Relación de la taquicardia con la hipertensión arterial y las anomalías metabólicas

Hay un conjunto de pruebas que demuestran que la frecuencia cardíaca elevada en reposo se asocia con un mayor riesgo de desarrollar hipertensión sostenida y con un aumento de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular.1234 La razón de esta asociación no está clara; podría estar relacionada con las observaciones realizadas en algunos estudios sobre la asociación entre la taquicardia y otros factores de riesgo, como la hipertensión arterial (PA), el tabaquismo y el consumo de alcohol.234567 Además, no se sabe bien si el riesgo cardiovascular relacionado con la frecuencia cardíaca se distribuye uniformemente en todo el rango de la frecuencia cardíaca o es propio de un subconjunto de la población con niveles de frecuencia cardíaca «anormalmente» elevados. Otro aspecto que debe aclararse es si la frecuencia cardíaca elevada refleja una regulación intrínseca anormal del marcapasos o si se debe a la reacción de alarma asociada a la visita al médico y a otros estímulos ambientales.

Para arrojar luz sobre esta controvertida cuestión, estudiamos la distribución de la frecuencia cardíaca y su relación con la PA y otras variables clínicas en tres poblaciones blancas. El primer objetivo de nuestra investigación fue determinar si la variación de la frecuencia cardíaca en estas poblaciones podía explicarse por una única distribución normal o por una mezcla de dos distribuciones. Para separar las dos subpoblaciones, utilizamos un análisis de mezcla univariante, una prueba estadística ideada en el laboratorio de Ann Arbor.8 Si se podían identificar dos subpoblaciones con una frecuencia cardíaca «normal» y otra «anormalmente» elevada, estudiamos si diferían en cuanto a la PA, los lípidos, la glucosa tras la carga y la insulina, cuando estaban disponibles. Por último, en dos poblaciones en las que se registraron la frecuencia cardíaca y la PA ambulatorias de 24 horas, se comparó la distribución de la frecuencia cardíaca clínica con la de la frecuencia cardíaca medida en condiciones ambulatorias.

Métodos

Se examinaron los conjuntos de datos de tres poblaciones estudiadas en diferentes países (Tabla 1). Se analizó una población general del norte de Europa (belga),9 una población general norteamericana (Tecumseh Blood Pressure Study, Estados Unidos),10 y una población hipertensa en fase I inscrita en un estudio multicéntrico italiano (HARVEST trial)11. La edad de los sujetos oscilaba entre 20 y 88 años en la población belga, entre 17 y 41 años en el estudio Tecumseh y entre 18 y 45 años en el ensayo HARVEST. La información detallada sobre las características clínicas de las tres poblaciones se ha comunicado ampliamente en otro lugar.9101112 Todos los estudios fueron aprobados por los comités éticos de revisión institucional locales, y los sujetos dieron su consentimiento informado. Los procedimientos utilizados en estos estudios se ajustaron a las directrices institucionales.

La PA y la frecuencia cardíaca en los tres estudios se evaluaron de acuerdo con las recomendaciones de las Sociedades Científicas Internacionales, pero las condiciones en las que se midieron y el número de lecturas sobre las que se calcularon difirieron de un estudio a otro (Tabla 1). En los estudios Tecumseh y HARVEST, la PA y la frecuencia cardíaca fueron tomadas por un médico, mientras que en el estudio belga se midieron con un dispositivo automático (Dinamap, Critikon Co). El número de lecturas realizadas en los tres estudios varió de dos a seis (Tabla 1). La PA y la frecuencia cardíaca se midieron en posición tumbada en el estudio HARVEST y en posición sentada en los otros dos estudios.

