Uloric

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

ULORIC, un inhibidor de la xantina oxidasa, consigue su efecto terapéutico disminuyendo el ácido úrico sérico.No se espera que ULORIC inhiba otras enzimas implicadas en la síntesis y el metabolismo de las purinas y las pirimidinas a concentraciones terapéuticas.

Farmacodinámica

Efecto sobre las concentraciones de ácido úrico y xantina

En pacientes sanos, ULORIC produjo una disminución dependiente de la dosis de las concentraciones medias de ácido úrico en suero durante 24 horas y un aumento de las concentraciones medias de xantina en suero durante 24 horas. Asimismo, se produjo un aumento de la excreción total diaria de xantina en orina. El porcentaje de reducción de las concentraciones medias de ácido úrico en suero durante 24 horas fue de entre el 40% y el 55% en los niveles de exposición de 40 mg y 80 mg de dosis diarias.

Efecto sobre la repolarización cardíaca

El efecto de ULORIC sobre la repolarización cardíaca evaluada por el intervalo QTc se evaluó en pacientes sanos normales y en pacientes con gota. ULORIC en dosis de hasta 300 mg diarios (3,75 veces la dosis diaria máxima recomendada), en estado estacionario, no demostró un efecto sobre el intervalo QTc.

Farmacocinética

En pacientes sanos, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) y el AUC de febuxostat aumentaron de forma proporcional a la dosis después de dosis únicas y múltiples de 10 mg (0,25 veces la dosis más baja recomendada) a 120 mg (1,5 veces la dosis máxima recomendada). No hay acumulación cuando se administran dosis terapéuticas cada 24 horas. Febuxostat tiene una semivida de eliminación terminal aparente (t½) de aproximadamente 5 a 8 horas.Los parámetros farmacocinéticos de febuxostat para pacientes con hiperuricemia y gota estimados mediante análisis farmacocinéticos poblacionales fueron similares a los estimados en pacientes sanos.

Absorción

Se estimó que la absorción de febuxostat radiomarcada tras la administración de una dosis oral era de al menos el 49% (basado en la radiactividad total recuperada en la orina). Las concentraciones plasmáticas máximas de febuxostat se produjeron entre 1 y 1,5 horas después de la dosis. Después de múltiples dosis orales de 40 mg y 80 mg una vez al día, la Cmáx es de aproximadamente 1,6 ± 0,6 mcg/mL (N=30), y 2,6 ± 1,7mcg/mL (N=227), respectivamente. No se ha estudiado la biodisponibilidad absoluta de la tabla de febuxostat.

Después de múltiples dosis de 80 mg una vez al día con una comida rica en grasas, hubo una disminución del 49% en la Cmáx y una disminución del 18% en el AUC,respectivamente. Sin embargo, no se observó ningún cambio clínicamente significativo en el porcentaje de disminución de la concentración de ácido úrico en suero (58% en alimentación frente a 51% en ayunas). Por lo tanto, ULORIC puede tomarse sin tener en cuenta la comida.

Se ha demostrado que la ingestión concomitante de un antiácido que contiene hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio con una dosis única de 80 mg de ULORIC retrasa la absorción de febuxostat (aproximadamente una hora) y provoca una disminución del 31% en la Cmáx y del 15% en el AUC∞. Como el AUC, más que la Cmáx, estaba relacionado con el efecto del fármaco, el cambio observado en el AUC no se consideró clínicamente significativo. Por lo tanto, ULORIC puede tomarse sin tener en cuenta el uso de antiácidos.

Distribución

El volumen de distribución medio aparente en estado estacionario (Vss/F)de febuxostat fue de aproximadamente 50 L (CV ~40%). La unión a proteínas plasmáticas de febuxostat es de aproximadamente el 99,2% (principalmente a la albúmina), y es constante en el intervalo de concentración alcanzado con dosis de 40 mg y 80 mg.

Metabolismo

Febuxostat se metaboliza ampliamente tanto por conjugación a través de las enzimas uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT), incluyendo UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 y UGT2B7, como por oxidación a través de las enzimas del citocromo P450 (CYP), incluyendo CYP1A2, 2C8 y 2C9, y enzimas no P450. La contribución relativa de cada isoforma enzimática en el metabolismo del febuxostat no está clara. La oxidación de la cadena lateral de isobutilo da lugar a la formación de cuatro metabolitos hidroxilados farmacológicamente activos, todos los cuales están presentes en el plasma de los seres humanos en una medida mucho menor que el febuxostat.

