Afrezza

MISES EN GARDE

Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.

PRECAUTIONS

Bronchospasme aigu chez les patients atteints de maladie pulmonaire chronique

En raison du risque de bronchospasme aigu, AFREZZA estcontra-indiqué chez les patients atteints de maladie pulmonaire chronique telle que l’asthme ou la BPCO .

Avant d’instaurer un traitement par AFREZZA, évaluez tous les patients par une anamnèse, un examen physique et une spirométrie (VEMS) afin d’identifier une éventuelle maladie pulmonaire sous-jacente.

Un bronchospasme aigu a été observé après l’administration d’AFREZZA chez des patients asthmatiques et des patients atteints de BPCO. Dans une étude portant sur des patients asthmatiques, une bronchoconstriction et une respiration sifflante après l’administration d’AFREZZA ont été signalées chez 29 % (5 sur 17) et 0 % (0 sur 13) des patients avec et sans diagnostic d’asthme, respectivement. Dans cette étude, une baisse moyenne du VEMS de 400 mL a été observée 15 minutes après l’administration d’une dose unique chez les patients asthmatiques. Dans une étude portant sur des patients atteints de MPOC (n=8), une diminution moyenne du VEMS de 200 mL a été observée 18 minutes après l’administration d’une dose unique d’AFREZZA. L’innocuité et l’efficacité à long terme d’AFREZZA chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire chronique n’ont pas été établies.

Changements dans le régime d’insuline

La surveillance de la glycémie est essentielle pour les patients recevant une insulinothérapie. Les changements de dosage, de fabricant, de type ou de mode d’administration de l’insuline peuvent affecter le contrôle glycémique et prédisposer à l’hypoglycémie ou à l’hyperglycémie. Ces changements doivent être effectués sous étroite surveillance médicale et la fréquence des contrôles de la glycémie doit être augmentée. Il peut être nécessaire d’ajuster le traitement antidiabétique oral concomitant.

Hypoglycémie

L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent associé aux insulines, y compris AFREZZA. Une hypoglycémie sévère peut provoquer des crises, mettre en danger la vie du patient ou causer sa mort. L’hypoglycémie peut altérer la capacité de concentration et le temps de réaction ; cela peut mettre une personne et d’autres personnes en danger dans des situations où ces capacités sont importantes (par exemple, la conduite automobile ou l’utilisation d’autres machines).

Le moment de l’hypoglycémie reflète habituellement le profil temps-action de la formulation d’insuline administrée. AFREZZA a un profil d’action dans le temps distinct, ce qui a un impact sur le moment de l’hypoglycémie. L’hypoglycémie peut survenir soudainement et les symptômes peuvent varier d’une personne à l’autre et changer au fil du temps chez une même personne. La conscience symptomatique de l’hypoglycémie peut être moins prononcée chez les patients atteints de diabète de longue date, chez ceux qui souffrent d’une maladie nerveuse diabétique, chez ceux qui prennent certains médicaments ou chez ceux qui font des hypoglycémies récurrentes. D’autres facteurs peuvent augmenter le risque d’hypoglycémie, notamment les changements dans les habitudes alimentaires (par exemple, le contenu en macronutriments ou le moment des repas), les changements dans le niveau d’activité physique ou les changements dans les médicaments coadministrés. Les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique peuvent présenter un risque plus élevé d’hypoglycémie .

Stratégies d’atténuation des risques d’hypoglycémie

Les patients et les soignants doivent être formés pour reconnaître et gérer l’hypoglycémie. L’autocontrôle de la glycémie joue un rôle essentiel dans la prévention et la prise en charge de l’hypoglycémie. Chez les patients présentant un risque plus élevé d’hypoglycémie et les patients qui ont une conscience symptomatique réduite de l’hypoglycémie, il est recommandé d’augmenter la fréquence de la surveillance de la glycémie.

Déclin de la fonction pulmonaire

AFREZZA entraîne un déclin de la fonction pulmonaire au fil du temps, mesuré par le VEMS. Lors d’essais cliniques excluant les patients atteints de maladie pulmonaire chronique et ayant duré jusqu’à 2 ans, les patients traités par AFREZZA ont présenté un déclin du VEMS faible mais plus important que les patients traités par un comparateur. Cette baisse du VEMS a été observée au cours des 3 premiers mois et a persisté pendant toute la durée du traitement (jusqu’à 2 ans d’observation). Dans cette population, le taux annuel de diminution du VEMS n’a pas semblé s’aggraver avec l’augmentation de la durée du traitement. Les effets d’AFREZZA sur la fonction pulmonaire pour une durée de traitement supérieure à 2 ans n’ont pas été établis. Les données des études à long terme sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur l’inversion de l’effet sur le VEMS après l’arrêt du traitement par AFREZZA. Les modifications observées du VEMS étaient similaires chez les patients atteints de diabète de type 1 et de type 2.

