Trasplante alogénico de médula ósea para neoplasias hematológicas

Lo que todo médico debe saber sobre el trasplante alogénico de médula ósea para neoplasias hematológicas:

Trasplante alogénico de sangre y médula ósea

El trasplante alogénico de sangre y médula ósea (TMO) (también llamado a menudo trasplante de células madre o células hematopoyéticas) es el tratamiento de elección para muchas enfermedades de la sangre, tanto malignas como no malignas.

Se trata de la administración de células linfohematopoyéticas después de una quimioterapia o radioquimioterapia inmunosupresora, para establecer una nueva médula ósea derivada del donante y funciones inmunitarias. Los linfocitos son componentes de importancia crítica del injerto tanto desde el punto de vista de la eficacia como de la toxicidad, por lo que los trasplantes de «células madre» y «células hematopoyéticas» son en realidad términos erróneos. Aunque se emplean más comúnmente para tratar cánceres hematológicos, los primeros trasplantes alogénicos con éxito fueron para enfermedades no malignas (inmunodeficiencias heredadas y anemia aplásica).

El trasplante de células madre forma parte del paradigma de tratamiento de la mayoría de las neoplasias hematológicas. Para aquellas enfermedades curables con la terapia de dosis convencional, como los linfomas agresivos y muchas leucemias agudas, el TMO alogénico se reserva para, y a menudo es el tratamiento de elección, en la recaída inicial.

El TMO autólogo (que utiliza las células madre criopreservadas del propio paciente) también tiene potencial curativo para este grupo de neoplasias hematológicas, pero los datos recientes sugieren que la eficacia está disminuyendo, ya que más pacientes se curan con la terapia de dosis convencional; es probable que aquellos pacientes que ahora recaen tengan una enfermedad biológicamente peor.

Para las neoplasias hematológicas incurables con quimioterapia a dosis convencionales, como los linfomas de bajo grado, el mieloma múltiple, los síndromes mielodisplásicos y las leucemias agudas de bajo riesgo, el TMO alogénico suele convertirse en el tratamiento de elección en el momento en que se considera que la duración de la supervivencia es relativamente corta. El TMO alogénico también es una terapia curable para las enfermedades no malignas que afectan a las células sanguíneas, como la anemia aplásica y otros trastornos autoinmunes, así como enfermedades hereditarias como las hemoglobinopatías y las inmunodeficiencias. Tanto el régimen de acondicionamiento previo al trasplante, que proporciona todo el beneficio del TMO autólogo, como el efecto injerto contra leucemia (o tumor) alogénico (GVL) son responsables de la actividad antitumoral del TMO alogénico .

El nuevo sistema inmunitario del donante no sólo desempeña un papel importante en la consecución del injerto y la eliminación de la neoplasia, sino que también es la principal causa de toxicidad (enfermedad de injerto contra huésped, véase más adelante).

Tipos de TMO alogénico

El TMO alogénico puede clasificarse en función de si las células del donante se cosecharon de la médula ósea o se obtuvieron mediante aféresis de sangre periférica. Mientras que los injertos de sangre periférica pueden parecer logísticamente más fáciles de recolectar, ya que una cosecha de médula ósea requiere múltiples punciones en el hueso pélvico en una sala de operaciones bajo anestesia, requiere cinco días de inyecciones de factor de crecimiento y 6-12 horas en una máquina de aféresis. Como se recogen más células T del donante con la sangre periférica que con la médula ósea, la mayoría de los estudios han demostrado que la EICH está aumentada. En general, la supervivencia es probablemente similar con los injertos de médula ósea y de sangre periférica, compensándose entre sí la mayor toxicidad y el mejor control tumoral asociado a la EICH.

El TMO alogénico también puede clasificarse según la intensidad del régimen utilizado para acondicionar al paciente para el procedimiento. Históricamente, la mayoría de los pacientes recibían una terapia citotóxica de alta dosis, cuya intensidad se alcanzaba determinando la toxicidad de los órganos finales no hematopoyéticos, es decir, la dosis más alta no letal que podía rescatarse con las células madre hematopoyéticas trasplantadas.

Estos regímenes de acondicionamiento denominados mieloablativos utilizan con mayor frecuencia los agentes tóxicos para la médula busulfán o la irradiación corporal total (TBI), normalmente en combinación con dosis altas de ciclofosfamida. Con el tiempo, se hace evidente que varios fármacos inmunosupresores, como la ciclofosfamida y la fludarabina, permitirían el injerto de injertos alogénicos en ausencia de mieloablación.

