Joe Jackson comenzó su carrera profesional en el béisbol en 1908 con la organización de los Philadelphia Athletics. Durante sus dos primeros años, Jackson fue subiendo y bajando entre las ligas menores y las mayores, jugando sólo diez partidos con los Athletics. Cada vez más descontento, Jackson fue traspasado a los Cleveland Naps en 1911, donde jugó su primera temporada completa. La organización de Cleveland acabaría llamándose Indians en 1915. Ese año, Jackson obtuvo un promedio de bateo de 0,408, un récord que aún se mantiene para las temporadas de los novatos. Llegando a la plenitud de su carrera, Jackson bateó .395 y lideró la Liga Americana en triples en 1912. Al año siguiente Jackson lideró la liga con 197 hits y un promedio de slugging de .551.
En agosto de 1915, Jackson fue traspasado a los Chicago White Sox. Incluso con su nuevo entorno su tremenda carrera continuó. En 1917, Jackson y los White Sox lograron la mayor hazaña en todo el béisbol, un título de la Serie Mundial. Durante la serie, Jackson bateó .307 y llevó a los White Sox a la victoria sobre los New York Giants.
En 1919, Jackson y los White Sox se encontraron de nuevo en la carrera por otro anillo de la Serie Mundial. Jackson bateó 0,351 durante la temporada regular y 0,375 con un juego perfecto en la Serie Mundial. Los Medias Blancas, muy favorecidos, se encontraron en una batalla perdida contra los Rojos de Cincinnati. Durante el año siguiente, mientras bateaba .385 y lideraba la liga americana en triples, Jackson fue suspendido tras las acusaciones de que ocho miembros de los White Sox habían tirado la Serie Mundial anterior. En 1921, un jurado de Chicago absolvió a Jackson de ayudar a amañar las Series Mundiales de 1919, pero Kenesaw Mountain Landis, el primer comisionado de Béisbol, fue en contra del fallo y prohibió a los ocho jugadores, incluido Joe Jackson, jugar al béisbol de por vida.