Tratamiento del linfoma linfoblástico en adultos

ABSTRACT: El linfoma linfoblástico es una enfermedad poco frecuente en los adultos, que afecta principalmente a los pacientes de finales de la adolescencia y principios de los 20 años. Las estrategias de tratamiento óptimas han tardado en aparecer debido a la rareza de esta enfermedad y a la distinción variable en la literatura clínica entre esta afección y la leucemia linfoblástica aguda. Aunque estas dos enfermedades se consideran ahora como una sola entidad en la Clasificación de Neoplasias Linfoides de la OMS, los enfoques de tratamiento se han desarrollado por separado, y los datos moleculares recientes sugieren que puede haber importantes diferencias biológicas entre estas enfermedades que pueden justificar un enfoque de tratamiento diferente. La mayoría de los datos publicados apoyan el uso de una inducción quimioterápica intensiva con múltiples agentes, seguida de una fase de consolidación y mantenimiento. La consolidación óptima sigue sin estar clara, aunque no hay un papel claro del trasplante de células madre después de la terapia intensiva de inducción de la remisión según las pruebas actuales. Los datos moleculares emergentes han identificado nuevas dianas terapéuticas potenciales con datos preclínicos de apoyo.

El linfoma linfoblástico (LBL) es una enfermedad rara, que comprende alrededor del 2% de todos los linfomas no Hodgkin (LNH) en adultos. Se trata de un subtipo de linfoma muy agresivo, más comúnmente de origen de células T precursoras, que se presenta con mayor frecuencia en adolescentes y adultos jóvenes, con predominio masculino y frecuente afectación del mediastino, la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). Las características patológicas de la LBL a nivel morfológico, fenotípico y genético son idénticas a las de la leucemia linfoblástica aguda (LLA), y la Clasificación de Neoplasias Linfoides de la Organización Mundial de la Salud ha unificado estas entidades como leucemia/linfoma de células T precursoras o de células B.

Los enfoques de tratamiento de la LBL en adultos se han desarrollado por separado de los de la LLA en adultos. Los pacientes con enfermedad predominantemente ganglionar en el momento de la presentación se han designado como LBL, mientras que aquellos con enfermedad principalmente en la médula o la sangre periférica se han clasificado como LLA. Esta distinción ha variado en la literatura publicada y, junto con la rareza de la LBL, esto ha significado que los enfoques de tratamiento óptimos para los adultos con LBL han sido difíciles de determinar. Recientemente ha habido una tendencia a incluir a los pacientes con LBL en los protocolos diseñados para la LLA, pero los datos emergentes de los estudios de perfiles de expresión génica apuntan a las diferencias entre la enfermedad de células T precursoras y la de células B con afectación predominante de los ganglios o de la médula, en particular para los genes implicados en las interacciones entre las células malignas y el microambiente. También se han notificado diferencias en los genotipos de los receptores de las células T entre los casos designados como LBL frente a la LLA. Como resultado, la distinción clínica entre estas dos entidades sigue siendo relevante, y se siguen investigando enfoques de tratamiento específicos para el LBL.

Tratamiento

El linfoma linfoblástico es una enfermedad clínicamente agresiva. Suele presentarse como una enfermedad ampliamente diseminada, con frecuente afectación de la médula ósea, enfermedad mediastínica voluminosa y una incidencia del 5% al 10% de afectación del SNC en el momento de la presentación, que suele afectar a las leptomeninges. Se caracteriza por una alta tasa de respuesta a la quimioterapia inicial, pero con una tendencia a la recaída temprana con el SNC como sitio común de recaída. Por lo tanto, los regímenes de tratamiento utilizados actualmente se caracterizan por una terapia de inducción relativamente intensiva, la prevención de la recaída en el SNC y el uso de varios tipos de terapia de posinducción destinados a reducir el riesgo de recaídas posteriores. Algunos regímenes han incluido la radioterapia al mediastino para los pacientes con alta carga tumoral en este sitio.

Quimioterapia de «dosis estándar» y regímenes de quimiorradioterapia

Los primeros ensayos de quimioterapia adoptaron regímenes diseñados para subtipos menos agresivos de LNH, con resultados pobres. Por ejemplo, un estudio de 95 pacientes adultos y pediátricos tratados con varios protocolos de LNH sin tratamiento o profilaxis del SNC informó de una tasa de respuesta completa de sólo el 24%, con menos del 10% de los pacientes libres de la enfermedad a los 5 años.