En los estudios belga y HARVEST, la PA y la frecuencia cardíaca se registraron también mediante monitorización ambulatoria de 24 horas. En ambos estudios, sólo se utilizaron dispositivos validados según las recomendaciones de la Sociedad Británica de Hipertensión13 y de la Asociación para el Avance de la Instrumentación Médica14. Los métodos utilizados en la aplicación de las instrumentaciones y el análisis de los registros se han comunicado ampliamente en otro lugar.1516

En todos los estudios se tomaron datos de la historia clínica y antropométricos, y se extrajeron muestras de sangre en ayunas para la bioquímica de rutina. En el estudio belga se determinó también la glucosa sérica, tras una carga de glucosa de 75 g, y en el estudio Tecumseh se midió la insulina en ayunas. Otros detalles sobre los métodos utilizados en los estudios se han publicado anteriormente.9101112

Análisis estadístico

La asociación independiente de la frecuencia cardíaca con la PA en las tres poblaciones se estudió con un análisis de regresión múltiple por pasos hacia delante, utilizando la PA como variable dependiente y la frecuencia cardíaca, la edad, el índice de masa corporal (IMC), el tabaquismo, la ingesta de alcohol y los hábitos de actividad física como variables independientes.

La distribución de la frecuencia cardíaca en las poblaciones estratificadas por sexo se evaluó con la prueba de Shapiro-Wilk, y si había una distribución no normal, los datos se inspeccionaron con el gráfico Q-Q. El gráfico Q-Q compara los cuantiles empíricos con los cuantiles teóricos para una distribución normal.17 Cuando la distribución de la variable examinada tiene la misma forma que la distribución de referencia, el gráfico Q-Q es lineal (Fig. 1c). Cuando la distribución está sesgada y/o la curtosis es diferente de 0, uno o ambos extremos del gráfico se desvían de la línea de referencia (Fig. 1a). Para determinar de forma más objetiva cuándo el patrón de puntos se desvía de la línea de comparación, se pueden estimar los límites de confianza del 95% para el gráfico Q-Q normal.17 Para una mejor inspección visual, los gráficos fueron posteriormente untilizados, restando los valores de la línea de comparación de los puntos de datos.18 Con este enfoque, las desviaciones del valor de referencia son más fáciles de ver (Fig. 1b y 1d).

En las poblaciones en las que la distribución de la frecuencia cardíaca estaba sesgada, utilizamos el análisis de mezcla univariante para determinar si la población aparentemente heterogénea estaba compuesta por más de una subpoblación normal homogénea.8 El análisis de mezcla es una técnica utilizada en las ciencias biológicas para investigar la probabilidad de que una mezcla de distribuciones normales explique mejor la variación de un rasgo que una única distribución. Normalmente, el solapamiento entre las subpoblaciones da lugar a observaciones que pueden clasificarse en cualquiera de los grupos. Los individuos se asignaron a las dos subpoblaciones mediante una regla de clasificación basada en una probabilidad que minimizaba el número total esperado de clasificaciones erróneas y permitía identificar un nivel de corte fiable entre los dos grupos. En las poblaciones en las que las dos subpoblaciones se diferenciaban por la edad y el IMC, se generó un análisis de mezcla posterior tras ajustar las variables mencionadas. Se han publicado más detalles sobre este procedimiento estadístico en otro lugar.19

Las comparaciones entre subgrupos se realizaron mediante la prueba t de Student para las variables continuas y mediante χ2 para las categóricas. En las subpoblaciones en las que la edad, el IMC, el tabaquismo, la ingesta de alcohol y la actividad física fueron significativamente diferentes, se utilizó un procedimiento de modelo lineal general para calcular los niveles de PA y los parámetros bioquímicos ajustados por los factores de confusión mencionados.

Los datos se expresan como media±SEM, a menos que se especifique lo contrario. Se aceptó la significación a P<.05.

Resultados

En todas las poblaciones, la frecuencia cardíaca media fue mayor en las mujeres que en los hombres y menor en la población belga, en la que se había medido con un dispositivo automático (Tabla 1). El IMC fue similar en las tres poblaciones y fue mayor en el sexo masculino.

Análisis de regresión

Para evaluar la asociación de la frecuencia cardíaca con la PA sistólica, la PA diastólica y la PA media, se realizó una serie de análisis de regresión multivariante (véase el modelo en «Métodos»). En aras de la brevedad, sólo se presentan los resultados de la PA media (tabla 2). En todas las poblaciones, la frecuencia cardíaca resultó ser un predictor independiente significativo de la PA tanto en hombres como en mujeres. Sin embargo, la asociación entre la PA y la frecuencia cardíaca fue mucho mayor en los hombres que en las mujeres. En los hombres, la frecuencia cardíaca explicó el 10%, el 12,2% y el 4,9% de la varianza de la PA media en las poblaciones belga, Tecumseh y HARVEST, respectivamente. Los valores correspondientes para las mujeres fueron del 3,1%, el 3,8% y el 4,3%, respectivamente.

