Superar la resistencia terapéutica del cáncer de mama triple positivo con la inhibición de CDK4/6

Resumen

Los cánceres de mama triple positivos sobreexpresan tanto el oncogén del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) como los receptores hormonales (HR) de estrógeno y progesterona. Estos cánceres representan un reto terapéutico único debido a la interacción bidireccional entre las vías del receptor de estrógeno alfa (ERα) y del HER2, que conduce a la progresión del tumor y a la resistencia a la terapia dirigida. Los intentos de combinar los fármacos estándar dirigidos a HER2 con agentes antihormonales para el tratamiento del cáncer de mama HR+/HER2+ dieron resultados alentadores en los experimentos preclínicos, pero no mejoraron la supervivencia global en los ensayos clínicos. En esta revisión, diseccionamos los múltiples mecanismos de resistencia terapéutica típicos del cáncer de mama HR+/HER2+, resumimos los ensayos clínicos previos de agentes dirigidos y describimos nuevas combinaciones racionales de fármacos que incluyen agentes antihormonales, fármacos dirigidos a HER2 e inhibidores de CDK4/6 para el tratamiento del subtipo de cáncer de mama HR+/HER2+.

1. El cáncer de mama triple positivo muestra una mayor resistencia a la terapia dirigida

El cáncer de mama es el cáncer más frecuentemente diagnosticado, excluyendo las neoplasias cutáneas, y una de las segundas causas de muerte por cáncer en las mujeres de Estados Unidos . Aproximadamente el 20% de los cánceres de mama sobreexpresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), un receptor de tirosina quinasa transmembrana que media el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las células . Los tumores de mama HER2-positivos (HER2+) son más agresivos e históricamente se han asociado a peores resultados en comparación con los tumores HER2-negativos (HER2-), aunque la introducción de terapias dirigidas a HER2 ha permitido mejorar significativamente la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama HER2+.

Aproximadamente la mitad de los tumores de mama HER2+ sobreexpresan receptores hormonales (RH) . Estos cánceres representan un reto terapéutico debido a una interacción bidireccional entre las vías de los RH y de HER2 que conduce a la progresión del tumor y a la resistencia a las terapias dirigidas . Los tumores HR+/HER2+ se denominan a veces «triple positivos», si se expresan el HER2 y tanto el receptor de estrógeno (ER) como el de progesterona (PR). Con menor frecuencia, los tumores HR+/HER2+ expresan sólo uno de los receptores hormonales (ya sea ER o PR). En la base de datos clínica de la Universidad de Colorado Denver, entre los 114 casos de HR+/HER2+, el 71% eran triple positivos, el 21% eran ER+/PR-/HER2+ y el 8% eran ER-/PR+/HER2+. Las diferencias en el comportamiento clínico entre los tumores con amplificación de HER2 que son ER+/PR+, ER+/PR- o ER-/PR+ no están bien estudiadas. Se supone que, aunque sólo se exprese uno de los receptores hormonales, la proliferación tumoral está impulsada por la señalización del RH junto con la vía del HER2, lo que puede conducir a un fenotipo resistente. Otro factor de complicación es que los tumores de mama HR+/HER2+ son heterogéneos a nivel molecular y el estado de HR no recapitula completamente esta heterogeneidad: el 40-50% de estos tumores pertenecen al subtipo molecular PAM50 enriquecido con HER2, mientras que el resto se clasifica como subtipo luminal A o B . Los subtipos moleculares intrínsecos del cáncer de mama HR+/HER2+ pueden afectar a la sensibilidad terapéutica , como se discute a continuación.