Évaluer la fonction pulmonaire (par exemple, spirométrie) au début du traitement, après les 6 premiers mois de traitement, puis chaque année, même en l’absence de symptômes pulmonaires. Chez les patients qui présentent une baisse de ≥ 20 % du VEMS par rapport aux valeurs initiales, envisager l’arrêt du traitement par AFREZZA. Envisager une surveillance plus fréquente de la fonction pulmonaire chez les patients présentant des symptômes pulmonaires tels qu’une respiration sifflante, un bronchospasme, des difficultés respiratoires ou une toux persistante ou récurrente. Si les symptômes persistent, interrompez le traitement par AFREZZA. .

Cancer du poumon

Dans les essais cliniques, deux cas de cancer du poumon, l’un dans des essais non contrôlés et l’autre dans des essais non contrôlés (2 cas sur 2 750 patients-années d’exposition), ont été observés chez les participants exposés à AFREZZA alors qu’aucun cas de cancer du poumon n’a été observé chez les comparateurs (0 cas sur 2 169 patients-années d’exposition). Dans les deux cas, des antécédents de tabagisme important ont été identifiés comme un facteur de risque de cancer du poumon. Deux autres cas de cancer du poumon (cellules squameuses) sont survenus chez des non-fumeurs exposés à AFREZZA et ont été signalés par les investigateurs après la fin de l’essai clinique. Ces données sont insuffisantes pour déterminer si AFREZZA a un effet sur les tumeurs pulmonaires ou respiratoires. Chez les patients présentant un cancer du poumon actif, des antécédents de cancer du poumon ou chez les patients à risque de cancer du poumon, il faut se demander si les avantages de l’utilisation d’AFREZZA l’emportent sur ce risque potentiel.

Accidose diabétique

Dans les essais cliniques auxquels ont participé des sujets atteints de diabète de type 1, l’acidocétose diabétique (ACD) était plus fréquente chez les sujets recevant AFREZZA(0,43 % ; n=13) que chez les sujets recevant les comparateurs (0,14 % ; n=3). Chez les patients à risque d’acidocétose, tels que ceux souffrant d’une maladie ou d’une infection aiguë, il convient d’augmenter la fréquence de la surveillance de la glycémie et d’envisager l’administration d’insuline par une autre voie d’administration si cela est indiqué.

Réactions d’hypersensibilité

Une allergie généralisée grave, mettant en jeu le pronostic vital, y compris une anaphylaxie, peut survenir avec les produits à base d’insuline, y compris AFREZZA. Si des réactions d’hypersensibilité surviennent, il faut interrompre l’administration d’AFREZZA, traiter selon les soins standard et surveiller le patient jusqu’à ce que les symptômes et les signes disparaissent.AFREZZA est contre-indiqué chez les patients qui ont eu des réactions d’hypersensibilité à AFREZZA ou à l’un de ses excipients.

Hypokaliémie

Tous les produits à base d’insuline, y compris AFREZZA, provoquent un déplacement du potassium de l’espace extracellulaire vers l’espace intracellulaire, ce qui peut entraîner une hypokaliémie. Une hypokaliémie non traitée peut entraîner une paralysie respiratoire, une arythmie ventriculaire et la mort. Surveiller les taux de potassium chez les patients présentant un risque dhypokaliémie (par ex, les patients utilisant des médicaments hypokaliémiants, les patients prenant des médicaments sensibles aux concentrations sériques de potassium et les patients recevant de l’insuline par voie intraveineuse).

Rétention de liquide et insuffisance cardiaque avec l’utilisation concomitante d’agonistes du PPAR-gamma

Les thiazolidinediones (TZD), qui sont des agonistes du récepteur activé par le peroxisomeproliférateur (PPAR)-gamma, peuvent provoquer une rétention de liquide liée à la dose, en particulier lorsqu’elles sont utilisées en association avec l’insuline. La rétention liquidienne peut entraîner ou exacerber une insuffisance cardiaque. Les patients traités par l’insuline, y compris AFREZZA, et un agoniste des PPAR-gamma doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’insuffisance cardiaque. Si une insuffisance cardiaque se développe, elle doit être gérée selon les normes de soins actuelles, et l’arrêt ou la réduction de la dose de l’agoniste PPAR-gamma doit être envisagé.