Estos trasplantes no mieloblativos (también denominados de intensidad reducida o «mini») pueden utilizarse en pacientes de mayor edad y con peor estado físico que no son candidatos al acondicionamiento mieloablativo a dosis altas. Aunque la toxicidad de los trasplantes mieloablativos es mayor que la de los no mieloablativos, también se asocian a menos recaídas. Actualmente, no hay pruebas claras de que los trasplantes mieloablativos o no mieloablativos sean superiores en términos de supervivencia global libre de enfermedad, con ensayos clínicos en curso que exploran esta cuestión.

Selección del donante y preparación del trasplante de médula ósea

Una vez tomada la decisión de proceder al TMO alogénico, es necesario encontrar un donante. El primer paso es tipificar las células sanguíneas del paciente para determinar la expresión del antígeno de histocompatibilidad (HLA). Los antígenos HLA están codificados por un complejo de genes ligados en el cromosoma 6p, por lo que un paciente heredará un conjunto de antígenos de clase I (loci A, B y C) y un antígeno de clase II (DR, DP y DQ) de cada progenitor.

El TMO de donante hermano compatible con HLA se ha asociado históricamente con las tasas más bajas de EICH, porque el donante y el receptor heredan el mismo haplotipo HLA principal de cada progenitor. La EICH sigue ocurriendo con los trasplantes de hermanos compatibles, debido a las diferencias de antígenos HLA menores (cualquier polimorfismo genético que puede dar lugar a una proteína antigénica). La posibilidad de encontrar un hermano con HLA compatible puede calcularse mediante la función 1 – (0,75)n, donde «n» es igual al número de hermanos. Así, si el paciente tiene un hermano completo, la posibilidad de encontrar una compatibilidad es del 25%, mientras que es del 68% si el paciente tiene cuatro.

Los donantes no emparentados emparejados también comparten todos los antígenos HLA principales con el receptor (por azar), pero históricamente se asocian con tasas más altas de EICH que los donantes emparejados con hermanos, porque los individuos no emparentados tendrán más diferencias de antígenos HLA menores que los familiares. Es importante recordar que la búsqueda de un donante no emparentado a través de los registros nacionales e internacionales puede llevar varios meses. Los donantes emparentados parcialmente o haploidénticos son cualquier pariente de primer grado (padre, hermano o hijo) que comparte un haplotipo HLA principal con el paciente.

Históricamente, este tipo de trasplantes se asociaba con tasas inaceptablemente altas de EICH. Las células de sangre de cordón umbilical parcialmente emparejadas causan menos EICH que la médula adulta igualmente emparejada, porque el sistema inmunitario tiene menos experiencia. Sin embargo, los recientes e importantes avances en la prevención y el tratamiento de la EICH han hecho que el trasplante alogénico parcialmente compatible sea seguro y factible. El TMO de un gemelo idéntico (o TMO singénico) se comporta como la mayoría de los TMO autólogos en el sentido de que no hay LBV ni EICH.

Una vez identificado el donante, tanto el donante como el paciente se someten a evaluaciones para determinar su idoneidad para donar y someterse al TMO, respectivamente. Ambos serán evaluados para determinar la función adecuada del órgano. Además, se les evaluará para detectar agentes infecciosos transmisibles (por ejemplo, el VIH) a los que se someten los donantes de sangre habituales. La evaluación del paciente también incluirá la evaluación de la enfermedad, ya que es ventajoso que la enfermedad del paciente esté quiescente en el momento del TMO.

Toxicidades del trasplante de médula ósea y de la enfermedad de injerto contra huésped

Las toxicidades potenciales del TMO dependen en cierta medida del tipo específico de acondicionamiento. Las náuseas, los vómitos, la alopecia y la aplasia de la médula ósea (con riesgos de infección) son universales con el régimen de acondicionamiento mieloablativo. Las complicaciones más graves, como la mucositis, el síndrome de obstrucción sinusoidal (también llamado enfermedad veno-oclusiva del hígado) y la fibrosis pulmonar, se observan en el 10 al 30% de los pacientes que reciben el acondicionamiento mieloablativo y pueden ser mortales. Los efectos tardíos del régimen de acondicionamiento del TMO incluyen cataratas, esterilidad, hipotiroidismo y retraso del crecimiento en los niños.

La incidencia de estas toxicidades del régimen de acondicionamiento es mucho menor con los regímenes de acondicionamiento no mieloablativos. Independientemente de la intensidad del régimen de acondicionamiento, todos los receptores de TMO alogénico experimentan períodos prolongados de inmunosupresión por el régimen de acondicionamiento y la profilaxis de la EICH posterior al TMO. Por lo tanto, los pacientes corren el riesgo de contraer infecciones oportunistas, como la neumonitis por citomegalovirus, el herpes zoster, la cistitis hemorrágica viral y las infecciones fúngicas. El uso de antibióticos profilácticos destinados a limitar cada una de estas infecciones oportunistas es rutinario.