Múltiples estudios han demostrado que la expresión de HR confiere resistencia a las terapias dirigidas a HER2 . En las líneas celulares de cáncer de mama HR+/HER2+, la señalización del RE y la actividad transcripcional del RE están reguladas al alza tras el tratamiento con los agentes dirigidos al HER2, trastuzumab y lapatinib, y el RE funciona como la vía de supervivencia clave que reduce la sensibilidad al bloqueo del HER2. El mismo fenómeno se observa en pacientes con tratamiento neoadyuvante. Múltiples ensayos clínicos prospectivos demostraron que las tasas de RCP en pacientes con tumores de mama HR+/HER2+ son de 1,5 a 2,5 veces menores en comparación con las pacientes con tumores HR-/HER2+, independientemente de los agentes quimioterapéuticos y dirigidos a HER2 que se administren (Tabla 1). Los estudios preclínicos y clínicos en cáncer de mama metastásico HER2+ confirmaron que la expresión de RH se asocia con una menor capacidad de respuesta a trastuzumab , y las combinaciones de agentes antihormonales y dirigidos a HER2 condujeron a beneficios de supervivencia libre de progresión (SLP) en algunos ensayos .

Similarly, HER2 overexpression is a major determinant of resistance to endocrine therapy . HR+ breast cancer cell lines that are sensitive to tamoxifen acquire tamoxifen resistance after transfection with the HER2 oncogene . El análisis de muestras tumorales de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama HR+ en estadios II y III tratadas en dos ensayos independientes de terapia endocrina neoadyuvante demostró que los tumores HR+/HER2+ tenían un grado histológico y Ki-67 significativamente más altos y una supresión de Ki-67 significativamente menor tras el tratamiento con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa (IA) en comparación con los tumores HR+/HER2-. Estos tumores muestran una proliferación continua independiente de los estrógenos a pesar del tratamiento endocrino en curso. Los resultados de dos ensayos clínicos de terapia adyuvante (el estudio Breast International Group 1-98 y el estudio Arimidex o Tamoxifeno solo o en combinación) demostraron que el estado HER2+ se asocia a una tasa de recaída significativamente mayor, independientemente de que la terapia antihormonal adyuvante administrada fuera tamoxifeno o un IA . De forma similar, los estudios en cáncer de mama metastásico demostraron una menor respuesta a la terapia antihormonal en pacientes con tumores HR+/HER2+ .

Las directrices de la NCCN (versión 4.2017) sugieren varias opciones para un tratamiento inicial de la enfermedad metastásica HR+/HER2+. La quimioterapia con un taxano más trastuzumab y pertuzumab sigue siendo un régimen preferido de primera línea basado en el ensayo clínico CLEOPATRA . La NCCN incluyó el conjugado anticuerpo-fármaco TDM-1 como una de las opciones de primera línea tras considerar los resultados del ensayo MARIANNE . Otras opciones incluyen la terapia endocrina con un solo agente (para pacientes con metástasis en huesos o tejidos blandos, o con enfermedad visceral mínima asintomática), o combinaciones duales de agentes antihormonales y dirigidos a HER2 . Aunque el enfoque preferido de quimioterapia combinada es muy eficaz, se asocia a múltiples efectos secundarios. El tratamiento antihormonal con un solo agente suele ser poco eficaz en pacientes con cáncer de mama HR+/HER2+, con una SLP de 3-4 meses. Las combinaciones duales de agentes antihormonales y dirigidos a HER2 demostraron su eficacia en los ensayos clínicos de fase II; sin embargo, no mejoraron la supervivencia global en los ensayos clínicos aleatorios de fase III. Por lo tanto, existe una necesidad clínica insatisfecha de desarrollar enfoques más eficaces sin quimioterapia basados en nuevas combinaciones de fármacos dirigidos para pacientes con cáncer de mama HR+/HER2+.

A continuación resumimos los enfoques actuales de la terapia dirigida en el cáncer de mama HR+/HER2+, destacamos los mecanismos de resistencia a los fármacos y nos centramos en los inhibidores de CDK4/6 como agentes prometedores que pueden contrarrestar la resistencia terapéutica en pacientes con cáncer de mama HR+/HER2+.

2. Bloqueo dual: combinación de agentes antihormonales y dirigidos a HER2

El modelado preclínico en líneas celulares tumorales de mama y xenoinjertos murinos demostró la sinergia de los agentes dirigidos a HER2 combinados con la terapia endocrina en la supresión del crecimiento de los tumores de mama HR+/HER2+ . Sin embargo, la traslación de estos interesantes resultados preclínicos a los ensayos clínicos en humanos no ha sido sencilla.

