Acide alpha-linolénique

Bien que les acides gras oméga-3 (AG n-3) à longue chaîne dérivés du poisson puissent être considérés comme des  » cadeaux de la mer  » pour la santé cardiovasculaire, le rôle de l’AG n-3 d’origine terrestre (ou végétale), l’acide α-linolénique (ALA), est moins clair. L’ALA est le précurseur à 18 atomes de carbone et à 3 doubles liaisons (C18:3n-3) de l’acide eicosapentaénoïque (EPA ; C20:5n-3) et de l’acide docosahexaénoïque (DHA ; C22:6n-3), ces deux derniers étant les AG n-3 prédominants dans les huiles de poisson. L’ALA est présent dans certaines huiles végétales, plus particulièrement dans l’huile de lin (où il constitue ≈50% des AG totaux) et dans l’huile de canola (≈9%), l’huile de soja (pour sauce à salade) non hydrogénée (≈7%), l’huile de soja hydrogénée (≈3%) et l’huile d’olive (≈1%). Selon les données de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, la consommation aux États-Unis est actuellement de ≈1,3 g/j en moyenne.

L’ALA pourrait-il se substituer à l’EPA+DHA pour réduire le risque de mortalité par maladie coronarienne (MC) ? Cette question suppose que l’ALA peut être bioconverti en AG n-3 à chaîne plus longue, mais la mesure dans laquelle cela se produit n’est pas claire. Selon la méthode utilisée, les estimations de la conversion en EPA vont de 0,2 % à 7 % ou 10 %.1 La conversion supplémentaire en DHA serait de ≈0,05 % chez les hommes et de 10 % chez les femmes. En fin de compte, la bioéquivalence devra être démontrée dans des essais contrôlés randomisés (ECR), et non dans des études métaboliques.

La dernière contribution épidémiologique à l’histoire de l’ALA est rapportée dans ce numéro de Circulation. Djousse et al2 continuent d’exploiter la base de données fertile de la Family Heart Study (FHS) du National Heart, Lung, and Blood Institute pour explorer les relations entre la nutrition et les maladies coronariennes. Dans cette étude, ils ont examiné l’association entre la calcification des artères coronaires et l’apport estimé d’acide linolénique (LNA) obtenu chez des sujets de 2004 ≈7 ans auparavant. (L’ANL comprend deux AG à 18 carbones et à 3 doubles liaisons : l’acide α- et γ-linolénique. Ce dernier est un acide gras n-6 et un composant alimentaire mineur. Par conséquent, dans cette étude, l’ANL est essentiellement équivalent à l’ALA). Les apports en ANL ont été estimés au milieu des années 1990 à partir du questionnaire semi-quantitatif sur la fréquence des repas élaboré par Willett et al. Le groupe de Djousse a trouvé une relation inverse significative entre l’apport (en grammes par jour) en ANL au départ et la calcification ultérieure des artères coronaires. Dans leur modèle multivarié le plus complet, Djousse et al ont constaté une réduction relativement graduelle de 65 % des rapports de cotes pour la plaque calcifiée du quintile le plus bas de la consommation au quintile le plus élevé (P pour la tendance <0,0001). Ces données soutiennent l’hypothèse selon laquelle l’ANL a des propriétés antiathérosclérotiques.

Ces résultats sont cohérents avec des études antérieures de la même cohorte montrant des relations bénéfiques entre l’apport en ANL et la prévalence de la maladie coronarienne, de la maladie carotidienne et de l’hypertension et des triglycérides sériques. Les apports en ANL (évalués essentiellement avec le même outil) étaient inversement proportionnels au risque de coronaropathie fatale dans l’étude Nurses Health Study. Dans une étude récente, l’ANL a été associé à une réduction du risque de coronaropathie, mais uniquement chez les sujets consommant <100 mg/jour d’EPA+DHA, et pas chez ceux qui en consommaient davantage.La confirmation d’un bénéfice de l’ANL par d’autres cohortes prospectives a cependant fait défaut3.-5

Epidémiologie contre essais randomisés

De peur que nous n’oubliions trop vite nos récentes expériences avec la vitamine E et l’hormonothérapie substitutive, la cause et l’effet ne peuvent être établis par l’épidémiologie. Des résultats positifs d’ECR sont absolument essentiels avant que nous puissions confirmer un rôle pour l’ANL dans la santé cardiaque.