En las poblaciones belga y HARVEST, también se pudo estudiar la relación de la PA de 24 horas con la frecuencia cardíaca de 24 horas. En ambos estudios, la asociación entre la PA y la frecuencia cardíaca fue más débil para la medición de 24 horas que para la medición clínica.

Distribución de la frecuencia cardíaca en las poblaciones

En los hombres de las tres poblaciones, la distribución de la frecuencia cardíaca clínica fue no normal (P<.0001 según la prueba de Shapiro-Wilk), con coeficientes positivos de asimetría en todos los estudios (rango, .57 a .82). En las mujeres, la frecuencia cardíaca se distribuyó de forma no normal sólo en la población Tecumseh (P<.0001), con un coeficiente de asimetría de .49, y se distribuyó normalmente en los estudios belga y HARVEST.

El gráfico Q-Q de la frecuencia cardíaca fue lineal en las mujeres de las poblaciones belga y HARVEST. Por el contrario, se observó una clara desviación del extremo superior de la línea de referencia (normal) hacia valores más altos de la frecuencia cardíaca en los hombres de las tres poblaciones y en las mujeres de Tecumseh. Los resultados de la población HARVEST se ilustran en la Fig 1.

Tanto en el estudio belga como en el HARVEST, la frecuencia cardíaca de 24 horas registrada fuera del hospital mostró una distribución normal.

Clasificación por análisis de mezcla

En los hombres y mujeres en los que el gráfico Q-Q mostró una distribución sesgada, el análisis de mezcla identificó dos subgrupos. En la Fig. 2 se presentan los resultados relativos a la población de Tecumseh. En todas las poblaciones, el grupo más grande tenía valores más bajos de frecuencia cardíaca (frecuencia cardíaca «normal») y el grupo más pequeño tenía valores más altos (frecuencia cardíaca «alta»). Después de la clasificación, con el uso de la prueba discutida en Schork y Schork,19 pudimos rechazar la hipótesis de una única distribución sesgada a favor de una mezcla de dos distribuciones (todas P<.0001).

El punto de corte de la frecuencia cardíaca entre las dos subpoblaciones varió de una población a otra y dentro de la población Tecumseh fue ligeramente mayor en el sexo femenino (Tabla 3). Como era de esperar, en los varones, el valor de corte más bajo se encontró en el estudio belga. El porcentaje de sujetos masculinos con frecuencia cardíaca elevada osciló entre el 8,4% (población belga) y el 19,3% (población Tecumseh).

Edad, IMC y factores de estilo de vida por grupo de frecuencia cardíaca

En el estudio HARVEST, la edad tendía a ser menor en los sujetos con frecuencia cardíaca elevada (Tabla 3). En los hombres belgas, el IMC fue mayor entre los sujetos con frecuencia cardíaca elevada. No se encontraron diferencias significativas en el IMC en las otras dos poblaciones. Los hombres con frecuencia cardíaca elevada eran más sedentarios que los de frecuencia cardíaca normal en el estudio HARVEST (P=.004). No se encontraron diferencias significativas en cuanto al tabaquismo o el consumo de alcohol según los niveles de frecuencia cardíaca.

Los hombres de Bélgica y de HARVEST con taquicardia sobre la base de la medición clínica también tenían valores más altos de frecuencia cardíaca ambulatoria en comparación con los sujetos con frecuencia cardíaca clínica normal. La frecuencia cardíaca media de 24 horas fue de 78,4±1,9 latidos por minuto (lpm) en los varones belgas con frecuencia cardíaca clínica elevada y de 70,0±0,4 lpm en los de frecuencia cardíaca normal (P<.0001). Los valores correspondientes para los varones de HARVEST fueron 76,5±0,8 lpm y 70,5±0,3 lpm, respectivamente (P<.0001).

