Un modelo de puntuación de riesgo para la predicción del cáncer de endometrio entre mujeres posmenopáusicas sintomáticas con un grosor endometrial > 4 mm

Resumen

Objetivo. Desarrollar y probar un modelo de puntuación de riesgo para la predicción del cáncer de endometrio entre mujeres posmenopáusicas sintomáticas con riesgo de malignidad intrauterina. Métodos. Estudiamos prospectivamente a 624 mujeres posmenopáusicas con sangrado vaginal y espesor endometrial > de 4 mm sometidas a histeroscopia diagnóstica. Se compararon las características de las pacientes y la evaluación del endometrio de las mujeres con o sin cáncer de endometrio. A continuación, se probó un modelo de puntuación de riesgo que incluía los mejores predictores de cáncer de endometrio. Se realizaron análisis univariantes, multivariantes y de curva ROC. Por último, se realizó una validación interna por muestreo dividido. Resultados. Los mejores predictores de cáncer de endometrio fueron la hemorragia vaginal recurrente (odds ratio ), la presencia de hipertensión endometrial de espesor > 8 mm , y la edad > 65 años . Estas variables se utilizaron para crear un modelo de puntuación de riesgo (modelo de riesgo RHEA) para la predicción de malignidad intrauterina, con un área bajo la curva de 0,878 (IC del 95%: 0,842 a 0,908; ). En el mejor valor de corte (puntuación ≥ 4), la sensibilidad y la especificidad fueron del 87,5% y del 80,1%, respectivamente. Conclusión. Entre las mujeres posmenopáusicas sintomáticas con un grosor endometrial > de 4 mm, un modelo de puntuación de riesgo que incluye las características de la paciente y el grosor endometrial mostró una precisión diagnóstica moderada para discriminar a las mujeres con o sin cáncer de endometrio. Basándose en este modelo, se desarrolló un algoritmo de decisión para el manejo de dicha población.

1. Introducción

Se sabe que alrededor del 90-95% de las mujeres posmenopáusicas con cáncer de endometrio reportan una experiencia de sangrado vaginal , mientras que alrededor del 10% de las mujeres posmenopáusicas sintomáticas revelan una neoplasia intrauterina . Así pues, una hemorragia vaginal posmenopáusica es un signo que no debe subestimarse. En este sentido, una buena práctica clínica prevé, como primer paso diagnóstico, una ecografía transvaginal con el fin de discriminar a una mujer con alto o bajo riesgo de malignidad.

Usualmente, un grosor endometrial ≤ 4 mm es un valor de corte para el que se debe adoptar un manejo conservador. En efecto, en este último caso la probabilidad postest de tener un cáncer de endometrio desciende del 10% al 0,8% . Por el contrario, entre las mujeres posmenopáusicas sintomáticas con un grosor endometrial > de 4 mm, existe un mayor riesgo de cáncer . En estos casos, es necesario realizar más exámenes y, por lo general, se debe realizar un muestreo endometrial o una histeroscopia ambulatoria. Sin embargo, aproximadamente el 80-90% de estos exámenes no revelarán un cáncer en una población considerada de riesgo de malignidad . Esta aparente «inadecuación» se justifica por el hecho de que nuestro objetivo es pasar por alto el menor número de mujeres con cáncer.

A pesar de tener presente este importante objetivo, uno se pregunta si existen variables clínicas que puedan mejorar el rendimiento diagnóstico de nuestros procedimientos. Se han realizado varios estudios que incluyen características de las pacientes o características ecográficas para comprobar su utilidad clínica. Algunos autores incluyeron, como participantes en el estudio, a todas las mujeres posmenopáusicas con hemorragia vaginal, mientras que otros autores sólo incluyeron a mujeres posmenopáusicas sintomáticas con un grosor endometrial con riesgo de malignidad intrauterina . La mayoría de estos estudios mostraron resultados aceptables con una mejora del rendimiento diagnóstico en la detección de cánceres de endometrio. Sin embargo, hasta la fecha, estos modelos aún no han sido validados externamente, por lo que el grosor endometrial sigue siendo la característica más importante a evaluar en estos casos. Es probable que la evaluación del grosor endometrial, junto con otros factores predictivos, pueda proporcionar mejores resultados en la predicción de la malignidad intrauterina entre las mujeres de alto riesgo.