Tabla 1

Regímenes de inducción intensivos para el linfoma linfoblástico en adultos

La posterior adaptación de los protocolos pediátricos que incluyen quimioterapia intensiva y profilaxis del SNC producen notables mejoras en los resultados en adultos. Por ejemplo, regímenes como el régimen LSA2L2, que incorporaba quimioterapia intensiva con irradiación del SNC, produjo tasas de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo del 60% al 80%. Un estudio aleatorio confirmó la superioridad de este enfoque para el régimen LSA2L2, que demostró ser superior a un régimen menos intensivo de LNH. Más recientemente, se han investigado numerosos regímenes de quimioterapia/radioterapia similares en dosis y calendario a los regímenes de LLA en adultos con LBL. Los resultados de estos regímenes se resumen en la Tabla 1. Las características comunes de todos estos protocolos incluyen quimioterapia de inducción a la remisión intensiva, profilaxis del sistema nervioso central, quimioterapia de consolidación y terapia de mantenimiento posterior durante 12 a 18 meses. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo entre el 40% y el 70% son típicas de estos regímenes.

No ha surgido una terapia de inducción estándar óptima, aunque el régimen HyperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina dexametasona) alternado con dosis altas de metotrexato y citarabina se utiliza ampliamente en esta enfermedad. En una serie del M.D. Anderson Cancer center que incluyó a 33 pacientes adultos con LBL, este régimen dio lugar a una tasa de respuesta completa del 91%, con unas tasas de supervivencia global y libre de progresión a los 3 años del 70% y el 66%, respectivamente. Como muestra la Tabla 1, algunos de estos regímenes han utilizado una terapia de dosis altas con trasplante de células madre autólogo o alogénico como terapia de posremisión, aunque el papel de los enfoques de trasplante en este contexto no está claro.

Transplante de células madre como terapia de posremisión en LBL adulto

Tabla 2

Resultados del trasplante de células madre en primera remisión en adultos con linfoma linfoblástico

Los estudios que investigan este enfoque se resumen en la Tabla 2. La mayoría han utilizado el trasplante autólogo de células madre en este contexto, aunque algunos han incluido a pacientes sometidos a trasplantes alogénicos de células madre con HLA idéntico. Sólo una minoría de estos estudios incluye un análisis por intención de tratar. La mayoría informa de las tasas de supervivencia sólo a partir de la fecha del trasplante y, por lo tanto, están sujetas a un importante sesgo de selección, ya que los pacientes de bajo riesgo que no alcanzan la remisión al tratamiento de inducción inicial son excluidos de estos análisis.

En los casos en que se han incluido verdaderos análisis por intención de tratar, los resultados han sido variables, muy probablemente debido al pequeño número de pacientes incluidos en estos estudios. Por ejemplo, un estudio de 92 pacientes del Groupe D’Etudes des Lymphomes de l’Adulte (GELA) tratados con quimioterapia de inducción estándar de tipo LNH seguida de trasplante de células madre informó de una mediana de supervivencia global del 32% a los 5 años. Un estudio más reciente de Vancouver informó de los resultados de 34 adultos con linfoma linfoblástico, 29 de los cuales se sometieron a una terapia de dosis alta y a un trasplante de células madre autólogo o alogénico tras la quimioterapia de inducción. Las tasas de supervivencia global y libre de eventos a los 4 años fueron del 72% y el 68%, respectivamente. Los resultados generales de los estudios resumidos en la tabla 2 no muestran pruebas claras de la superioridad de un enfoque de trasplante en la primera remisión Un pequeño ensayo aleatorio comparó el tratamiento de dosis altas y el trasplante de células madre autólogas con el tratamiento de consolidación y mantenimiento de dosis convencionales en pacientes adultos con LBL. La tasa actuarial de supervivencia libre de recaídas a los 3 años fue del 24% para los pacientes que recibieron la terapia de consolidación y mantenimiento convencional, en comparación con el 55% para los que recibieron la terapia de dosis alta y el trasplante de células madre autólogas (P = 0,065). Las tasas correspondientes de supervivencia global fueron del 45% y del 56% (P = 0,71).

Los resultados de estos estudios indican que la intensidad de la terapia de inducción es esencial para el logro de la supervivencia a largo plazo, teniendo aparentemente un mayor impacto en el resultado que la naturaleza de la terapia de consolidación o mantenimiento, incluso cuando se utiliza el trasplante de células madre. Aunque la comparación directa de estos estudios es difícil de interpretar, los que utilizan una terapia de inducción de «dosis estándar» informan de una pobre supervivencia global y libre de eventos a largo plazo, incluso si la primera remisión se consolida con una terapia de dosis alta. En el caso de los regímenes que utilizan una terapia de inducción intensiva, no hay ninguna ventaja aparente en cuanto a la supervivencia con el uso del trasplante de células madre. El trasplante de células madre debe considerarse un enfoque alternativo para la consolidación después de la remisión, que produce resultados comparables a la consolidación y el mantenimiento estándar después de la terapia de inducción intensiva similar a la LLA.