Presión arterial y resultados de los análisis de sangre por grupo de frecuencia cardíaca

En la tabla 4 se muestra la PA ajustada por factores de confusión (véase «Métodos») en los sujetos con frecuencia cardíaca normal y con frecuencia cardíaca elevada. En los hombres de todas las poblaciones, tanto la PA sistólica como la diastólica fueron mayores en los sujetos con frecuencia cardíaca elevada. La diferencia entre grupos en la PA diastólica no alcanzó el nivel de significación estadística en la población HARVEST. No se encontraron diferencias de PA según los niveles de frecuencia cardíaca en las mujeres de Tecumseh.

En los hombres, el colesterol total y los triglicéridos ajustados por factores de confusión (véase «Métodos») estaban más elevados en los sujetos con frecuencia cardíaca elevada que en los de frecuencia cardíaca normal. Las diferencias fueron significativas en los estudios Tecumseh (4,8±0,1 mmol/L frente a 4,6±0,04 mmol/L; P=0,03) y HARVEST (5,3±0,1 mmol/L frente a 5,1±0,03 mmol/L; P=0,02) para el colesterol y en la población belga para los triglicéridos (4,2±0,5 mmol/L frente a 3,1±0,1 mmol/L; P=0,04). No se encontraron diferencias relacionadas con la frecuencia cardíaca en los lípidos en las mujeres de Tecumseh.

En los hombres belgas, la glucosa poscarga resultó ser mucho mayor en los sujetos con frecuencia cardíaca elevada que en los de frecuencia cardíaca normal, siendo de 5,9±0,2 mmol/L en los primeros y de 5,0±0,1 mmol/L en los segundos (P<.0001). Se obtuvieron resultados similares para la insulina en ayunas en el estudio Tecumseh (Fig. 3): En los sujetos con frecuencia cardíaca elevada, la insulina estaba significativamente aumentada en comparación con los de frecuencia cardíaca normal. La diferencia fue mayor en el sexo masculino.

Discusión

Estudios anteriores han demostrado que la frecuencia cardíaca clínica en reposo es un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular en adultos en general y para la enfermedad coronaria en particular.1234 Sin embargo, la patogénesis de la conexión entre la frecuencia cardíaca elevada y la enfermedad cardiovascular sigue siendo oscura. Se han postulado varios mecanismos para esta asociación. Los datos procedentes de modelos animales sugieren que la acción aterogénica de la frecuencia cardíaca elevada puede estar relacionada con sus efectos sobre las características del flujo sanguíneo, lo que favorecería la aparición de lesiones en la pared arterial.2021 Según algunos autores, la taquicardia puede indicar simplemente una mala aptitud fisiológica y/o una pérdida subclínica de la reserva cardíaca.34 Además, se ha postulado que la frecuencia cardíaca elevada puede reflejar un mayor consumo de tabaco o alcohol,34 que son factores de riesgo bien conocidos para la enfermedad cardiovascular. Una parte del efecto sobre la enfermedad coronaria se ha atribuido a la PA elevada, que apareció consistentemente correlacionada de forma positiva con la frecuencia del pulso en varios estudios,567 pero la naturaleza de esta relación sigue sin estar clara.

Cuestiones metodológicas

En el presente estudio, la relación entre la frecuencia cardíaca y la PA se ha evaluado mediante el análisis de tres poblaciones. Para evaluar si las diferencias en los hábitos de estilo de vida podrían influir en la relación de la taquicardia con la hipertensión y otros factores de riesgo cardiovascular, se estudiaron dos poblaciones generales occidentales de diferentes zonas geográficas.910 El análisis del conjunto de datos HARVEST11 nos permitió investigar si la relación entre la taquicardia, el aumento de la PA y las anomalías metabólicas se mantenía también en una población hipertensa y comparar los resultados de las mediciones clínicas con los obtenidos mediante registros de 24 horas.