En este sentido, el objetivo del presente estudio fue crear y probar un modelo de puntuación de riesgo, incluyendo la evaluación endometrial y las características de la paciente, entre las mujeres posmenopáusicas sintomáticas con un grosor endometrial > de 4 mm, y además, desarrollar un algoritmo de decisión para el manejo de dicha población.

2. Materiales y métodos

Este estudio observacional prospectivo incluyó a 624 mujeres posmenopáusicas sintomáticas con un grosor endometrial > de 4 mm sometidas a histeroscopia diagnóstica. El presente estudio se realizó en el Hospital Cesare Magati, División de Obstetricia y Ginecología, Scandiano, y en el Hospital Universitario, Instituto de Obstetricia y Ginecología, Módena, Italia, desde marzo de 2008 hasta noviembre de 2013. Nuestra Junta de Revisión Institucional aprobó este estudio y cada mujer dio un consentimiento informado.

Cada mujer posmenopáusica con sangrado vaginal fue sometida a una ecografía transvaginal. Este último examen se realizó con un transductor vaginal de 5-9 MHz y se midió la parte más gruesa del grosor endometrial bicapa anteroposterior en el plano sagital. Además, se evaluó la ecogenicidad endometrial y se definió según los términos de la IETA (uniforme o no uniforme).

Basándonos en nuestro Protocolo, que sugiere la realización de más evaluaciones en todos los casos con un grosor endometrial > de 4 mm, reclutamos sólo a aquellas mujeres sometidas entonces a histeroscopia diagnóstica. Se excluyeron todas las mujeres posmenopáusicas sintomáticas con una hemorragia vaginal derivada de una enfermedad cervical o vaginal o vulvar, así como todas las hemorragias vaginales debidas a la terapia hormonal sustitutiva (THS). Por el contrario, se incluyeron en el estudio todas las mujeres posmenopáusicas sometidas a THS con hemorragias vaginales no programadas. El estado posmenopáusico se definió como la ausencia de menstruación durante al menos 12 meses después de los 40 años, donde se excluyó cualquier condición patológica de amenorrea.

Todas las mujeres elegibles, después de la ecografía transvaginal, rellenaron un cuestionario para su historial médico que incluía la edad; la edad de la menarquia; la edad de la menopausia; el tiempo transcurrido desde la menopausia; el índice de masa corporal (IMC = peso (kg)/altura2 (m2)); la paridad; la presencia de hipertensión o diabetes; el uso de THS, anticoagulantes o tamoxifeno; los antecedentes de cáncer de mama; la hemorragia vaginal recurrente o el episodio único; el grosor del endometrio y la ecogenicidad. Basándose en estudios anteriores, el sangrado vaginal recurrente se definió como cualquier sangrado que durara siete o más días, o dos o más episodios separados de sangrado vaginal durante el último año.

Todas las mujeres posmenopáusicas sintomáticas con un grosor endometrial > de 4 mm fueron sometidas a histeroscopia diagnóstica ambulatoria en vaginoscopia con una solución salina como medio de distensión y diámetros instrumentales estrechos. Este último examen fue realizado por un histeroscopista experimentado que no conocía los resultados de la ecografía. Cada mujer fue sometida a un muestreo endometrial que consideramos nuestro estándar de referencia. Basándonos en nuestro estudio anterior, se realizó un muestreo endometrial de Vabra en las mujeres sin ninguna lesión intrauterina; se realizó una biopsia dirigida junto con biopsias aleatorias de cada pared uterina en las mujeres con sospecha de lesión premaligna o maligna; se realizó una resección de la lesión intrauterina en mujeres con pólipos o miomas; todas las mujeres con una hiperplasia endometrial atípica (HEA), así como todas las mujeres con una lesión maligna intrauterina, se sometieron a una histerectomía que representó nuestro estándar de referencia como hallazgo histológico definitivo.

Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov como prueba de distribución normal. Se realizó la prueba no paramétrica de Mann-Whitney para comparar variables continuas con distribución no normal. Las variables categóricas se evaluaron mediante el análisis de la χ2 o el test exacto de Fisher cuando procedía. Las variables que mostraron diferencias significativas en el análisis univariante () fueron las variables predictoras candidatas para el análisis de regresión logística por pasos, incluyendo selecciones hacia delante y hacia atrás. Para crear un modelo parsimonioso, se utilizó un valor de entrada y salida de 0,05/0,05. A continuación, para comprobar la bondad del ajuste del modelo de regresión logística, se realizó la prueba de Hosmer-Lemeshow teniendo en cuenta el hecho de que un valor grande de Chi-cuadrado (con un valor pequeño < 0,05) indica un mal ajuste.

Para superar algunas limitaciones del método por pasos, como la selección de variables, la incertidumbre sobre las variables y el sobreajuste, y basándonos en el tamaño de nuestra muestra (624 mujeres), realizamos una validación interna por muestreo dividido . Dividimos nuestra cohorte en dos, intentando mantener el mismo número de cánceres de endometrio en las dos mitades de nuestra muestra, y desarrollamos el modelo en una mitad (muestra de entrenamiento) y lo probamos en la otra (muestra de validación). Evaluamos si la regresión por pasos de la muestra de entrenamiento producía el mismo subconjunto de predictores producido por el modelo de regresión del conjunto de datos completo. A continuación, comparamos el coeficiente de determinación () entre la muestra de entrenamiento y la de validación ( para el 50% de la muestra de entrenamiento- para el 50% de la muestra de validación). Si la contracción era del 2% (0,02) o menos, la validación se consideraba satisfactoria . Si era así, derivábamos el modelo de predicción final a partir de la muestra de derivación completa . El coeficiente de determinación de la muestra de entrenamiento y validación se obtuvo mediante un análisis de regresión múltiple.

Se utilizó el análisis de la curva de características operativas (ROC) para determinar el valor de corte óptimo de las variables continuas predictivas asociadas al cáncer de endometrio. Según la odds ratio predictiva de cada variable obtenida en el análisis multivariante, se asignó una puntuación a cada factor predictivo significativo. A continuación, se realizó un análisis de curva ROC identificando la puntuación como la variable objeto de estudio. Para cada puntuación, se informó de la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo (VPP), el valor predictivo negativo (VPN), la razón de verosimilitud positiva (LR+) y la razón de verosimilitud negativa (LR-). Tras considerar la prevalencia de la enfermedad (todos los casos de cáncer de endometrio) como la probabilidad pretest de cáncer de endometrio, se utilizó el cociente de probabilidad para calcular las probabilidades postest a partir de las probabilidades pretest de la enfermedad: probabilidades postest = probabilidades pretest × cociente de probabilidad. La relación entre las probabilidades y la probabilidad es probabilidades = y = probabilidades/(). Utilizando estas ecuaciones, pudimos calcular la probabilidad de enfermedad postest a partir de la probabilidad de enfermedad pretest.

Los análisis estadísticos se realizaron con MedCalc (MedCalc Software, Mariakerke, Bélgica). Un valor inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

3. Resultados

Inscribimos a 648 mujeres posmenopáusicas sintomáticas con un grosor endometrial > de 4 mm remitidas a histeroscopia diagnóstica. 24 mujeres fueron excluidas de este estudio prospectivo porque una estenosis del canal cervical hacía impracticable una histeroscopia ambulatoria por dolor intolerable. Así pues, se incluyeron 624 participantes para nuestro análisis estadístico.