Tratamiento del LBL recidivante y refractario

Para la minoría de pacientes que recaen después de la terapia de primera línea, los regímenes de quimioterapia de segunda línea de dosis estándar producen tasas de respuesta muy bajas, normalmente inferiores al 10%. Las tasas medias de supervivencia global comunicadas son inferiores a 1 año en la mayoría de las series. En consecuencia, se han utilizado estrategias de trasplante para pacientes con enfermedad recidivante o refractaria, con resultados variables. La mayor serie retrospectiva de Europa informó de 41 pacientes que se sometieron a un trasplante autólogo de células madre en segunda remisión completa tras varios regímenes de rescate de segunda línea. Las tasas actuariales de supervivencia libre de progresión y global a 3 años fueron del 30% y el 31%, respectivamente. La capacidad de respuesta de la enfermedad a la terapia de segunda línea administrada antes del trasplante de células madre fue el factor pronóstico más importante en esta y otras series.

En vista de este hallazgo, los pacientes con enfermedad recidivante y refractaria deben ser tratados con una terapia de rescate de dosis convencional para inducir una segunda remisión antes de la terapia de dosis alta. Incluso en el entorno de una quimiorresistencia aparente a un régimen de segunda línea, debe considerarse el trasplante de células madre, ya que la supervivencia libre de enfermedad a largo plazo comunicada, incluso en esta situación, es cercana al 20%.

Transplante alogénico de células madre

El trasplante alogénico de células madre tiene ventajas potenciales sobre el trasplante autólogo de células madre, en parte relacionadas con el uso de una médula de un donante sin potencial de contaminación con linfoma, y en parte debido al efecto inmunológico del «injerto contra el linfoma». Dado que el linfoma linfoblástico afecta a adultos jóvenes, el potencial de mortalidad relacionado con el régimen del trasplante alogénico de células madre es relativamente bajo, lo que aumenta el potencial de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo tras este enfoque. Sin embargo, los datos existentes no demuestran un beneficio claro del trasplante alogénico en comparación con el autólogo. Un amplio análisis retrospectivo y emparejado de Europa comparó a 314 pacientes adultos sometidos a un trasplante alogénico con 1.332 pacientes que recibieron trasplantes autólogos para el linfoma linfoblástico. La mayor tasa de recaída observada en los pacientes sometidos a trasplantes autólogos se vio compensada por la mayor mortalidad relacionada con el trasplante en el grupo alogénico, de modo que la supervivencia global fue mayor para los pacientes que recibieron trasplantes autólogos.

El Registro Internacional de Trasplantes de Médula Ósea (IBMTR) ha informado de resultados similares para 128 pacientes que recibieron trasplantes autólogos en comparación con 76 que recibieron trasplantes alogénicos de donantes hermanos idénticos al antígeno leucocitario humano (HLA). Las tasas de recaída fueron mayores en los receptores autólogos, mientras que la mortalidad relacionada con el trasplante fue mayor en los receptores alogénicos. La supervivencia libre de enfermedad a largo plazo fue la misma en ambos grupos.

A falta de datos claros que demuestren la superioridad del trasplante alogénico en esta enfermedad, el trasplante autólogo de células madre es el enfoque de trasplante estándar para la consolidación de la primera o segunda remisión.

Recaída del sistema nervioso central

GUÍA DE REFERENCIA

Agentes terapéuticos
Mencionados en este artículo

Ciclofosfamida
Citarabina
Dexametasona
Doxorrubicina
Hidroxidaunomicina
Metotrexato
Nelarabina (Arranon)
Prednisona
Vincristina

Los nombres de marca aparecen entre paréntesis sólo si un medicamento no está disponible de forma genérica y se comercializa como máximo con dos marcas o productos registrados. También se pueden incluir entre paréntesis las denominaciones genéricas alternativas más conocidas.

A partir de las primeras experiencias con regímenes de inducción no intensivos en el linfoma linfoblástico, se identificó el sistema nervioso central como un lugar frecuente de recaída en hasta el 30% de los pacientes que recaen. Estudios consecutivos de la Universidad de Stanford identificaron el beneficio de la profilaxis del sistema nervioso central como componente de la terapia de primera línea, reduciendo la incidencia de recaída en el sistema nervioso central a menos del 5%. El uso de la irradiación craneal como modalidad de profilaxis del sistema nervioso central se ha abandonado en gran medida debido a la preocupación por la toxicidad neuropsicológica tardía. El uso de agentes sistémicos de alta dosis como el metotrexato y la citarabina da lugar a tasas equivalentes de recaída en el sistema nervioso central en comparación con la irradiación craneal.