El ensayo clínico aleatorizado de fase III NSABP B-52 exploró el concepto de la doble orientación de las vías de HER2 y HR combinada con la quimioterapia, con el objetivo de mejorar las tasas de pCR en pacientes con cáncer de mama temprano HR+/HER2+. En este ensayo, 308 mujeres fueron aleatorizadas para recibir quimioterapia neoadyuvante con docetaxel, carboplatino, trastuzumab y pertuzumab ( = 154), o la misma quimioterapia más terapia endocrina con privación de estrógenos ( = 157). Las tasas de pCR fueron numéricamente mejores en el brazo de privación de estrógenos en comparación con el control (46% frente a 41%); sin embargo, la diferencia no alcanzó significación estadística (). Un análisis de subgrupos en el que se analizaron las pacientes según su estado menopáusico no mostró diferencias significativas para las mujeres premenopáusicas (46% frente a 44%) o posmenopáusicas (45% frente a 38%).

El ensayo neoadyuvante de fase II PAMELA incluyó a 151 pacientes con cáncer de mama HER2+ en estadio I-IIIA . El ensayo se diseñó específicamente para probar la hipótesis de que los subtipos moleculares del tumor PAM50 determinarán la respuesta a la terapia dirigida. Todas las pacientes recibieron lapatinib y trastuzumab durante 18 semanas. Además, las pacientes con enfermedad HR+/HER2+ recibieron letrozol o tamoxifeno a diario. La tasa global de RPC en la mama fue del 30,2% (40,2% en los tumores enriquecidos con HER2, independientemente del estado del RH, frente al 10,0% en los tumores no enriquecidos con HER2). El estado del RH perdió su asociación con la RPC una vez que se tuvieron en cuenta los subtipos moleculares intrínsecos en el modelo multivariable. Por lo tanto, este ensayo sugirió que el subtipo enriquecido con HER2 es un factor predictivo de la sensibilidad al anti-HER2, independientemente del estado del RH. Una peculiaridad llamativa de los resultados del ensayo fue la baja tasa de RCP en pacientes con tumores luminales a pesar del bloqueo dual de RH y HER2.

En entornos metastásicos, el ensayo eLEcTRA comparó la eficacia de letrozol combinado con trastuzumab () frente a letrozol solo () como tratamiento de primera línea . La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 3,3 meses en el grupo de letrozol, frente a 14,1 meses en el grupo de trastuzumab y letrozol. La tasa de beneficio clínico fue del 39% en comparación con el 65% en el agente único de letrozol frente a la combinación dual. El ensayo demostró que la combinación de letrozol y trastuzumab puede ser una opción de tratamiento segura y eficaz. Sin embargo, aunque se trataba de un ensayo aleatorizado, el tamaño de la muestra era bastante pequeño.

Se han comunicado los resultados de dos ensayos clínicos aleatorizados de fase III más amplios que combinan la terapia antihormonal con agentes dirigidos a HER2 para el cáncer de mama metastásico . El ensayo TAnDEM evaluó el beneficio de añadir trastuzumab a anastrozol como terapia de primera línea en 207 pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2+. La mediana de la SLP fue de 4,8 meses para el grupo de la combinación frente a 2,4 meses para el grupo de la monoterapia con anastrozol, con un cociente de riesgo de 0,63 (; IC del 95%, 0,47 a 0,84). En las pacientes con tumores HR+ confirmados centralmente, la mediana de la SLP fue de 5,6 frente a 3,8 meses en los brazos de trastuzumab más anastrozol y anastrozol solo, respectivamente (). La tasa de respuesta global (ORR) fue significativamente mayor con el tratamiento combinado en comparación con anastrozol solo (20,3% frente a 6,8%; ). La tasa de beneficio clínico (TBC) también fue mayor en las pacientes del brazo de combinación en comparación con el brazo de anastrozol (42,7% frente a 27,9%; ). No se demostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global (SG) (28,5 frente a 23,9 meses para la combinación dual frente a letrozol monofármaco; ) .