La mortalidad por complicaciones del régimen de acondicionamiento oscila entre el 5 y el 10% con el acondicionamiento mieloablativo y entre el 0 y el 5% con el acondicionamiento no mieloablativo. Los pacientes con enfermedad avanzada y en peor estado médico en el momento del trasplante corren el mayor riesgo de sufrir toxicidad por el régimen de acondicionamiento.

La EICH es la causa más común de complicaciones graves, incluida la mortalidad, relacionadas con el TMO alogénico. Es el resultado de las diferencias de antígenos HLA entre el paciente y el donante, que hacen que el sistema inmunitario trasplantado reconozca y ataque a las células que expresan antígenos HLA no compartidos. Históricamente, se han observado tasas de EICH de entre el 30 y el 60% después de un TMO alogénico con HLA compartido. El sistema inmunitario del receptor también puede atacar a los antígenos HLA de las células del donante y provocar un fallo del injerto (similar al rechazo de los trasplantes de órganos sólidos), pero esto ocurre con mucha menos frecuencia que la EICH, debido a la inmunosupresión administrada al paciente. El fracaso del injerto es poco frecuente con el acondicionamiento mieloablativo y en donantes con HLA compatible, pero puede observarse en el 5 al 10% de los receptores de injertos parcialmente compatibles.

Clasicamente, la EICH se divide en formas agudas y crónicas de la enfermedad. La EICH aguda afecta con mayor frecuencia a la piel, el intestino y el hígado, y se presenta con una erupción cutánea, náuseas, vómitos, diarrea y anomalías en las pruebas hepáticas. Puede presentarse en cualquier momento después del injerto inicial, pero raramente después del día 100. Esta constelación de tejidos afectados corresponde a aquellos que albergan un elevado número de células presentadoras de antígenos, muy probablemente como resultado de su contacto con antígenos extraños en el entorno. La EICH crónica suele presentarse por primera vez entre 4 y 24 meses después del TMO y a menudo se asemeja a una enfermedad «autoinmune», afectando a los ojos, la mucosa oral, los pulmones y el hígado.

El tratamiento principal de la EICH (ya sea aguda o crónica) consiste en corticosteroides y otros agentes inmunosupresores. Aunque la tasa de respuesta inicial a los esteroides es alta (en el caso de la EICH aguda, hasta el 90%), no es infrecuente que la EICH se recrudezca durante la reducción de los esteroides; el control a largo plazo de la EICH sin esteroides se consigue en alrededor del 50% de los pacientes. Además, la inmunosupresión se asocia a infecciones oportunistas, hiperglucemia, anomalías psiquiátricas, insuficiencia renal y osteoporosis. La EICH aguda se clasifica (I-IV) en función del grado de afectación de la piel, la hiperbilirrubinemia y el volumen de las heces, y existe una correlación inversa entre el grado y la supervivencia. Sin embargo, los pacientes con EICH aguda de grado I a II tienen una mejor supervivencia que los que no padecen EICH; esto se debe a las menores tasas de recaída relacionadas con los efectos de la LGE alogénica. La EICH crónica grave también influye en la supervivencia, pero no existe un sistema de clasificación que se haya acordado.

Debido a la alta incidencia de la EICH, sus toxicidades concomitantes y el tratamiento relativamente ineficaz, se emplean universalmente estrategias de profilaxis. Dado que una estrategia que evite por completo la EICH probablemente también anulará la actividad de la LBV (como se ha visto con la depleción estricta de células T de los aloinjertos), es importante modular la gravedad. Históricamente, la intervención más utilizada para limitar la EICH de forma profiláctica es la combinación de metotrexato y un inhibidor de la calcineurina como el tacrolimus o la ciclosporina. Sin embargo, esta combinación no ha permitido un TMO alogénico parcialmente emparejado seguro y eficaz, y se están probando otros regímenes prometedores que incluyen dosis altas de ciclofosfamida, sirolimus, globulina antitimocítica (ATG) o micofenolato mofeil.

Infusión de linfocitos del donante

Aunque el TMO alogénico genera posiblemente la mayor actividad antitumoral contra las neoplasias hematológicas que cualquier otro tratamiento, muchos pacientes siguen recayendo y muriendo de su enfermedad subyacente. Sin embargo, el nuevo sistema inmunitario trasplantado ofrece la posibilidad de realizar manipulaciones inmunitarias adicionales que pueden producir remisiones tras la recaída. En raras ocasiones, los pacientes vuelven a entrar en remisión con sólo suspender la profilaxis de la EICH, lo que aumenta la VGM. Otra alternativa es el uso de infusiones de linfocitos de donantes, o la transfusión de células T del donante original. Los pacientes con leucemias mieloides y linfomas de bajo grado tienden a responder mejor a estas manipulaciones, mientras que los pacientes con linfomas agresivos y leucemia linfoblástica aguda muy raramente tienen respuestas significativas y duraderas.

