El logro más importante en el tratamiento del cáncer en la última década ha sido, sin duda, la introducción de inmunomoduladores dirigidos a las células T que bloquean los puntos de control inmunitarios CTLA-4 y PD1 o PDL1. En 2011 se autorizó el ipilimumab, el primer anticuerpo que bloquea un punto de control inmunitario (CTLA4). A esto le siguió rápidamente el desarrollo de anticuerpos monoclonales dirigidos a PD1 (pembrolizumab y nivolumab) y PDL1 (atezolizumab y durvalumab). Los anticuerpos anti-PD1/PDL1 se han convertido en algunas de las terapias anticancerígenas más prescritas. Los inmunomoduladores dirigidos a las células T se utilizan actualmente como agentes únicos o en combinación con quimioterapias como primera o segunda línea de tratamiento para unos 50 tipos de cáncer. Hay más de 3.000 ensayos clínicos activos que evalúan moduladores de células T, lo que representa aproximadamente 2/3 de todos los ensayos oncológicos1.
Sin embargo, hace diez años, justo antes de la era de los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI), la inmunoterapia de los tumores sólidos se encontraba en una situación sombría. Se basaba en inmunocitocinas como la interleucina-2 o el interferón alfa que eran poco eficaces y muy tóxicas. Los ensayos de investigación clínica habían probado diversas formas de vacunas contra el cáncer que, en su mayoría, eran ineficaces2. La inmunoterapia contaba con una audiencia reducida y decreciente en las reuniones internacionales de oncología, mientras que las sesiones relacionadas con el nuevo campo en auge de la terapia dirigida estaban desbordadas. Sin embargo, tras el primer éxito de la inmunoterapia con ICI y hasta hoy, la situación se ha invertido, la inmunoterapia lidera el campo y los inmunólogos han recuperado una gran influencia en la investigación del cáncer, como ilustra la atribución del Premio Nobel de Medicina 2018 a los dos inmunólogos que estuvieron en el origen del concepto de inmunoterapia basada en ICI, James Allison y Tasuku Honjo3.
Una visión radicalmente nueva del tratamiento del cáncer
Este lugar de honor en el ámbito del tratamiento del cáncer es indudablemente bien merecido debido al inmenso progreso clínico que la ICI supuso en el tratamiento de ciertos cánceres agresivos como el melanoma metastásico, la primera enfermedad en la que se demostró la eficacia de la ICI4,5. Más allá de su notable eficacia en algunos pacientes, la inmunoterapia con ICI revolucionó el campo de la oncología en más de un sentido. Ha cambiado la forma en que los médicos evalúan la eficacia del tratamiento o gestionan los acontecimientos adversos. También dio lugar a una visión más holística de los pacientes con cáncer, más allá de las meras células cancerosas, y creó nuevas y fructíferas interacciones entre inmunólogos, oncólogos y otros especialistas en órganos.
De hecho, el éxito de la inmunoterapia que se basa en la destrucción del cáncer mediante la activación del sistema inmunitario del huésped condujo a una visión más completa del cáncer. Ahora se tienen en cuenta no sólo las células cancerosas a las que hay que dirigirse y destruir, sino también el entorno inmunitario del cáncer. Ahora somos plenamente conscientes de la escasa relevancia de las pruebas preclínicas habituales de los fármacos contra el cáncer realizadas en líneas de células cancerosas cultivadas y en animales inmunodeprimidos. Estos últimos pasan completamente por alto el sistema inmunitario. En la actualidad se utilizan más modelos preclínicos nuevos y más fiables que utilizan animales inmunocompetentes.
Las nuevas herramientas para la investigación traslacional y clínica incluyen ahora parámetros inmunológicos como la presencia y el estado de activación de las células T infiltradas en el tumor, la expresión del punto de control inmunológico PDL1 o la evaluación de la carga mutacional del tumor (TMB)6. Curiosamente, la TMB, que representa la proporción de mutaciones somáticas no sinónimas por megabase de ADN tumoral, se asociaba históricamente de forma mayoritaria con la resistencia a la terapia citotóxica o dirigida. En cambio, con la inmunoterapia ICI, el potencial de múltiples neoantígenos procedentes de tumores altamente mutados aparece como un factor favorable para la respuesta7. Esta es la razón por la que los cánceres de pulmón de los fumadores, caracterizados por un alto nivel de mutaciones genéticas somáticas inducidas por el tabaco, responden mejor a la inmunoterapia que los cánceres de pulmón de pacientes no fumadores con un nivel de TMB más bajo7. La correlación entre una TMB elevada y la respuesta a la inmunoterapia condujo a la autorización de los fármacos anti-PD1 para los cánceres altamente mutados vinculados a una deficiencia en la reparación del ADN (inestabilidad de microsatélites)8. Se trata de un ejemplo poco frecuente en la historia de la terapia contra el cáncer en el que se autorizó un fármaco basado en un mecanismo biológico oncológico independientemente del tipo de tumor subyacente.
La inmunoterapia con ICI puede inducir respuestas tumorales retardadas incluso después de un aumento inicial del tamaño de las metástasis. Dichas pseudoprogresiones podrían deberse a un retraso en la eficacia de la inmunoterapia o a un reclutamiento inicial de células inmunitarias que da lugar a un aumento transitorio del tamaño del tumor. Así, los criterios habituales de evaluación radiológica (RECIST-1.1), aplicados de forma rutinaria para monitorizar las respuestas a las quimioterapias o a las terapias dirigidas, no se adaptaron a esta nueva cinética de respuestas. En el sistema de evaluación iRECIST (RECIST inmune) se han incorporado nuevas directrices para los criterios de evaluación, incluyendo un retraso ampliado para confirmar o refutar el aumento del tumor9.