De forma similar, en el estudio EGF30008, el inhibidor de la tirosina quinasa anti-HER2 lapatinib se combinó con letrozol y se comparó con letrozol más placebo en 219 pacientes con cáncer de mama metastásico HR+. En el subgrupo HER2+, la adición de lapatinib redujo el riesgo de progresión de la enfermedad, con una razón de riesgo de 0,71 (; IC del 95%, 0,53 a 0,96) y una mediana de la SLP de 8,2 frente a 3,0 meses. La RUP también fue mayor en el grupo de terapia combinada (28% frente a 15%; ). La RBC fue significativamente mayor para lapatinib más letrozol (48% frente a 29%; odds ratio 0,4; IC del 95%, 0,2 a 0,8; ). Estos beneficios no se tradujeron en una mejora de la mediana de la SG (33,3 frente a 32,3 meses).

El efecto del bloqueo combinado de RH y HER2 se evaluó además en el ensayo clínico aleatorizado de fase II PERTAIN. En este ensayo, 258 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico HR+/HER2+ que no habían recibido quimioterapia sistémica previa para la enfermedad metastásica fueron aleatorizadas para recibir una combinación de trastuzumab y un IA (anastrozol o letrozol), o trastuzumab más pertuzumab y un IA. El 57% de las pacientes recibió inicialmente 18-24 semanas de quimioterapia de inducción con docetaxel o paclitaxel en combinación con agentes dirigidos al HER2. La adición de pertuzumab condujo a un aumento estadísticamente significativo de la mediana de la SLP, que pasó de 15,8 a 18,9 meses (trastuzumab + IA frente a trastuzumab + pertuzumab + IA, HR 0,65, IC del 95%: 0,48-0,89; = 0,007). Estos resultados son drásticamente diferentes de los del ensayo TAnDEM, en el que las pacientes que recibieron trastuzumab y un IA tuvieron una mediana de SLP de 4,8 meses . Una posible explicación podría ser que el ensayo TAnDEM incluyó a «todas las pacientes» para una terapia dirigida de primera línea, mientras que en el ensayo PERTAIN más de la mitad de las pacientes, potencialmente las que tenían una enfermedad más agresiva, recibieron quimioterapia de inducción antes de pasar a la terapia dirigida de mantenimiento. Las pacientes que no recibieron quimioterapia de inducción obtuvieron resultados mucho mejores con el bloqueo de HER2 y HR en comparación con el ensayo TAnDEM. Sin embargo, no está claro si estas pacientes tenían realmente una enfermedad menos agresiva, porque la decisión de administrar o no quimioterapia de inducción quedaba a discreción del médico tratante; por lo tanto, podría haberse introducido un sesgo de selección. La combinación de pertuzumab, trastuzumab y un IA fue bien tolerada, lo que la convierte en una opción de tratamiento atractiva para una población de pacientes seleccionada. El ensayo demostró claramente que el mantenimiento con pertuzumab y trastuzumab es mejor que el trastuzumab solo. El estudio PERTAIN no abordó la cuestión de si la adición de la terapia endocrina al bloqueo dual del HER2 mejora aún más la eficacia, porque ambos grupos de aleatorización recibieron un IA.

Aunque los estudios TAnDEM y EGF30008 mostraron una mejora estadísticamente significativa de la SLP en pacientes con tumores HR+/HER2+ con la adición de agentes dirigidos al HER2 a la terapia endocrina, estos ensayos de fase III no cambiaron la práctica porque los beneficios de la SLP fueron pequeños y no se demostraron beneficios en la SG. Lo que no se sabe es si estos resultados se debieron a la selección de pacientes, a las limitaciones de los agentes específicos dirigidos al HER2, a los mecanismos de resistencia inherentes que no fueron contrarrestados por la terapia antihormonal y dirigida al HER2, o a una combinación de todos estos factores. El ensayo PERTAIN demostró la viabilidad de un enfoque de terapia dirigida multiagente de primera línea en pacientes seleccionadas, aunque estos resultados pueden no ser totalmente aplicables a la población general de pacientes con enfermedad HR+/HER2+. Se justifican nuevas combinaciones de agentes dirigidos diseñadas de forma racional para pacientes con cáncer de mama HR+/HER2+.