Quatre ECR potentiellement pertinents pour cette question ont été menés ; malheureusement, aucun n’a été concluant vis-à-vis de l’ANL et du risque de coronaropathie. Des ECR de prévention secondaire ont été rapportés par Singh et al6 et de Lorgeril et al7 et tous deux sont problématiques. Dans le premier, 360 patients admis à l’hôpital de Moradabad, en Inde, avec une suspicion d’infarctus du myocarde ont été randomisés entre un placebo, une huile de poisson (6 capsules fournissant 1,8 g/j d’EPA+DHA) ou de l’huile de moutarde (20 ml fournissant 2,9 g d’ALA). Ils ont été observés pour des événements cardiaques pendant un an. L’étude était de petite taille, n’était manifestement pas menée en double aveugle et le rapport est contradictoire sur le plan interne (par exemple, l’ALA a réduit le risque de manière significative ou non) et est truffé d’erreurs d’addition. Qui plus est, les taux de décès à un an étaient incroyablement élevés (>35%), surtout si l’on considère que ces patients étaient seulement soupçonnés d’avoir eu une crise cardiaque à l’admission. En comparaison, dans l’étude italienne GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) Prevenzione8, le taux total d’événements cardiaques était de 1,4 %/an dans le groupe recevant les soins habituels, et tous les patients de cette étude avaient des infarctus du myocarde documentés. Dans l’étude Lyon Diet Heart Study décrite ci-dessous, le taux était ≈4%. Ainsi, le rapport de Singh et de ses associés n’est pas informatif.

Bien qu’il s’agisse d’une bien meilleure étude, la Mediterranean (Lyon) Diet Heart Study7 ne peut pas non plus être utilisée pour conclure que l’ALA est cardioprotecteur. Les niveaux de consommation d’au moins 8 types d’aliments (pains, fruits, légumes, légumineuses, viandes  » charcuteries  » et ordinaires, beurre, crème et margarine) ont été significativement modifiés dans le groupe d’intervention. Ce groupe a également reçu une margarine spéciale apportant ≈1 gramme supplémentaire d’ALA par jour. La réduction de 50 % du risque de coronaropathie observée pendant les 3 années de l’étude, bien qu’impressionnante, ne peut être attribuée à un seul facteur alimentaire, y compris l’ALA. Il en va de même pour une deuxième étude de Singh et al, dans laquelle plusieurs composants alimentaires ont été modifiés simultanément.9

La seule étude de prévention primaire avec l’ALA a été rapportée par Natvig et al.10 Elle a utilisé le meilleur plan expérimental des 3 études : Elle disposait d’un échantillon de grande taille (n=13 578), était contrôlée par placebo et ne comportait qu’une seule variable. Dans cette étude, des hommes âgés de 50 à 59 ans ont été répartis au hasard entre 10 g d’huile de lin (graine de lin) fournissant 5,5 g/j d’ALA et un placebo d’huile de tournesol pendant un an. Aucune différence n’a été constatée entre les groupes en ce qui concerne les paramètres cardiovasculaires cliniques. Toutefois, cette étude est également difficile à interpréter en raison de la brièveté du suivi et du faible taux de mortalité (0,4 %). Le fait que les hommes norvégiens du milieu des années 1960 consommaient des quantités relativement importantes d’EPA et de DHA provenant de l’huile de foie de morue, du poisson et de la viande de baleine est peut-être plus important. Ainsi, l’ALA supplémentaire peut avoir été superflu (comme le suggèrent les résultats de Mozaffarian et al3). Nous nous retrouvons avec des suggestions alléchantes d’enquêtes épidémiologiques pour un bénéfice de l’ANL, mais aucun ECR correctement contrôlé pour fournir une réponse définitive à la question.

LNA et charge de plaque

Comment la dernière contribution du FHS fait-elle avancer le domaine ? Trouver que des apports plus élevés en LNA sont associés à une diminution du fardeau de la plaque est une avancée mécaniste importante, mais des questions demeurent.

Premièrement, les chercheurs n’ont apparemment pas pris en compte l’apport en AG saturés ou trans dans leurs modèles. Un apport accru de chacun d’entre eux pourrait augmenter le risque d’athérosclérose et de coronaropathie. La situation des acides gras trans est particulièrement inquiétante. Au début des années 1990 (époque à laquelle les enquêtes alimentaires FHS ont été menées), les AG saturés étaient mal vus de tous et des efforts étaient en cours pour en réduire la consommation. Cependant, ni l’industrie alimentaire ni le public n’étaient particulièrement préoccupés par les effets des acides gras trans sur la santé, et l’agitation pour réduire leur consommation était au mieux embryonnaire. Ce n’est qu’au milieu des années 1990 que des études ont commencé à documenter les effets néfastes des acides gras trans sur les facteurs de risque de maladies coronariennes11 et sur les événements liés à ces maladies.12 Lorsque l’huile de soja (l’huile végétale la plus couramment consommée aux États-Unis) est partiellement hydrogénée, il en résulte une augmentation des acides gras trans et une diminution de l’ANL. Ainsi, il n’est pas inconcevable que des apports plus élevés en ANL dans l’étude FHS aient pu être un substitut à des apports plus faibles en AG trans, et que les scores de calcium coronaire plus élevés aient pu résulter non pas d’une diminution de l’ANL mais d’une augmentation des AG trans.