Eliminación

Febuxostat se elimina tanto por vía hepática como renal. Tras una dosis oral de 80 mg de febuxostat marcado con 14, aproximadamente el 49% de la dosis se recuperó en la orina como febuxostat inalterado (3%), el acilglucurónido del fármaco (30%), sus metabolitos oxidativos conocidos y sus conjugados (13%) y otros metabolitos desconocidos (3%). Además de la excreción urinaria, aproximadamente el 45% de la dosis se recuperó en las heces como febuxostat inalterado (12%), el acilglucurónido del medicamento (1%), sus metabolitos oxidativos conocidos y sus conjugados (25%), y otros metabolitos desconocidos (7%).

La semivida de eliminación terminal media aparente (t½) de febuxostat fue de aproximadamente 5 a 8 horas.

Poblaciones específicas

Pacientes geriátricos

La Cmáx y el AUC de febuxostat y sus metabolitostras dosis orales múltiples de ULORIC en pacientes geriátricos (≥65 años)fueron similares a los de pacientes más jóvenes (18 a 40 años). Además, el porcentaje de disminución de la concentración de ácido úrico en suero fue similar entre los pacientes ancianos y los más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes geriátricos .

Pacientes con insuficiencia renal

En un estudio farmacocinético de fase I específico, tras múltiples dosis de 80 mg de ULORIC en pacientes sanos con insuficiencia renal leve (Clcr 50 a 80mL/min), moderada (Clcr 30 a 49 mL/min) o grave (Clcr 10 a 29 mL/min), la Cmáx de febuxostat no cambió en relación con los pacientes con función renal normal (Clcr superior a 80 mL/min). El AUC y la semivida de febuxostat aumentaron en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los pacientes con función renal normal, pero los valores fueron similares entre los tres grupos de insuficiencia renal. Los valores medios del AUC de febuxostat fueron hasta 1,8 veces superiores en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los que tenían una función renal normal. Sin embargo, el porcentaje de disminución de la concentración sérica de ácido úrico en los pacientes con insuficiencia renal fue comparable al de los pacientes con función renal normal (58% en el grupo con función renal normal y 55% en el grupo con función renal grave).

Basado en el análisis farmacocinético poblacional, tras múltiples dosis de 40 mg u 80 mg de ULORIC, los valores medios de aclaramiento oral (CL/F) de febuxostat en pacientes con gota y deterioro renal leve (n=334), moderado (n=232) o grave (n=34) disminuyeron en un 14%, 34% y 48%, respectivamente, en comparación con los pacientes con función renal normal (n=89). Los valores medios correspondientes del AUC de febuxostat en estado estacionario en pacientes con insuficiencia renal aumentaron un 18%, 49% y 96% después de la dosis de 40 mg, y un 7%, 45% y 98% después de la dosis de 80 mg, respectivamente, en comparación con los pacientes con función renal normal.

ULORIC no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal terminal que están en diálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática

Después de múltiples dosis de 80 mg de ULORIC en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh), se observó un aumento medio del 20% al 30% tanto de la Cmáx como del AUC24 (total y no unido) en los grupos con insuficiencia hepática en comparación con los pacientes con función hepática normal. Además, el porcentaje de disminución de la concentración sérica de ácido úrico fue comparable entre los distintos grupos hepáticos (62% en el grupo sano, 49% en el grupo con insuficiencia hepática leve y 48% en el grupo con insuficiencia hepática moderada). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh); se debe tener precaución en estos pacientes.

Pacientes masculinos y femeninos

Después de múltiples dosis orales de ULORIC, la Cmáx y el AUC24de febuxostat fueron un 30% y un 14% mayores en las mujeres que en los hombres, respectivamente. Además, el porcentaje de disminución de las concentraciones de ácido úrico en suero fue similar entre ambos sexos. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.

Grupos raciales

No se realizó ningún estudio farmacocinético específico para investigar los efectos de la raza.

Estudios de interacción con otros medicamentos

Efecto de ULORIC sobre otros medicamentos

Fármacos sustratos de la xantina oxidasa: azatioprina, mercaptopurina y teofilina

Febuxostat es un inhibidor de la XO. Un estudio de interacciones farmacológicas en el que se evaluó el efecto de ULORIC sobre la farmacocinética de la teofilina (un sustrato de la XO) en pacientes sanos demostró que la coadministración deebuxostat con teofilina dio lugar a un aumento de aproximadamente 400 veces en la cantidad de 1-metilxantina, uno de los principales metabolitos de la teofilina, excretado en la orina. Dado que se desconoce la seguridad a largo plazo de la exposición a la 1-metilxantina en los seres humanos, se debe tener precaución al coadministrar FEBUXOSTAT con teofilina.