3. Los inhibidores de CDK4/6 hacen sinergia con los agentes antihormonales y dirigidos a HER2

La inhibición del complejo ciclina D1-CDK4/6 surgió como una estrategia terapéutica prometedora en el cáncer de mama. En un estudio fundamental del inhibidor de CDK4/6 palbociclib, Finn y sus colegas compararon los perfiles de expresión génica de referencia de líneas celulares de cáncer de mama altamente sensibles o resistentes a palbociclib. Las líneas celulares HR+, incluidas las que tienen amplificación de HER2, fueron las más sensibles, y hubo un solapamiento significativo entre los perfiles de expresión génica asociados a la sensibilidad al palbociclib y los que distinguían un subtipo de cáncer de mama luminal . En los estudios preclínicos, palbociclib fue activo tanto contra los tumores luminales A como contra los luminales B y sinergizó con el tamoxifeno y con los agentes anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib y TDM-1) proporcionando un potente complemento a las terapias antihormonales y dirigidas a HER2 . Además, otro inhibidor de CDK4/6, abemaciclib, mostró una actividad significativa en modelos preclínicos HER2+, apoyando la hipótesis de que los inhibidores de CDK4/6 pueden resensibilizar los tumores resistentes al bloqueo de HER2 .

Palbociclib fue aprobado por la FDA en pacientes con cáncer de mama metastásico HR+ basándose en los resultados del ensayo clínico aleatorizado de fase II PALOMA-2, que mostró una marcada mejora en la mediana de la SLP en las mujeres que recibieron palbociclib y letrozol frente a letrozol solo (26,1 frente a 7,5 meses) . Además, palbociclib demostró una notable actividad en el contexto metastásico de segunda línea en combinación con fulvestrant en el ensayo clínico PALOMA-3, lo que dio lugar a que se duplicara la mediana de la SLP (9,2 meses de palbociclib con fulvestrant frente a 3,8 meses de placebo con fulvestrant; HR 0,42; <0,001) . Se demostró una eficacia comparable en pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2 para la combinación de ribociclib y letrozol en el ensayo MONALEESA-2 y para la combinación de abemaciclib y terapia antihormonal en los ensayos clínicos MONARCH-2 y MONARCH-3 . En particular, abemaciclib tiene una notable actividad como agente único y una eficacia documentada en la enfermedad metastásica del sistema nervioso central.

Tomados en conjunto, estos datos sugieren que es razonable combinar agentes dirigidos a HER2 con combinaciones sinérgicas de inhibidores de CDK4/6 y agentes antihormonales para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama HR+/HER2+. Múltiples ensayos clínicos han demostrado la sinergia de los inhibidores de CDK4/6 con la terapia endocrina, y una gran cantidad de datos preclínicos apoyan la sinergia de los inhibidores de CDK4/6 con las terapias dirigidas a HER2. El triple ataque a las vías de RH, HER2 y CDK4/6 es un enfoque prometedor que tiene una sólida justificación preclínica. Este enfoque se está probando ahora en ensayos clínicos.

4. Bloqueo triple de HR, HER2 y puntos de control del ciclo celular: Fundamentos de la señalización y ensayos clínicos en curso

La activación de la ciclina D1 y la CDK4/6 desempeña un papel importante en la tumorigénesis del cáncer de mama HR+/HER2+ . La señalización mitogénica de los receptores HER2 y HR converge en los puntos de control del ciclo celular y da lugar al aumento sinérgico de la expresión de ciclina D1 (Figura 1). En concreto, la señalización de la quinasa HER2/MAPK activa los factores de transcripción E2F, lo que conduce a la transcripción del gen CCND1 que codifica la ciclina D1, mientras que el receptor de estrógenos alfa (ERα) activo en complejo con el factor de transcripción FOXA1 intensifica la transcripción de CCND1 a través de un potenciador que responde al estradiol . El gen CCND1, situado en el cromosoma 11q13, está amplificado en el 15 % de los cánceres de mama. Sin embargo, la ciclina D1 se sobreexpresa a nivel proteico en el ~50% de los cánceres de mama en presencia o ausencia de amplificación del gen . La diferencia en la frecuencia de la amplificación del gen CCND1 y la sobreexpresión de la proteína puede explicarse, al menos en parte, por la activación del promotor de CCND1 por una señalización mitogénica aberrante en los tumores con amplificación o sobreexpresión de HER2 . En consonancia con estos datos, la frecuencia de la sobreexpresión de ciclina D1 es dos veces mayor en los tumores luminales B frente a los luminales A (58% frente a 29%) , porque muchos de los tumores luminales B están amplificados con HER2. La amplificación o sobreexpresión de ciclina D1 está fuertemente asociada a una corta supervivencia en pacientes con cáncer de mama .

