Grupo farmacoterapéutico: Otros medicamentos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, inhalantes, anticolinérgicos
Código ATC: R03B B04
Mecanismo de acción
El bromuro de tiotropio es un antagonista de los receptores muscarínicos, específico y de acción prolongada, que en medicina clínica suele denominarse anticolinérgico. Al unirse a los receptores muscarínicos de la musculatura lisa bronquial, el bromuro de tiotropio inhibe los efectos colinérgicos (broncoconstrictores) de la acetilcolina, liberada por las terminaciones nerviosas parasimpáticas. Tiene una afinidad similar a los subtipos de receptores muscarínicos, M1 a M5. En las vías respiratorias, el bromuro de tiotropio antagoniza de forma competitiva y reversible los receptores M3, lo que produce una relajación. El efecto fue dependiente de la dosis y duró más de 24 horas. La larga duración se debe probablemente a la disociación muy lenta del receptor M3, presentando una semivida de disociación significativamente más larga que el ipratropio. Como anticolinérgico N-cuaternario, el bromuro de tiotropio es tópicamente (bronco) selectivo cuando se administra por inhalación, demostrando un rango terapéutico aceptable antes de que puedan producirse efectos anticolinérgicos sistémicos.
Efectos farmacodinámicos
La broncodilatación es principalmente un efecto local (en las vías respiratorias), no sistémico. La disociación de los receptores M2 es más rápida que la de los M3, lo que en estudios funcionales in vitro, provocó una selectividad del subtipo de receptor M3 sobre el M2 (controlada cinéticamente). La alta potencia y la lenta disociación del receptor encontraron su correlato clínico en una broncodilatación significativa y de larga duración en pacientes con EPOC.
Electrofisiología cardíaca
: En un estudio dedicado al QT en el que participaron 53 voluntarios sanos, SPIRIVA 18 mcg y 54 mcg (es decir, tres veces la dosis terapéutica) durante 12 días no prolongó significativamente los intervalos QT del ECG.
Eficacia y seguridad clínica
El programa de desarrollo clínico incluyó cuatro estudios aleatorizados y doble ciego de un año y dos de seis meses de duración en 2.663 pacientes (1.308 recibieron bromuro de tiotropio). El programa de un año consistió en dos ensayos controlados con placebo y dos ensayos con un control activo (ipratropio). Los dos ensayos de seis meses fueron ambos, controlados con salmeterol y con placebo. Estos estudios incluyeron medidas de la función pulmonar y de los resultados de salud de la disnea, las exacerbaciones y la calidad de vida relacionada con la salud.
Función pulmonar
El bromuro de tiotropio, administrado una vez al día, proporcionó una mejora significativa de la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo, FEV1 y capacidad vital forzada, FVC) en los 30 minutos siguientes a la primera dosis que se mantuvo durante 24 horas. El estado estacionario farmacodinámico se alcanzó en una semana y la mayor parte de la broncodilatación se observó al tercer día. El bromuro de tiotropio mejoró significativamente el PEFR (índice de flujo espiratorio máximo) matutino y vespertino, medido por los registros diarios de los pacientes. Los efectos broncodilatadores del bromuro de tiotropio se mantuvieron a lo largo del período de un año de administración sin evidencia de tolerancia.
Un estudio clínico aleatorizado y controlado con placebo en 105 pacientes con EPOC demostró que la broncodilatación se mantuvo a lo largo del intervalo de dosificación de 24 horas en comparación con el placebo, independientemente de si el medicamento se administraba por la mañana o por la noche.
Ensayos clínicos (hasta 12 meses)
Disnea, tolerancia al ejercicio
El bromuro de tiotropio mejoró significativamente la disnea (evaluada mediante el Índice de Disnea de Transición.) Esta mejoría se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento.
El impacto de las mejoras en la disnea sobre la tolerancia al ejercicio se investigó en dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en 433 pacientes con EPOC de moderada a grave. En estos ensayos, seis semanas de tratamiento con SPIRIVA mejoraron significativamente el tiempo de resistencia al ejercicio limitado por los síntomas durante la ergometría en bicicleta al 75% de la capacidad máxima de trabajo en un 19,7% (ensayo A) y un 28,3% (ensayo B) en comparación con el placebo.
Calidad de vida relacionada con la salud
En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 9 meses de duración en 492 pacientes, SPIRIVA mejoró la calidad de vida relacionada con la salud según la puntuación total del Cuestionario Respiratorio de St. La proporción de pacientes tratados con SPIRIVA que lograron una mejora significativa en la puntuación total del SGRQ (es decir, > 4 unidades) fue un 10,9% mayor en comparación con el placebo (59,1% en los grupos de SPIRIVA frente al 48,2% en el grupo de placebo (p=0,029). La diferencia media entre los grupos fue de 4,19 unidades (p=0,001; intervalo de confianza: 1,69 – 6,68). Las mejoras de los subdominios de la puntuación del SGRQ fueron de 8,19 unidades para «síntomas», 3,91 unidades para «actividad» y 3,61 unidades para «impacto en la vida diaria». Las mejoras de todos estos subdominios por separado fueron estadísticamente significativas.