El análisis estadístico de estas poblaciones nos permitió detectar si los factores subyacentes pueden tener un efecto pequeño (factores microfénicos) o grande (factores megafénicos) en la distribución global de la frecuencia cardíaca.22 La mayoría de los rasgos cuantitativos como la frecuencia cardíaca se ven afectados sólo por factores microfénicos, que pueden ser el producto del genoma individual, las influencias ambientales y su interacción.22 Los factores megafénicos son raros, pero cuando están presentes, tienden a desplazar el valor medio del subgrupo afectado del valor medio de las personas que no están afectadas. En este caso, es probable que una mezcla de dos distribuciones explique la variación del rasgo mejor que una única distribución. Como la distribución de la frecuencia cardíaca en la mayoría de nuestros sujetos era asimétrica, queríamos comprobar si la asimetría se debía a la existencia de dos poblaciones estadísticamente separadas. Para ello, utilizamos el análisis de mezcla univariante, que es una forma totalmente objetiva de detectar la existencia de más de una subpoblación homogénea dentro de una población aparentemente heterogénea.8

Prevalencia e importancia clínica de la taquicardia

En este estudio, encontramos una estrecha correlación entre la PA y la frecuencia cardíaca en todas las poblaciones, y la relación persistió tras ajustar por otros factores que podrían influir en la frecuencia cardíaca. La asociación fue más fuerte en el sexo masculino. Sin embargo, cabe señalar que la frecuencia cardíaca sólo explicaba una pequeña fracción de la varianza de la PA (del 4,9% al 12,2% en los hombres). Así pues, aunque la asociación entre la frecuencia cardíaca y la PA parece ser fuerte desde el punto de vista estadístico, la relevancia clínica de esta asociación es mínima. Por otra parte, el análisis de la mezcla mostró que, en los hombres de todas las poblaciones, esta asociación se explicaba sobre todo por una subpoblación de sujetos con frecuencia cardíaca «elevada» que tenían niveles de PA más altos. El porcentaje de sujetos masculinos con taquicardia variaba del 8,4% al 19,3%. Entre las mujeres, sólo se pudo encontrar una separación entre los sujetos con frecuencia cardíaca alta y normal en el estudio Tecumseh, pero no se observó ninguna diferencia de PA entre las dos subpoblaciones. Otros autores informaron previamente de una diferencia relacionada con el sexo en la asociación entre la frecuencia cardíaca y la PA.25

Otro hallazgo interesante del presente análisis es que los hombres con taquicardia también tenían valores elevados de colesterol y triglicéridos, insulina en ayunas elevada y aumento de la glucosa tras la carga, que son rasgos característicos del síndrome de resistencia a la insulina.23 Esto puede explicar por qué los sujetos con frecuencia cardíaca elevada desarrollan una hipertensión sostenida en etapas posteriores de la vida, como se ha documentado en estudios prospectivos realizados en individuos jóvenes24 o adultos.125 Una PA más elevada, el sobrepeso y las alteraciones del metabolismo de la glucosa son factores de riesgo bien conocidos para una futura hipertensión. La agrupación de estos factores de riesgo junto con la dislipidemia, denominada síndrome X,23 encontrada en el presente análisis en las subpoblaciones con frecuencia cardíaca elevada puede explicar por qué la morbilidad cardiovascular es mayor en los individuos con taquicardia.