Figura 1

La señalización de RH y HER2 converge en los puntos de control del ciclo celular.

El complejo ciclina D1-CDK4/6 fosforila la proteína del retinoblastoma (RB). La fosforilación y desactivación controlada de RB es esencial para la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la fase S . La actividad de la ciclina D1-CDK4/6 es contrarrestada por la proteína supresora de tumores p16 y otras proteínas de la familia INK. Sin embargo, p16 está frecuentemente inactivada en los tumores de mama. En particular, la ciclina D1 se asocia con el ERα y el coactivador del receptor de esteroides aumentando la actividad transcripcional del ERα.

Además de ser catalíticamente activo, el complejo ciclina D1-CDK4/6 secuestra los inhibidores del ciclo celular p21 y p27, promoviendo así la activación de otro componente clave de la transición G1 a S: el complejo ciclina E-CDK2. Este complejo puede fosforilar aún más a RB, llevando a la saturación completa de todos los sitios de fosforilación. La RB hiperfosforilada pierde su efecto inhibidor sobre el programa de transcripción E2F, permitiendo la transición de G1 a S . Como la propia ciclina E es un gen diana del E2F, la ciclina E puede reforzar su propia expresión. Una vez que la ciclina E-CDK2 se activa, la fosforilación de RB se vuelve parcialmente independiente del control mitogénico que regula la expresión de la ciclina D1 . Additionally, CDK2 phosphorylates ERα, providing a positive feedback loop and further increasing ERα transcriptional activity .

Considering the synergistic effects of ERα signaling and HER2 overexpression on cell cycle checkpoints, as well as multiple feedback loops between these pathways, there is a strong signaling rationale to combine CDK4/6 inhibitors with HER2 inhibitors and antihormonal agents for treatment of HR+/HER2+ breast cancer. Multiple clinical trials are ongoing in Europe and the United States to test triple combinations of HR, HER2, and CDK4/6 inhibitors (Table 2).

Clinical trial Therapeutic agents Phase Line of therapy Disease stage Location NCT03054363a (i) Palbociclib (ii) Tucatinib (iii) Letrozole Ib/II line and beyond Stage IV United States ABRCC consortium NCT02947685 (PATINA) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Pertuzumab (iv) Any AIb or fulvestrant III line maintenance after cycles of induction chemotherapy Stage IV United States Alliance foundation NCT02907918 (PALTAN) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Letrozole II Neo-adjuvant therapy Stage II, III United States NCT02675231 (MonarcHER2) (i) Abemaciclib (ii) Trastuzumab (iii) Fulvestrant II line and beyond Stage IV Worldwide NCT02448420 (PATRICIA) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Letrozole II to line of therapy Stage IV Spain SOLTI group NCT02530424 (NA-PHER2) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Pertuzumab (iv) Fulvestrant II Neo-adjuvant therapy Stage I-III Italy NCT03304080 (i) Palbocilib (ii) Trastuzumab (iii) Pertuzumab (iv) Anastrozole I/II line Stage IV United States

a: clinical trial number in the US National Institutes of Health clinical trial database; b–AI: aromatase inhibitor.

Tabla 2

Ensayos clínicos en curso que combinan inhibidores de CDK4/6 con agentes dirigidos a HER2 y antihormonales en pacientes con cáncer de mama HR+/HER2+.