Deuxièmement, bien qu’ils aient signalé que l’apport estimé en EPA et DHA provenant du poisson était corrélé positivement avec l’apport en ANL, les chercheurs de l’étude FHS n’ont pas inclus les AG n-3 à longue chaîne dans le modèle multivarié. En outre, les auteurs ont exprimé l’apport en ANL par quintiles en grammes par jour. S’ils les avaient corrigés en fonction de l’apport énergétique déclaré, l’apport moyen en ANL dans les quintiles aurait été (en pourcentage de l’énergie) de 0,31 %, 0,34 %, 0,37 %, 0,39 % et 0,45 %, respectivement. Cette distribution presque plate jette un doute sur la signification des résultats tels que rapportés. Enfin, l’apport adéquat en ALA du rapport de l’Institute of Medicine est de 0,6 % à 1,2 % de l’énergie. Sur la base de ces chiffres, la quasi-totalité de la cohorte FHS consommait des quantités d’ANL inférieures à l’apport adéquat.

Les auteurs ne notent aucune relation entre les apports en ANL et le ratio n-6/n-3 (car les apports en acide linoléique ont augmenté de concert dans tous les quintiles d’ANL), mais ils ne précisent pas quels sont les AG réellement inclus dans ce ratio. Tous les ratios sont difficiles à interpréter (est-ce le numérateur, le dénominateur ou les deux qui sont pertinents ?), mais le ratio n-6/n-3 est particulièrement problématique car le numérateur et le dénominateur incluent des proportions indéfinies d’AG ayant des effets physiologiques très différents. Les AG n-6 comprennent les acides linoléique et arachidonique, et les AG n-3 comprennent le LNA, l’EPA et le DHA. Les apports (ou, encore mieux, les niveaux tissulaires) d’AG individuels, et non de classes, sont bien plus informatifs.

Musiques mécaniques doivent Mind Masses

Plusieurs mécanismes potentiels par lesquels l’ALA peut exercer des actions antiathérogènes, comme via des niveaux plus faibles de marqueurs inflammatoires13 et de molécules d’adhésion14, ont été notés. Cependant, les apports en ALA utilisés dans les études citées en référence variaient de 8 à 14 g/j, ce qui est nettement supérieur à l’apport moyen de 1,25 g/j, même pour le quintile le plus élevé de la FHS. Dans d’autres études, ni 3,7 ni 15,4 g/j d’ALA n’ont modifié les lipides ou les facteurs hémostatiques par rapport à un régime contenant ≈1,1 g/j d’ALA.15 Des essais cliniques contrôlés examinant les effets d’apports encore plus élevés d’ALA sur la pression artérielle16 et les lipides sériques17 n’étayeraient pas ces probabilités mécanistes. Par conséquent, il serait prématuré d’attribuer l’effet bénéfique putatif de l’ALA sur la charge calcique coronaire à la réduction de l’un de ces facteurs de risque sans preuve directe que les apports en ALA dans la fourchette observée les modifient.

Équilibrer les avantages et les risques

Aucune discussion sur les avantages potentiels de l’ALA pour la santé ne peut ignorer les preuves croissantes – et déroutantes – d’une association positive entre l’ALA (apports ou niveaux tissulaires) et le cancer de la prostate. Brouwer et ses collègues ont réalisé des méta-analyses simultanées des résultats épidémiologiques qui associaient l’ALA aux maladies cardiovasculaires et au cancer de la prostate.18 Ils ont constaté que, bien que le risque relatif combiné de 5 études pour les maladies coronariennes mortelles était de 0,79 pour l’ALA, ce résultat n’était pas statistiquement significatif (IC à 95 %, 0,60 à 1,04). En revanche, selon les données de 10 études, le risque relatif combiné de cancer de la prostate était de 1,62 (IC 95 %, 1,11 à 2,37) pour des apports en ALA plus élevés. Ces données, bien qu’énigmatiques à l’heure actuelle, doivent nous faire réfléchir. D’autres études sont nécessaires pour clarifier l’équilibre entre les risques et les avantages associés à des apports accrus en ALA.

En résumé, les arguments épidémiologiques en faveur d’un effet cardioprotecteur de l’ALA se sont sans aucun doute renforcés avec la contribution de Djousse et al.2 Compte tenu de l’approvisionnement essentiellement inépuisable en ALA pouvant être obtenu à partir de sources végétales (par rapport à la disponibilité plus limitée de l’EPA+DHA provenant de sources marines), la démonstration d’un effet bénéfique d’un apport accru en ALA pourrait se traduire facilement par des aliments plus sains et avoir un impact énorme sur le risque de coronaropathie. Cette démonstration nécessitera des ECR de taille appropriée avec des points finaux cardiaques cliniquement pertinents, et non des études épidémiologiques ou métaboliques. Les AG n-3 sont un ajout bienvenu aux recommandations nutritionnelles pour la prévention des coronaropathies,19 mais nous ne pouvons pas encore confondre l’intrus à chaîne plus courte avec les « cadeaux de la mer » à chaîne plus longue. »

Notes de bas de page