El examen histológico reveló la presencia de 157 (25,2%) mujeres con atrofia endometrial, 275 (44,1%) casos de pólipos endometriales, 58 (9,3%) mujeres con miomas submucosos, 62 (9.9%) casos de hiperplasia endometrial (15 casos de hiperplasia compleja con atipia, 9 casos de hiperplasia simple con atipia, 22 casos de hiperplasia compleja sin atipia y 16 casos de hiperplasia simple sin atipia) y 72 mujeres (11.5%) con cáncer de endometrio.

Las características de las pacientes no mostraron diferencias significativas con respecto a la edad en la menarquia, la edad en la menopausia, el IMC, la paridad, la diabetes, el uso de tamoxifeno y anticoagulantes y los antecedentes de cáncer de mama (Tabla 1). Por el contrario, hubo diferencias significativas con respecto a la edad (), el tiempo transcurrido desde la menopausia (), el uso de THS (), el sangrado vaginal recurrente (), la presencia de hipertensión (), la ecogenicidad endometrial () y el grosor endometrial () (Tabla 1).

The seven variables that showed significant difference in univariate analysis were included in multivariate analysis (age, time since menopause, HRT use, recurrent vaginal bleeding, presence of hypertension, endometrial echogenicity, and endometrial thickness). Then, stepwise logistic regression analysis showed the significant predictive variables associated with endometrial cancer (acronym, RHEA): R for recurrent vaginal bleeding (, confidence interval 1.32–6.66, ); H for the presence of hypertension (, confidence interval 1.10–4.50, ); E for endometrial thickness (, confidence interval 1.18–1.45, , criterion > 8 mm); and A for age (, confidence interval 1.07–1.15, , criterion > 65 years) (Table 2). To test the goodness of fit for the logistic regression model, the Hosmer-Lemeshow test was performed and showed a value of 0.218.

A split-sampling internal validation was performed. The same predictors of the full dataset (recurrent vaginal bleeding, age, endometrial thickness, and hypertension) were produced after the stepwise regression of the training sample. A continuación, se realizó un análisis de regresión múltiple para obtener el coeficiente de determinación () para la muestra de entrenamiento y de validación. La contracción entre la muestra de entrenamiento y la de validación () fue de 0,017 (≤2%), y la validación se consideró exitosa. Basamos nuestra interpretación en el modelo que incluía todos los casos.

De acuerdo con la odds ratio predictiva de cada variable obtenida en el análisis multivariante, se asignó una puntuación para cada factor predictivo significativo: edad > 65 años = 1; sangrado vaginal recurrente = 3; presencia de hipertensión = 2; grosor endometrial > 8 mm = 1. A continuación, construimos una curva ROC asociada a nuestro modelo de puntuación de riesgo. El área bajo la curva (AUC) fue de 0,878 (intervalo de confianza del 95%: 0. 842 a 0,908; ) (Figura 1). Para cada puntuación, se informó de la sensibilidad, la especificidad, el VPP, el VPN, el LR+ y el LR- (Tabla 3). At the best cut-off value (score ≥ 4), sensitivity and specificity were 87.5% and 80.1%, respectively; the PPV and NPV were 36.5% and 98.0%, respectively; LR+ was 4.41 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 35.1%); and LR− was 0.16 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 1.9%) (Table 3).

Figure 1

ROC curve associated with the risk-scoring model. The area under the curve was 0.878 (95% CI to 0.908; ).

4. Discusión

De acuerdo con la precisión de los sistemas de diagnóstico , el presente estudio mostró que un modelo de puntuación de riesgo, que incluye el sangrado vaginal recurrente, el grosor endometrial > 8 mm, la presencia de hipertensión, y la edad > 65 años, denominado RHEA, proporcionó una precisión diagnóstica moderada para la predicción de neoplasias intrauterinas entre mujeres posmenopáusicas sintomáticas con riesgo de cáncer de endometrio. Con una puntuación de corte ≥ 4, obtuvimos una probabilidad postest del 1,9%, como porcentaje de cánceres no detectados, y una probabilidad postest del 35,1%, como porcentaje de tener cáncer, a partir de una probabilidad pretest del 11,5%.