El objetivo de estos ensayos clínicos es desarrollar un régimen eficaz y seguro basado en la terapia dirigida que supere los múltiples mecanismos de resistencia a los fármacos típicos del cáncer de mama HR+/HER2+, dando lugar a la mejora de la respuesta al tratamiento neoadyuvante en la enfermedad temprana, así como a la prolongación de la SLP y la mejora de la calidad de vida en entornos metastásicos. Los efectos secundarios potencialmente superpuestos de los fármacos en combinación podrían ser preocupantes, especialmente la diarrea, que es un efecto secundario de los inhibidores de CDK4/6 y de muchos agentes dirigidos a HER2. Sin embargo, los perfiles generales de seguridad y toxicidad de los inhibidores de CDK4/6, los fármacos dirigidos a HER2 y los agentes antihormonales son favorables, y la mayoría de los efectos secundarios no se solapan. Las combinaciones de fármacos dirigidos son atractivas desde el punto de vista de los pacientes, ya que se espera que se toleren significativamente mejor en comparación con las combinaciones basadas en la quimioterapia.

5. Mecanismos potenciales de resistencia a HR y HER2 y a la inhibición del punto de control del ciclo celular

En el diseño de combinaciones racionales de fármacos, es fundamental evaluar las vías de resistencia a cada agente dirigido e identificar posibles mecanismos de resistencia cruzada. La modelización matemática de la evolución clonal del tumor demostró que incluso una sola alteración genética que confiera resistencia a dos agentes dirigidos puede disminuir la eficacia del tratamiento con estos agentes administrados en combinación. Del mismo modo, una vez que se han establecido metástasis con una carga tumoral significativa, aumenta la probabilidad de que haya una o varias mutaciones que confieran resistencia a múltiples fármacos y el tratamiento está condenado al fracaso. ¿Las combinaciones de agentes dirigidos a HER2 con fármacos antihormonales e inhibidores de CDK4/6 evitarán este problema? To answer this question, we performed a literature search looking for the mechanisms of resistance to antihormonal agents, HER2 inhibitors, and CDK4/6 inhibitors in published preclinical and clinical studies. Our goal was to identify candidate single mechanism, which could confer resistance to all three drugs in combination. This exploratory analysis was not intended to provide guidance in clinical management, but rather to provide a framework for further studies. The results of our findings are summarized in Table 3.

Mechanisms Resistance to therapy Counteracted by Cell cycle checkpoints pathway Cyclin D1 amplification or overexpression Endocrine therapy (P, C)a CDK4/6 inhibitors CDK4 amplification CDK4/6 inhibitors (P) To be studied CDK6 amplification CDK4/6 inhibitors (P)b To be studied Cyclin E1 amplification or overexpression Endocrine therapy (P, C) HER2 inhibitors (P, C) CDK4/6 inhibitors (P) CDK2 inhibitors Cyclin E2 amplification or overexpression Endocrine therapy (P) CDK2 inhibitors RB loss CDK4/6 inhibitors (P) To be studied p21 loss Endocrine therapy (P, C) CDK4/6 inhibitors (P) To be studied p27 loss Endocrine therapy (P, C) CDK4/6 inhibitors (P) To be studied ESR1 activating mutations Endocrine therapy (P, C) CDK4/6 inhibitors mTOR inhibitors Fulvestrant Novel ER antagonists MAPK kinase pathway HER2 amplification Endocrine therapy (P, C) HER2 inhibitors HER2 truncation (p95HER2) or mutations in the extracellular domain HER2-targeted antibodies (P, C) HER2 small molecule inhibitors HER3 amplification HER2 inhibitors HER3 inhibitors C-MYC overexpression Endocrine therapy (P) CDK1 inhibitors PI3K/AKT/mTOR pathway PI3K pathway activation Endocrine therapy (P, C) HER2 inhibitors (P) PI3K inhibitors mTOR inhibitors CDK4/6 inhibitors

a–P: resistance demonstrated in preclinical studies; C: resistance shown in clinical studies; b: amplification of CDK6 has been linked to both sensitivity and resistance to CDK4/6 inhibitors; additional studies are needed.

