizaron biopsias biventriculares. Además, tres estudios realizaron biopsias del ventrículo derecho y dos de los siete estudios que realizaron biopsias del ventrículo izquierdo incluyeron un tratamiento específico, que puede haber tenido efectos de confusión. Por lo tanto, se requiere más investigación para determinar si la biopsia del ventrículo derecho es más valiosa para juzgar el pronóstico.
Ocho de los estudios utilizaron la PCR para detectar los virus. Sin embargo, Why et al. y Figulla et al. utilizaron los métodos menos sensibles de hibridación molecular e hibridación in situ. La inclusión de estos estudios en el metanálisis hizo que la heterogeneidad alcanzara el 47%. Sin embargo, no se encontró que el método de detección tuviera un efecto significativo sobre los resultados en el análisis de subgrupos.
Este metaanálisis tuvo las siguientes limitaciones: (1) se excluyeron del análisis los sujetos que habían recibido un trasplante de corazón o que eran menores de 18 años; (2) todos los estudios incluidos en el análisis eran estudios de cohortes, algunos tamaños de muestra eran pequeños y era inevitable una pérdida de sesgo; (3) se utilizó la supervivencia sin trasplante como resultado observado, no incluyéndose los estudios que incluían la función cardíaca y los cambios de tamaño ventricular como criterios de valoración; (4) se excluyó del análisis la literatura no inglesa y la mayoría de los datos de las investigaciones procedían de poblaciones europeas, incluyéndose sólo una población asiática de Japón; (5) ninguno de los estudios realizó una segunda BEM antes del final del periodo de seguimiento, por lo que no fue posible saber si el virus persistía en el miocardio y su efecto sobre la función; y (6) los tiempos de seguimiento variaron sustancialmente entre los estudios. Además, hay que tener en cuenta que el estudio de Why et al. incluyó a un niño de 6 años. Sin embargo, creemos que esto no habrá tenido un impacto significativo en los resultados del estudio y que podría haber habido un mayor sesgo si se hubiera excluido. Además, los estudios que incluían amiloidosis cardíaca no se incluyeron en el presente análisis debido a su mal pronóstico y al hecho de que son propensos a los falsos positivos.
Hasta la fecha, pocos estudios han investigado el impacto de los virus del miocardio en el pronóstico de supervivencia. Por lo tanto, se requieren estudios de cohortes más amplios y multicéntricos para obtener una mejor comprensión de esto.
5. Conclusiones
En conclusión, la presencia de un virus en el miocardio parece no tener efecto en el pronóstico a largo plazo de los pacientes con sospecha de miocarditis o miocardiopatía dilatada. Sin embargo, el análisis de subgrupos demostró que se trataba de un factor de riesgo de mal pronóstico en los pacientes que no recibieron un tratamiento específico o que se sometieron a una biopsia del ventrículo derecho, lo que sugiere que el tratamiento antiviral activo puede mejorar el pronóstico de los pacientes con miocardiopatía positivos al virus. Al mismo tiempo, una biopsia miocárdica temprana para descartar la presencia de infecciones víricas en el miocardio ayudará a evaluar el pronóstico y a ajustar las estrategias de tratamiento cuando se considere una miocarditis o una miocardiopatía en el caso de una insuficiencia cardíaca inexplicable.
Disponibilidad de datos
Los datos utilizados para respaldar los hallazgos de este estudio están disponibles a través del autor correspondiente previa solicitud.
Conflictos de intereses
Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.
Financiación
Esta investigación no recibió ningún apoyo financiero específico.
Agradecimientos
Estamos muy agradecidos a Huan-Ji Zhang, Dong-hui Zhang y You-Sheng Guo del Centro Cardiovascular del Octavo Hospital Afiliado de la Universidad Sun Yat-Sen por sus contribuciones a este artículo. Huan-Ji Zhang ha proporcionado una gran ayuda en la revisión y corrección del artículo.