Fortalezas y debilidades del estudio. Realizamos una evaluación prospectiva de nuestras mujeres que nos permitió estandarizar cualquier tipo de examen, para tener datos más fiables. Además, todas nuestras mujeres tenían un diagnóstico histológico definitivo con un estándar de referencia óptimo. Por el contrario, es cierto que algunas características de las pacientes se recogieron de forma retrospectiva, con preguntas clínicas a nuestras mujeres sobre eventos pasados (por ejemplo, hemorragias vaginales recurrentes).

Elegimos a mujeres posmenopáusicas sintomáticas con un grosor endometrial > de 4 mm porque las mujeres con un grosor endometrial menor tienen una incidencia muy baja de cáncer y, por lo general, no se realizan más exámenes en nuestros centros. Por lo tanto, para no incluir en nuestra muestra a mujeres sin un diagnóstico histológico como estándar de referencia, seleccionamos sólo a las mujeres que luego se sometieron a una histeroscopia.

En un estudio anterior, que incluía a mujeres posmenopáusicas sintomáticas, Bruchim et al. mostraron que un grosor endometrial de 5-9 mm revelaba un cáncer sólo en el 10% de los casos. Para un grosor endometrial > de 9 mm, el porcentaje de cáncer alcanzó el 18% . Estos resultados están en consonancia con el mejor valor de corte de nuestro modelo de predicción, en el que un grosor endometrial ≥ 9 mm fue uno de los predictores asociados al cáncer de endometrio.

En un estudio muy interesante, Opolskiene et al. compararon diferentes modelos de predicción del cáncer de endometrio entre mujeres posmenopáusicas con sangrado vaginal y un grosor endometrial ≥ 4,5 mm . Llegaron a la conclusión de que, añadiendo el grosor endometrial y la información del Doppler de potencia a las características de las pacientes, el rendimiento diagnóstico de los modelos de predicción aumentaba significativamente. Con respecto a este último estudio, si consideramos sólo su modelo de predicción incluyendo el grosor endometrial y las variables clínicas, podemos observar que el AUC de su modelo fue similar al de nuestro modelo de puntuación de riesgo (0,82 y 0,87, respectivamente). También Opmeer et al. demostraron que, teniendo en cuenta las características de las pacientes (edad, tiempo desde la menopausia, IMC y diabetes) y el grosor del endometrio, la adecuación de sus procedimientos mejoraba significativamente. En este último caso, el AUC de su modelo alcanzó un valor de 0,90.

Hubo un estudio anterior que mostró un modelo de puntuación de riesgo (Norwich DEFAB) para el cáncer de endometrio que incluía las características de las pacientes y el grosor del endometrio . Los autores incluyeron un tamaño de muestra muy grande (3047 mujeres posmenopáusicas), reclutando a todas las mujeres posmenopáusicas sintomáticas con el supuesto de que todas las mujeres con un grosor endometrial < de 5 mm no tenían un cáncer intrauterino. A pesar de la presencia de varias diferencias en comparación con nuestro estudio, como la población estudiada, el tamaño de la muestra y la prevalencia de la enfermedad, existen muchas similitudes entre sus resultados y los nuestros. En este sentido, también su mejor predictor de cáncer de endometrio fue una hemorragia vaginal recurrente () a la que se asignó una puntuación de 4. El mejor valor de corte relativo a la edad de las mujeres fue similar al nuestro, con un mayor riesgo de cáncer para las mujeres mayores de 64 años (puntuación = 1). En ambos modelos, el grosor del endometrio fue un buen predictor de malignidad intrauterina, pero con valores de corte diferentes (≥14 mm frente a ≥9 mm, respectivamente). Por el contrario, en nuestro análisis univariante la diabetes y el IMC, que fueron factores predictivos significativos de malignidad intrauterina en el estudio de Burbos, no hubo diferencias estadísticas entre las mujeres con o sin cáncer de endometrio. Opolskiene et al. mostraron resultados similares en su estudio, en el que no hubo diferencias en cuanto al IMC y la diabetes en el análisis univariante entre las mujeres con y sin cáncer . Por el contrario, al igual que lo reportado por otros autores sobre el mismo tema , nuestros resultados mostraron como un buen predictor de malignidad intrauterina la presencia de hipertensión, a la que se le asignó una puntuación de 2.