Tabla 3

Vías potenciales de resistencia a agentes antihormonales, inhibidores de HER2 e inhibidores de CDK4/6.

Como se aprecia en la Tabla 3, existen múltiples mecanismos potenciales de resistencia a los agentes únicos y un número significativamente menor de vías de resistencia a las combinaciones de fármacos dobles y triples dirigidos. La amplificación o sobreexpresión de ciclina E1 podría conferir resistencia a los tres fármacos de nuestra combinación de interés (agentes antiendocrinos, fármacos dirigidos a HER2 e inhibidores de CDK4/6). La amplificación del gen CCNE1 que codifica la ciclina E1 es poco común en el subtipo de cáncer HR+/HER2+ , aunque la sobreexpresión de la ciclina E1 es un evento más común. Se ha demostrado que la amplificación y la sobreexpresión de ciclina E1 median en la resistencia a los agentes antiendocrinos y dirigidos a HER2 en las pacientes . La resistencia a los inhibidores de CDK4/6 debido a la sobreexpresión de ciclina E1 se ha demostrado en modelos preclínicos; sin embargo, aún no se ha confirmado en la clínica. Queda por determinar si la amplificación o sobreexpresión de ciclina E1 podría modular la respuesta de los pacientes a los inhibidores de CDK4/6. La evaluación de los niveles de ciclina E1 en los estudios clínicos de los inhibidores de RH, HER2 y CDK4/6 es ciertamente de gran interés.

Los inhibidores de CDK2 podrían proporcionar la capacidad de dirigirse a los tumores impulsados por la amplificación de ciclina E1 . Varios inhibidores no selectivos de CDK capaces de dirigirse a CDK2 se probaron en ensayos clínicos; sin embargo, el desarrollo clínico se detuvo debido a la toxicidad . Los inhibidores selectivos de CDK2 aún no están disponibles clínicamente, aunque existe un gran interés en el desarrollo de estos compuestos.

Basado en los mecanismos de resistencia no solapados, se pueden sugerir otras combinaciones racionales de fármacos para el tratamiento del cáncer de mama HR+/HER2+ (por ejemplo, una combinación de fármacos antihormonales con agentes dirigidos a HER2 e inhibidores de PI3K o mTOR). Algunas de estas combinaciones se están probando actualmente en ensayos clínicos, lo que queda fuera del ámbito de este artículo.

En conclusión, la terapia de triple combinación dirigida (inhibidores de HER2 y CDK4/6 combinados con terapia antihormonal) sigue siendo prometedora en el cáncer de mama HR+/HER2+, dados los mecanismos de resistencia en gran medida no solapados a los agentes de esta combinación. Es probable que exista un mecanismo de resistencia superpuesto a los tres fármacos (sobreexpresión de ciclina E). La evaluación de este posible mecanismo de resistencia debe realizarse en los ensayos clínicos en curso.

6. Observaciones finales

Los tumores de mama con expresión de RH y amplificación de HER2 representan un reto terapéutico porque utilizan múltiples impulsores oncogénicos y vías de resistencia terapéutica. Sobre la base de la gran cantidad de datos preclínicos y clínicos, el concepto de triple objetivo de las vías HR, HER2 y CDK4/6 simultáneamente es un enfoque lógico. La terapia con una triple combinación de agentes que bloquean las vías HR, HER2 y CDK4/6 está respaldada por una sólida base de señalización y es factible desde el punto de vista de la toxicidad. Dado que la mayoría de los mecanismos de resistencia no se solapan, esta prometedora combinación tiene un potencial razonable para ser eficaz y superar la resistencia a la terapia dirigida. Se están llevando a cabo múltiples ensayos clínicos para probar combinaciones triples de terapia antihormonal con agentes dirigidos a HER2 y CDK4/6 en cáncer de mama localmente avanzado y metastásico HR+/HER2+, ofreciendo nuevas esperanzas a los pacientes con esta desafiante enfermedad.

Conflictos de intereses

Los autores declaran que no hay conflictos de intereses en relación con la publicación de este artículo.