No se han realizado estudios de interacción de ULORIC con otros medicamentos que se metabolizan por XO (por ejemplo, mercaptopurina y azatioprina). La inhibición de la XO por parte de ULORIC puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo que puede provocar toxicidad. ULORIC está contraindicado en pacientes en tratamiento con azatioprina o mercaptopurina.

La azatioprina y la mercaptopurina se someten al metabolismo a través de tres vías metabólicas principales, una de las cuales está mediada por la XO. Aunque no se han realizado estudios de interacción de ULORIC con azatioprina y mercaptopurina, se ha notificado que la administración concomitante de alopurinol con azatioprina o mercaptopurina aumenta sustancialmente las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Dado que ULORIC es un inhibidor de la xantina oxidasa, podría inhibir el metabolismo de la azatioprina y la mercaptopurina mediado por la XO, dando lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de azatioprina o mercaptopurina que podría dar lugar a una toxicidad grave.

Fármacos sustratos del P450

Los estudios in vitro han demostrado que febuxostat no inhibe las enzimas P450 CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 y tampoco induceCYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 o 3A4 a concentraciones clínicamente relevantes. Por lo tanto, las interacciones farmacocinéticas entre ULORIC y los fármacos metabolizados por estas enzimas CYP son poco probables.

Efecto de otros fármacos sobre ULORIC

Febuxostat se metaboliza por conjugación y oxidación a través de múltiples enzimas metabolizadoras. La contribución relativa de cada enzimaisoforma no está clara. En general, no se esperan interacciones farmacológicas entre ULORIC y un fármaco que inhiba o induzca una isoforma enzimática concreta.

Estudios de interacción farmacológica in vivo

Teofilina

No es necesario ajustar la dosis de teofilina cuando se administra con ULORIC. La administración de ULORIC (80 mg una vez al día) con teofilina produjo un aumento del 6% en la Cmáx y del 6,5% en el AUC de la teofilina. Estos cambios no se consideraron estadísticamente significativos, pero el estudio también mostró un aumento de aproximadamente 400 veces en la cantidad de 1-metilxantina (uno de los principales metabolitos de la teofilina) excretada en la orina como resultado de la inhibición de la XO por ULORIC. No se ha evaluado la seguridad de la exposición a largo plazo a la 1-metilxantina. Esto debe tenerse en cuenta a la hora de decidir la coadministración de ULORIC y teofilina.

Colchicina

No es necesario ajustar la dosis ni de ULORIC ni de colchicina cuando se coadministran los dos medicamentos. La administración de ULORIC (40 mg una vez al día) con colchicina (0,6 mg dos veces al día) produjo un aumento del 12% en la Cmáx y del 7% en el AUC24 de febuxostat. Además, la administración de colchicina (0,6 mg dos veces al día) con ULORIC (120 mg diarios) dio lugar a un cambio inferior al 11% en la Cmáx o el AUC de la colchicina, tanto para las dosis AM como PM. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.

Naproxeno

No es necesario ajustar la dosis de ULORIC o naproxeno cuando se coadministran los dos medicamentos. La administración de ULORIC (80 mg al día) con naproxeno (500 mg dos veces al día) produjo un aumento del 28% en la Cmáx y del 40% en el AUC de febuxostat. Los aumentos no se consideraron clínicamente significativos. Además, no se produjeron cambios significativos en la Cmáx ni en el AUC de naproxeno (menos del 2%).

Indometacina

No es necesario ajustar la dosis ni de ULORIC ni de indometacina cuando se coadministran estos dos medicamentos. La administración de ULORIC (80 mg una vez al día) con indometacina (50 mg dos veces al día) no dio lugar a cambios significativos en la Cmáx o el AUC de febuxostat o indometacina (menos del 7%).

Hidroclorotiazida

No es necesario ajustar la dosis de ULORIC cuando se coadministra con hidroclorotiazida. La administración de ULORIC (80 mg) con hidroclorotiazida (50 mg) no dio lugar a cambios clínicamente significativos en la Cmáx o el AUC de febuxostat (menos del 4%), y las concentraciones séricas de ácido úrico no se vieron sustancialmente afectadas.

Warfarina

No es necesario ajustar la dosis de warfarina cuando se administra con ULORIC. La administración de ULORIC (80 mg una vez al día) conwarfarina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la warfarina en pacientes sanos.El INR y la actividad del factor VII tampoco se vieron afectados por la coadministración deULORIC.