Dado que en este estudio sostenemos que un determinante principal de la distribución de la frecuencia cardíaca en la población general es un factor megafenético, parece apropiado discutir la naturaleza de este factor e intentar aclarar la relación fisiopatológica entre la taquicardia, la hipertensión y las anomalías metabólicas. Como se ha mencionado anteriormente, en todas las poblaciones masculinas, encontramos una distribución sesgada de la frecuencia cardíaca clínica y una correlación altamente significativa entre la frecuencia cardíaca clínica y la PA clínica. Cuando estudiamos la frecuencia cardíaca y la PA medidas fuera del hospital en condiciones ambulatorias, la frecuencia cardíaca no mostraba una distribución sesgada, y su asociación con la PA era más débil. Se sabe que la PA y la frecuencia cardíaca medidas en la clínica reflejan en parte la reacción de alarma del médico, que puede variar mucho de un individuo a otro.26 Además, se ha demostrado que la PA y la frecuencia cardíaca varían direccionalmente de la misma manera en respuesta a los factores estresantes de la vida diaria, lo que sugiere que las influencias centrales actúan de forma consensuada sobre el corazón y las arteriolas.27 En general, estos hallazgos indican que el sistema nervioso simpático desempeña un papel importante en el control de la frecuencia cardíaca y la PA, y sugieren que en los subgrupos de sujetos identificados como taquicárdicos por el análisis de la mezcla, opera la sobreactividad simpática. Si se asume que la taquicardia es un marcador de control autonómico anormal, es más fácil entender por qué se asocia con las características clásicas del síndrome de resistencia a la insulina y por qué a largo plazo puede conducir a la aterosclerosis y sus complicaciones. De hecho, se ha demostrado que la hiperactividad simpática puede causar resistencia a la insulina a través de la estimulación α y β. La vasoconstricción mediada por los receptores α-adrenérgicos parece perjudicar la capacidad de los músculos esqueléticos para utilizar la glucosa,28 y se ha demostrado que el bloqueo α-adrenérgico mejora la sensibilidad a la insulina.29 La estimulación aguda de los receptores β con infusión de epinefrina provoca una resistencia a la insulina que puede revertirse con propranolol.30 Asimismo, la estimulación β-adrenérgica crónica puede conducir a la resistencia a la insulina, a través de la conversión de una pequeña a una mayor proporción de fibras de contracción rápida resistentes a la insulina en los músculos esqueléticos.31 La relación entre la hiperinsulinemia y las anomalías lipídicas se reconoce desde hace tiempo, y se han dilucidado los mecanismos responsables de esta asociación.23

Implicaciones clínicas

La interrelación entre la frecuencia cardíaca, la PA y las anomalías metabólicas que muestra el presente análisis en los hombres sugiere que, aunque la taquicardia puede reflejar una respuesta emocional a corto plazo a las condiciones de medición, no debe considerarse inocua. Varias líneas de evidencia sugieren que el llamado fenómeno de la bata blanca se asocia con una mayor frecuencia de daños en los órganos diana en la hipertensión.101532 Por lo tanto, los datos del presente estudio llaman a revisar las actitudes hacia los sujetos con frecuencias cardíacas elevadas en el examen clínico y sugieren que esos individuos no deben ser descartados por ser simplemente «nerviosos». Sin embargo, no pudimos proporcionar un valor de partición general para distinguir entre sujetos con frecuencia cardíaca normal y elevada.

El valor de umbral entre la taquicardia y la frecuencia cardíaca normal identificado por el análisis de mezcla varió de 75 a 85 lpm en las tres poblaciones. Estas diferencias se derivan de la variabilidad en la medición de la frecuencia cardíaca. De hecho, el punto de corte fue más bajo (75 lpm) en la población belga, en la que se utilizó un dispositivo automático, evitando así el estrés psicológico relacionado con la presencia del médico. Las Sociedades Científicas Internacionales han establecido normas estrictas para la medición de la PA, mientras que no se han proporcionado recomendaciones específicas para la evaluación de la frecuencia cardíaca. Sin embargo, las fuentes de variabilidad son más comunes con la medición de la frecuencia cardíaca, que puede estar sustancialmente influenciada por el método empleado (ECG frente a la frecuencia del pulso) o la posición del cuerpo. El cálculo de la frecuencia cardíaca puede verse afectado también por el número de mediciones, que varió de dos a seis en nuestras poblaciones, la duración del tiempo de reposo antes de la(s) medición(es), o el momento del día en que se mide la frecuencia cardíaca.

En el presente estudio, proporcionamos pruebas sustanciales de la importancia clínica de la taquicardia, que debería ser considerada por los clínicos como un importante factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares. Para establecer qué niveles de frecuencia cardíaca deben considerarse peligrosos, los métodos utilizados para medir la frecuencia cardíaca deben estandarizarse cuidadosamente en futuros estudios.

Se solicita la reimpresión al Prof. Paolo Palatini, MD, Clinica Medica 1, Universidad de Padua, via Giustiniani, 2, 35126 Padova, Italia.