– Radiación mediastínica: a pesar de la alta frecuencia de afectación mediastínica en la presentación del linfoma linfoblástico, la recaída mediastínica es relativamente infrecuente. Algunos protocolos incluyen la irradiación mediastínica como componente del tratamiento de inducción, aunque el beneficio de la radiación mediastínica no está claro. Se han notificado resultados favorables para un régimen que incluye radiación mediastínica, aunque se observaron recaídas en el mediastino en pacientes que recibieron radiación en este lugar.

Una serie retrospectiva de un solo centro de 43 pacientes que lograron una remisión completa después de la quimioterapia de inducción inicial incluyó a 19 que recibieron irradiación mediastínica. Ninguno de estos pacientes experimentó una recaída en el mediastino. De los 24 pacientes que no recibieron radiación mediastínica, 8 recayeron en este lugar. Sin embargo, este análisis está confuso ya que la mayoría de los pacientes que recibieron radioterapia habían sido tratados con inducción de HiperCVAD, y no se observó ninguna diferencia en la supervivencia global o libre de enfermedad para los que recibieron radiación mediastínica.

La evidencia actual no apoya el uso de la radiación mediastínica.

Factores pronósticos

Los factores pronósticos para los adultos con linfoma linfoblástico están mal definidos. Algunos informes han sugerido un peor resultado para los pacientes con el fenotipo de células B precursoras, pero esto no se ha confirmado en estudios retrospectivos más recientes. En el caso de los pacientes con enfermedad de células T precursoras, se han descrito anomalías genéticas hasta en un 30%, especialmente en los loci de los receptores de células T α y β y en la deleción 9p, pero no se ha demostrado que tengan importancia pronóstica. Los perfiles de expresión genética han identificado subtipos moleculares de la enfermedad linfoblástica de células T precursoras característicos de las etapas de maduración de los timocitos y pueden identificar subgrupos pronósticos. Por ejemplo, los pacientes con HOX11 parecen tener un resultado más favorable, posiblemente relacionado con la menor frecuencia de expresión de bcl-2. Los perfiles de expresión génica asociados a TAL1 o LYL1 son más resistentes a los fármacos y tienen mayores niveles de bcl-2.

Antes del desarrollo del Índice Pronóstico Internacional (IPI), los factores pronósticos más utilizados para el linfoma linfoblástico eran los descritos en la Universidad de Stanford, que identificaban a los pacientes como de «bajo riesgo» si tenían una enfermedad inferior al estadio IV de Ann Arbor o al estadio IV de Ann Arbor pero sin afectación de la médula ósea o del sistema nervioso central, y con un nivel de lactato deshidrogenasa sérica inferior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La tasa de ausencia de recaída a los 5 años fue del 94% en este grupo de bajo riesgo, en comparación con el 19% de los demás pacientes. El valor pronóstico del IPI se ha confirmado en tres pequeños estudios. Aunque estos estudios muestran una supervivencia claramente inferior en los pacientes con tres factores adversos, el IPI no discriminó entre los pacientes con cero, uno o dos factores, por lo que su utilidad clínica es limitada. En la actualidad, no hay datos fiables que respalden un enfoque estratificado del riesgo de esta enfermedad.

Agentes nuevos

Las pruebas recientes que implican la vía NOTCH en la enfermedad de las células T precursoras han implicado a los componentes de esta vía como posibles objetivos terapéuticos. Los componentes de esta vía convergen en la vía de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR). El bloqueo de las vías mTOR y NOTCH in vitro produce una supresión sinérgica de la T-ALL , lo que sugiere que los inhibidores de mTOR pueden tener un papel en el tratamiento de la enfermedad de células T precursoras.

Otras posibles nuevas dianas identificadas por la expresión génica incluyen CARD10, un miembro de la familia del dominio de reclutamiento de caspasas que participa en la señalización apoptótica a través de NFκB.

Se ha descrito una actividad estimulante en la T-ALL para la nelarabina (Arranon), un profármaco que se desmetila en las células T a 9-β-D-arabinofuranosil-guanina (Ara-G). Un estudio de fase II en la LLA-T recidivante/refractaria y en la LBL-T informó de una tasa de respuesta global del 41%, con una tasa de respuesta completa del 31% y una supervivencia global a un año del 20%. Estos resultados fueron alentadores, sobre todo porque algunos pacientes lograron remisiones suficientemente duraderas como para poder someterse a un posterior trasplante de células madre.

Divulgación financiera:El autor no tiene ningún interés financiero significativo ni ninguna otra relación con los fabricantes de ningún producto ni con los proveedores de ningún servicio mencionado en este artículo

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