Desipramina

No se espera que la coadministración de medicamentos que son sustratos del CYP2D6 (como la desipramina) con ULORIC requiera un ajuste de la dosis.Febuxostat demostró ser un inhibidor débil del CYP2D6 in vitro e in vivo.La administración de ULORIC (120 mg una vez al día) con desipramina (25 mg) dio lugar a un aumento de la Cmáx (16%) y del AUC (22%) de desipramina, que se asoció con una disminución del 17% en la relación metabólica entre la 2-hidroxidesipramina y la desipramina (basada en el AUC).

Toxicología en animales

Un estudio de toxicidad de 12 meses en perros beagle mostró la formación de cristales de xantina y cálculos en los riñones con 15 mg/kg (aproximadamente 4 veces la MRHD en base al AUC). Un efecto similar de formación de cálculos se observó en ratas en un estudio de seis meses debido a la deposición de cristales de xantina a 48 mg/kg (aproximadamente 31 y 40 veces la MRHD sobre una base AUC en machos y hembras respectivamente).

Estudios clínicos

El objetivo del tratamiento antihiperuricémico es un nivel de ácido úrico sérico inferior a 6 mg/dL y se ha establecido como apropiado para el tratamiento de la gota.

Manejo de la hiperuricemia en la gota

La eficacia de ULORIC se demostró en tres ensayos controlados, doble ciego y aleatorizados en pacientes con hiperuricemia y gota. La hiperuricemia se definió como un nivel inicial de ácido úrico sérico ≥8mg/dL.

El estudio 1 (identificador de ClinicalTrials.gov NCT00430248)asignó aleatoriamente a los pacientes a: ULORIC 40 mg diarios, ULORIC 80 mg diarios o alopurinol(300 mg diarios para pacientes con aclaramiento de creatinina estimado (Clcr) ≥60mL/min o 200 mg diarios para pacientes con Clcr estimado ≥30 mL/min y≤59 mL/min). La duración del Estudio 1 fue de seis meses.

El Estudio 2 (identificador de ClinicalTrials.gov NCT00174915)aleatorizó a los pacientes a: placebo, ULORIC 80 mg al día, ULORIC 120 mg al día, ULORIC 240 mg al día o alopurinol (300 mg al día para pacientes con una creatinina sérica de referencia ≤1,5 mg/dL o 100 mg al día para pacientes con una creatinina sérica de referencia superior a 1,5 mg/dL y ≤2 mg/dL). La duración del Estudio 2 fue de seis meses.

El Estudio 3 (identificador de ClinicalTrials.gov NCT00102440), un estudio de un año, aleatorizó a los pacientes a: ULORIC 80 mg diarios, ULORIC 120 mgdiarios, o alopurinol 300 mg diarios. Los pacientes que completaron el Estudio 2 y el Estudio 3 pudieron participar en un estudio de extensión a largo plazo de fase 3 en el que los pacientes recibieron tratamiento con ULORIC durante más de tres años.

En los tres estudios, los pacientes recibieron naproxeno 250 mg dos veces al día o colchicina 0,6 mg una o dos veces al día para la profilaxis de las crisis de gota. En el Estudio 1 la duración de la profilaxis fue de seis meses; en el Estudio 2 y el Estudio 3 la duración de la profilaxis fue de ocho semanas.

La eficacia de ULORIC también se evaluó en un estudio de rango de dosis de cuatro semanas en el que se aleatorizó a los pacientes a: placebo, ULORIC 40 mg diarios, ULORIC 80 mg diarios o ULORIC 120 mg diarios. Los pacientes que completaron este estudio pudieron participar en un estudio de extensión a largo plazo en el que los pacientes recibieron tratamiento con ULORIC durante un máximo de cinco años.

Los pacientes de estos estudios fueron representativos de la población de pacientes a los que está destinado el uso de ULORIC. La tabla 2 resume los datos demográficos y las características iniciales de los pacientes incluidos en los estudios.

Tabla 2: Datos demográficos y características basales de los pacientes en el Estudio 1, el Estudio 2, y Estudio 3

Raza: Caucasian

	95%
80%
African American	10%
Ethnicity: Hispanic or Latino	7%
Alcohol User	67%
Mild to Moderate Renal Insufficiency (percent with estimated Clcr less than 90 mL/min)	59%
History of Hypertension	49%
History of Hyperlipidemia	38%
BMI ≥30 kg/m²	63%
Mean BMI	33 kg/m²
Baseline sUA ≥10 mg/dL	36%
Mean baseline sUA	9.7 mg/dL
Experienced a gout flare in previous year	85%

Serum Uric Acid Level Less Than 6 mg/dL At Final Visit

ULORIC 80 mg was superior to allopurinol in loweringserum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit. ULORIC 40 mg diarios, aunque no fue superior a alopurinol, fue eficaz para reducir el ácido úrico sérico a menos de 6 mg/dL en la visita final (Tabla 3).