Exacerbaciones de la EPOC
En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 1.829 pacientes con EPOC de moderada a muy grave, el bromuro de tiotropio redujo de forma estadísticamente significativa la proporción de pacientes que experimentaron exacerbaciones de la EPOC (del 32,2% al 27,8%) y redujo de forma estadísticamente significativa el número de exacerbaciones en un 19% (de 1,05 a 0,85 eventos por paciente año de exposición). Además, el 7,0% de los pacientes del grupo de bromuro de tiotropio y el 9,5% de los pacientes del grupo de placebo fueron hospitalizados debido a una exacerbación de la EPOC (p=0,056). El número de hospitalizaciones por EPOC se redujo en un 30% (de 0,25 a 0,18 eventos por paciente año de exposición).
Un ensayo aleatorizado, doble ciego, doble simulación y de grupos paralelos de un año de duración comparó el efecto del tratamiento con 18 microgramos de SPIRIVA una vez al día con el de 50 microgramos de salmeterol HFA pMDI dos veces al día en la incidencia de exacerbaciones moderadas y graves en 7.376 pacientes con EPOC y antecedentes de exacerbaciones en el año anterior.
Tabla 1: Resumen de los criterios de valoración de las exacerbaciones
† El tiempo se refiere al primer cuartil de pacientes. El análisis del tiempo hasta el evento se realizó mediante el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con el centro y el tratamiento (agrupados) como covariable; la ratio se refiere a la hazard ratio.
§ El análisis del tiempo hasta el evento se realizó mediante el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con el centro y el tratamiento (agrupados) como covariable; la ratio se refiere a la hazard ratio. El tiempo para el 1er cuartil de pacientes no puede calcularse, porque la proporción de pacientes con exacerbación grave es demasiado baja.
* El número de pacientes con evento se analizó mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada por centro agrupado; la razón se refiere a la razón de riesgo.
Ensayos clínicos a largo plazo (más de 1 año, hasta 4 años)
En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 4 años de duración con 5.993 pacientes aleatorizados (3.006 que recibieron placebo y 2.987 que recibieron Spiriva), la mejoría del FEV1 resultante de Spiriva, en comparación con el placebo, se mantuvo constante a lo largo de 4 años. Una mayor proporción de pacientes completó ≥ 45 meses de tratamiento en el grupo de Spiriva en comparación con el grupo de placebo (63,8% frente a 55,4%, p<0,001). La tasa anualizada de disminución del VEF1 en comparación con el placebo fue similar entre Spiriva y el placebo. Durante el tratamiento, hubo una reducción del 16% en el riesgo de muerte. La tasa de incidencia de muerte fue de 4,79 por 100 años-paciente en el grupo de placebo frente a 4,10 por 100 años-paciente en el grupo de tiotropio (cociente de riesgos (tiotropio/placebo) = 0,84; IC del 95% = 0,73, 0,97). El tratamiento con tiotropio redujo el riesgo de insuficiencia respiratoria (registrado a través de la notificación de acontecimientos adversos) en un 19% (2,09 frente a 1,68 casos por cada 100 años-paciente, riesgo relativo (tiotropio/placebo) = 0,81, IC del 95% = 0,65, 0,999).
Estudio controlado activo de tiotropio
Se ha realizado un estudio a largo plazo, a gran escala, aleatorizado, doble ciego y controlado activamente con un periodo de observación de hasta 3 años para comparar la eficacia y la seguridad de Spiriva HandiHaler y Spiriva Respimat (5.694 pacientes que recibieron Spiriva HandiHaler; 5.711 pacientes que recibieron Spiriva Respimat). Los criterios de valoración primarios fueron el tiempo hasta la primera exacerbación de la EPOC, el tiempo hasta la mortalidad por todas las causas y, en un subestudio (906 pacientes), el FEV1 mínimo (antes de la dosis).
El tiempo hasta la primera exacerbación de la EPOC fue numéricamente similar durante el estudio con Spiriva HandiHaler y Spiriva Respimat (hazard ratio (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 con un IC del 95% de 0,97 a 1,08). La mediana del número de días hasta la primera exacerbación de la EPOC fue de 719 días para Spiriva HandiHaler y de 756 días para Spiriva Respimat.
El efecto broncodilatador de Spiriva HandiHaler se mantuvo durante 120 semanas, y fue similar al de Spiriva Respimat. La diferencia media en el FEV1 intermedio de Spiriva HandiHaler frente a Spiriva Respimat fue de 0,010 L (IC del 95%: -0,018 a 0,038 L).
En el estudio postcomercialización TIOSPIR que comparó Spiriva Respimat y Spiriva HandiHaler, la mortalidad por todas las causas, incluyendo el seguimiento del estado vital, fue similar durante el estudio con Spiriva HandiHaler y Spiriva Respimat (hazard ratio (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1.04 con un IC del 95% de 0,91 a 1,19).
Población pediátrica
La Agencia Europea del Medicamento ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Spiriva en todos los subconjuntos de la población pediátrica en EPOC y fibrosis quística (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).