¿Qué características de la presentación me guiarán hacia las posibles causas y los siguientes pasos de tratamiento:

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¿Qué estudios de laboratorio debería pedir para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debería interpretar los resultados?

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Qué condiciones pueden subyacer al trasplante alogénico de médula ósea para las neoplasias hematológicas:

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¿Cuándo hay que pedir pruebas más agresivas:

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Qué estudios de imagen (si los hay) serán útiles?

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What therapies should you initiate immediately and under what circumstances – even if root cause is unidentified?

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What other therapies are helpful for reducing complications?

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What should you tell the patient and the family about prognosis?

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«What if» scenarios.

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Pathophysiology

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What other clinical manifestations may help me to diagnose allogeneic bone marrow transplantation for hematologic malignancies?

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What other additional laboratory studies may be ordered?

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What’s the evidence?

Cutler, C, Giri, S, Jeyapalan, S. «Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation: a meta-analysis». . vol. 19. 2001. pp. 3685-3691. (Este artículo describe las diferentes tasas y características de la enfermedad injerto contra huésped después de los trasplantes alogénicos, utilizando los tipos más comunes de injertos: médula ósea y células madre de sangre periférica.)

Luznik, L, O’Donnell, PV, Symons, HJ. «HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide». . vol. 14. 2008. pp. 641-650. (Estudio muy interesante sobre la viabilidad de los trasplantes de médula ósea haploidénticos para pacientes con neoplasias hematológicas, utilizando altas dosis de ciclofosfamida post-trasplante para la profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped.)

Luznik, L, Bolaños-Meade, J, Zahurak, M. «Ciclofosfamida en dosis altas como agente único, profilaxis de corta duración de la enfermedad de injerto contra huésped». . vol. 115. 2010. pp. 3224-3230. (Este estudio estableció el uso de altas dosis de ciclofosfamida después del trasplante como agente único para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped. Esta estrategia elimina la exposición prolongada a inmunosupresores con sus riesgos y efectos secundarios asociados.)

Ratanatharathorn, V, Nash, RA, Przepiorka, D. «Phase III study comparing methotrexate and tacrolimus (prograf, FK506) with methotrexate and cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis after HLA-identical sibling bone marrow transplantation». . vol. 92. 1998. pp. 2303-2314. (Ratanatharathorn et al. establecieron que tanto el metotrexato y el tacrolimus como el metotrexato y la ciclosporina son alternativas válidas para que los pacientes prevengan la enfermedad de injerto contra huésped.)

Nash, RA, Antin, JH, Karanes, C. «Estudio de fase 3 que compara metotrexato y tacrolimus con metotrexato y ciclosporina para la profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped aguda tras el trasplante de médula de donantes no emparentados». . vol. 96. 2000. pp. 2062-2068. (Nash et al. establecieron que tanto el metotrexato y el tacrolimus como el metotrexato y la ciclosporina son alternativas válidas para que los pacientes prevengan la enfermedad injerto contra huésped)

Koreth, J, Schlenk, R, Kopecky, KJ. «Trasplante alogénico de células madre para la leucemia mieloide aguda en primera remisión completa: revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos prospectivos». JAMA. vol. 301. 2009. pp. 2349-2361. (Un interesante estudio sobre el papel del trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con leucemia mieloide aguda en primera remisión)

Anasetti, C, Logan, BR, Lee, SJ, Waller, EK. «Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Peripheral-blood stem cells versus bone marrow from unrelated donors». N Engl J Med. vol. 367. 2012 Oct 18. pp. 1487-96. (Este estudio estableció que los injertos de médula ósea son la fuente preferida de células para los pacientes sometidos a trasplantes de células madre no emparentados en lugar de las células madre de sangre periférica, dada la menor incidencia de la enfermedad crónica de injerto contra huésped)

Copelan, EA, Hamilton, BK, Avalos, B, Ahn, KW. «Mejor supervivencia libre de leucemia y global en LMA en primera remisión tras ciclofosfamida en combinación con busulfán en comparación con TBI». Blood. vol. 122. 2013 Dic 5. pp. 3863-70. (Este gran estudio de base de datos de registro estableció que la combinación de busulfán y ciclofosfamida es superior a la de ciclofosfamida e irradiación corporal total para los pacientes sometidos a trasplante mieloablativo de médula ósea en primera remisión completa dada la mayor mortalidad sin recaída.)