En base a su modelo y resultados, Burbos et al. propusieron, como punto de corte discriminatorio, una puntuación ≥3 que mostró un LR+ de 1,64 y LR- de 0,36. Basándose en este valor, los autores propusieron un algoritmo útil con varias opciones de manejo para las mujeres posmenopáusicas sintomáticas.

Nuestro modelo de puntuación de riesgo, con la mejor puntuación de corte (≥4), mostró un LR- justo (0,16) con una probabilidad postest de cáncer de endometrio del 1,9%. Dado el hecho de que nuestro primer objetivo debe ser disminuir el número de cánceres perdidos, este valor de puntuación tuvo un buen rendimiento diagnóstico para ese propósito. Una puntuación ≥ 4 significa que, como mínimo, hay una mujer con un grosor endometrial ≥ 9 mm y un sangrado vaginal recurrente. En ese caso se recomienda realizar una histeroscopia o una sonohisterografía ambulatoria, ya que la probabilidad postest de cáncer fue del 35,1% (). Este último hallazgo, desde un punto de vista estadístico, demostró que nuestro modelo disminuyó también los falsos positivos, dada la probabilidad pretest de cáncer de endometrio del 11,5%. La cuestión es mucho más controvertida cuando la puntuación es inferior a 4. Como se ha mencionado anteriormente, la probabilidad de tener cáncer era baja pero presente (1,9%) y, de acuerdo con el algoritmo propuesto por Burbos et al., sugerimos algunas opciones de manejo (Figura 2). Si el grosor del endometrio es de 5-8 mm, sin la presencia de hemorragia vaginal recurrente (el predictor más fuerte de cáncer de endometrio), se debe realizar un muestreo endometrial ambulatorio y, si es negativo, no se debe hacer ninguna otra evaluación. Si el grosor del endometrio es > 8 mm, debe realizarse una toma de muestras endometriales ambulatoria y, si es negativa, podría proponerse un seguimiento estrecho con más ecografías o tomas de muestras endometriales; también podría realizarse una histeroscopia o una sonohisterografía ambulatoria. El mismo manejo debe adoptarse para las mujeres con un grosor endometrial de 5-8 mm y con hemorragia vaginal recurrente.

Figura 2

Gráfico de flujo que muestra un algoritmo de decisión para el manejo de mujeres posmenopáusicas sintomáticas con un grosor endometrial > 4 mm.

Este enfoque clínico hace posible una evaluación del riesgo centrada en una evaluación clínica más completa, en lugar de en la evaluación endometrial únicamente. En este sentido, por ejemplo, una mujer hipertensa de 70 años con sangrado vaginal recurrente y un grosor endometrial de 4 mm debería realizar una histeroscopia diagnóstica porque, a pesar de su grosor endometrial, tendría más riesgo de padecer una neoplasia intrauterina.

5. Conclusión

Agregando algunas características de las pacientes al grosor endometrial, construimos un modelo de puntuación de riesgo (modelo de riesgo RHEA) con una precisión diagnóstica moderada en la detección de neoplasias intrauterinas entre mujeres posmenopáusicas sintomáticas con un grosor endometrial > de 4 mm.

Sin embargo, queremos enfatizar que, por el momento, nuestros resultados no son generalizables y son obligatorios más estudios de validación externa.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este trabajo.