Tabla 3: Proporción de pacientes con niveles de ácido úrico sérico inferiores a 6 mg/dL en la visita final

En el 76% de los pacientes con ULORIC 80 mg, se observó una reducción de los niveles de ácido úrico sérico a menos de 6 mg/dL en la visita de la semana 2. La media de los niveles de ácido úrico en suero se mantuvo en 6 mg/dL o menos a lo largo del tratamiento en el 83% de estos pacientes.

En todos los grupos de tratamiento, un menor número de pacientes con niveles basales de ácido úrico más elevados (≥10 mg/dL) y/o con tofos lograron el objetivo de reducir el ácido úrico sérico a menos de 6 mg/dL en la visita final; sin embargo, una mayor proporción logró un ácido úrico sérico inferior a 6 mg/dL con ULORIC 80 mg que con ULORIC 40 mg o alopurinol.

El estudio 1 evaluó la eficacia en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (es decir, Clcr inicial estimado inferior a 90 mL/min). Los resultados en este subgrupo de pacientes se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Proporción de pacientes con niveles de ácido úrico sérico inferiores a 6 mg/dl en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en la visita final

Estudio de seguridad cardiovascular

Se llevó a cabo un estudio de resultados CV aleatorizado, doble ciego y controlado con alopurinol (CARES) para evaluar el riesgo CV de ULORIC. El estudio comparó el riesgo de MACE entre los pacientes tratados con ULORIC (N=3098) y los tratados con alopurinol (N=3092). El criterio de valoración principal fue el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de un MACE, definido como la combinación de muerte CV, IM no mortal, ictus no mortal o angina inestable con revascularización coronaria urgente. El estudio se diseñó para excluir un margen de riesgo preespecificado de 1,3 para la razón de riesgo de MACE. Un comité independiente llevó a cabo una evaluación ciega de los acontecimientos adversos CV graves según criterios predefinidos (adjudicación) para determinar los MACE. El estudio se basó en los eventos y los pacientes fueron seguidos hasta que se produjo un número suficiente de eventos primarios. La mediana del tiempo de seguimiento en el estudio fue de 2,6 años.

Los pacientes aleatorizados a ULORIC recibieron inicialmente 40 mg una vez al día, que se aumentaron a 80 mg una vez al día, si su sUA era ≥6mg/dL en la semana 2. En el caso de los pacientes asignados al azar a alopurinol, los que tenían una función renal normal o una insuficiencia renal leve (aclaramiento estimado de creatinina (eClcr) ≥60 a <90 mL/minuto) recibieron inicialmente 300 mg una vez al día con incrementos de dosis de 100 mg/día mensualmente hasta que se alcanzara un sUA <6mg/dL o una dosis de alopurinol de 600 mg una vez al día;los que tenían una insuficiencia renal moderada (eClcr ≥30 a <60 mL/minuto) recibieron inicialmente 200 mg una vez al día con incrementos de dosis de 100 mg/día mensualmentehasta que se alcanzó un sUA <6 mg/dL o una dosis de alopurinol de 400 mg una vez al día.

La tabla 5 muestra los resultados del estudio para el criterio de valoración primario compuesto MACE y sus componentes individuales. Para el criterio de valoración primario compuesto, el grupo ULORIC no fue inferior en comparación con el grupo de alopurinol. Las tasas de IM no mortal, ictus y angina inestable con revascularización coronaria urgente fueron similares. Hubo una mayor tasa de muertes CV en los pacientes tratados con ULORIC (134 muertes CV; 1,5 por 100 PY) que en los pacientes tratados con inallopurinol (100 muertes CV; 1,1 por 100 PY). La muerte cardíaca súbita fue la causa más común de las muertes CV adjudicadas en el grupo de ULORIC (83 de 3.098; 2,7%) en comparación con el grupo de alopurinol (56 de 3.092; 1,8%).La plausibilidad biológica de la muerte CV asociada a ULORIC no está clara.

Tabla 5: Pacientes con MACE en CARES (CardiovascularOutcomes Study in Patients with Gout)