También tenemos que modificar los principales criterios de valoración de los ensayos clínicos que evalúan la ICI. El beneficio de ICI no se capta adecuadamente con los criterios de valoración clásicos, como la mediana de supervivencia sin progresión, las tasas de respuesta o el cociente de riesgos (HR), porque ICI puede tener un efecto retardado con una proporción variable de supervivientes a largo plazo (meseta o cola de la curva). Los análisis de la proporción de pacientes que están vivos o libres de progresión en puntos temporales tardíos (análisis de hitos) o del tiempo medio de supervivencia restringido (que mide la supervivencia media desde el tiempo 0 hasta un tiempo determinado), están más adaptados a la inmunoterapia con ICI10.
Otro cambio profundo está relacionado con el tipo de acontecimientos adversos asociados a la inmunoterapia11. No es de extrañar que sean radicalmente diferentes de los asociados a los tratamientos anteriores, citotóxicos o terapias dirigidas. Dado que el mecanismo de acción de los ICI se basa en la inhibición del freno fisiológico de la activación inmunitaria, a menudo tienen efectos fuera del objetivo que dan lugar a la inflamación inmunomediada de diversos órganos o tejidos. Un amplio y nuevo registro de efectos iatrogénicos, denominados inmunomediados o relacionados con el sistema inmunitario, pueden parecerse a las enfermedades autoinmunes, como la tiroiditis autoinmune, que acaba provocando un hipotiroidismo permanente o enfermedades intestinales inflamatorias. A veces pueden ser graves, sobre todo cuando se utilizan en combinación antiCTLA y anti-PD1, con hasta un 60% de acontecimientos adversos de grado 3-5. Aunque son poco frecuentes, pueden producirse muertes relacionadas con la ICI cuando no se diagnostican y tratan con rapidez eventos iatrogénicos graves como la miocarditis, la encefalitis o la hipofisitis aguda con dosis altas de esteroides e inmunosupresores más potentes12. Este nuevo espectro de acontecimientos adversos ha requerido interacciones rápidas y eficientes entre los oncólogos tratantes y los especialistas en diversos órganos, así como los internistas, con el fin de optimizar el manejo de la amplia gama de acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario.
Una esperanza de curación, pero para una minoría de pacientes
Uno de los éxitos más impresionantes de la ICI ha sido la remisión a largo plazo a pesar de la interrupción del tratamiento, lo que suscita una esperanza sustancial de curación para algunos pacientes13. Esto está particularmente bien documentado en los pacientes con melanoma que logran una respuesta completa, lo que significa una desaparición completa de todas las metástasis visibles. Este es el caso de aproximadamente el 20% de los pacientes con melanoma tratados con anti-PD1 con o sin anti-CTLA-4. En la actualidad se acepta de forma generalizada que el tratamiento puede interrumpirse en estos pacientes, tras al menos 6 meses de terapia, ya que se estima que su riesgo de recaída es inferior al 10% durante los 5 años de seguimiento de que se dispone hoy en día13. Una remisión completa tan prolongada de la enfermedad era totalmente inimaginable antes de la era de la ICI. Sin embargo, no todos los tipos de cáncer responden tan bien como el melanoma y los datos sobre la posibilidad de interrumpir la terapia no están tan maduros para otros cánceres.
Todavía en el melanoma, que lidera el campo del desarrollo de ICI, se demostró que un año de tratamiento adyuvante con anti-PD1 disminuye el riesgo de recaída tras la resección quirúrgica de las metástasis en los ganglios linfáticos regionales (estadio III)14,15. En otros tipos de cáncer, como el de pulmón, los ICI se están evaluando actualmente como terapias adyuvantes. Un cambio importante para los pacientes y los médicos se deriva del hecho de que el impacto de los acontecimientos adversos no es similar en los pacientes con cánceres metastásicos o en los que reciben un tratamiento adyuvante con el objetivo de disminuir el riesgo de recaída. En esta última situación, la posibilidad de inducir un efecto adverso grave o permanente debe evaluarse con precaución. Por ejemplo, el riesgo de hipotiroidismo que se produce hasta en un 10% de los pacientes tratados con anti PD1 se considera aceptable en el contexto de una enfermedad metastásica. En una situación adyuvante, este riesgo del 10% de tener que tomar un tratamiento hormonal sustitutivo hasta el final de la vida tiene que equilibrarse con el beneficio esperado del tratamiento.
La actitud de los pacientes hacia la inmunoterapia contra el cáncer suele ser bastante positiva. Los pacientes suelen apreciar la idea de luchar contra el cáncer movilizando su propio sistema inmunitario. Debido a esta frecuente adhesión a la estrategia de tratamiento, es probable que los pacientes puedan implicarse más activamente en su tratamiento y que se facilite la interacción entre pacientes y médicos al menos en la fase de inicio del tratamiento.
Un efecto contrario es que la inmunoterapia es en cierto modo víctima de su propio éxito. El atractivo de esta estrategia de tratamiento entre los pacientes y el público en general, reforzado por la cobertura simplificada y embellecida de los medios de comunicación, ha creado expectativas muy altas y es una fuente de profunda decepción en los pacientes para los que el tratamiento con ICI no cumple su promesa, y siguen siendo una mayoría.