Information sur le conseil au patient

Conseiller au patient de lire la notice patient approuvée par laFDA (Guide du médicament et mode d’emploi).

Instructions

Instruire les patients à lire leGuide de médication avant de commencer le traitement par AFREZZA et à le relire chaque fois que l’ordonnance est renouvelée, car les informations peuvent changer. Demandez aux patients d’informer leur professionnel de la santé ou leur pharmacien s’ils présentent un symptôme inhabituel ou si un symptôme connu persiste ou s’aggrave.

Informez les patients des risques et des avantages potentiels d’AFREZZA et des autres modes de traitement.Informez les patients de l’importance du respect des instructions diététiques,de la pratique régulière d’une activité physique,de la surveillance périodique de la glycémie et du dosage de l’HbA1c,de la reconnaissance et de la prise en charge de l’hypoglycémie et de l’hyperglycémie,et de l’évaluation des complications du diabète. Conseillez aux patients de consulter rapidement un médecin pendant les périodes de stress telles que la fièvre, un traumatisme, une infection ou une intervention chirurgicale, car les besoins en médicaments peuvent changer.

Instruisez les patients à utiliserAFREZZA uniquement avec l’inhalateur AFREZZA.

Informez les patients que les effets indésirables les plus courants associés à l’utilisation d’AFREZZA sont l’hypoglycémie, la toux et les douleurs ou l’irritation de la gorge.

Conseiller aux femmes diabétiques d’informer leur médecin si elles sont enceintes ou prévoient de l’être pendant l’utilisation d’AFREZZA.

Bronchospasme aigu chez les patients atteints de maladie pulmonaire chronique

Conseiller aux patients d’informer leur médecin s’ils ont des antécédents de maladie pulmonaire, car AFREZZA ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de maladie pulmonaire chronique (par ex, asthme, BPCO ou autre(s) maladie(s) pulmonaire(s) chronique(s)) .

Avertissez les patients que s’ils éprouvent une quelconque difficulté respiratoire après l’inhalation d’AFREZZA, ils doivent le signaler immédiatement à leur médecin pour évaluation.

Hypoglycémie

Instruire les patients sur les procédures d’autogestion, notamment la surveillance du glucose, la technique d’inhalation appropriée et la gestion de l’hypoglycémie et de l’hyperglycémie, en particulier au début du traitement par AFREZZA. Instruire les patients sur la gestion des situations spéciales telles que les conditions intercurrentes (maladie, stress ou troubles émotionnels),une dose d’insuline inadéquate ou sautée, l’administration par inadvertance d’une dose d’insuline augmentée, un apport alimentaire inadéquat et les repas sautés.

Instruire les patients sur leur gestion de l’hypoglycémie. Informer les patients que leur capacité de concentration et de réaction peut être altérée à la suite d’une hypoglycémie. Conseiller aux patients qui présentent des hypoglycémies fréquentes ou des signes d’alerte réduits ou absents d’hypoglycémie de faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines .

Déclin de la fonction pulmonaire et surveillance

Informer les patients qu’AFREZZA peut entraîner un déclin de la fonction pulmonaire et que leur fonction pulmonaire sera évaluée par spirométrie avant l’instauration du traitement par AFREZZA .

Cancer du poumon

Informer les patients de signaler rapidement tout signe ou symptôme potentiellement lié au cancer du poumon .

Accétoacidose diabétique

Instruire les patients à surveiller attentivement leur glycémie en cas de maladie, d’infection et d’autres situations à risque d’acidocétose diabétique et à contacter leur prestataire de soins si le contrôle de leur glycémie s’aggrave .

Réactions d’hypersensibilité

Avisager les patients que des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir avec l’insulinothérapie, y compris AFREZZA.Informer les patients sur les symptômes des réactions d’hypersensibilité .

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines, des rats ont reçu desendoses allant jusqu’à 46 mg/kg/jour du support et jusqu’à 1,23 mg/kg/jour d’insuline, par inhalationnose seule. Aucune augmentation de l’incidence des tumeurs n’a été observée à des expositions systémiques équivalentes à l’insuline à une dose quotidienne maximale d’AFREZZA de 99 mgsur la base d’une comparaison des surfaces corporelles relatives entre les espèces.

Dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines, des souris transgéniques(Tg-ras-H2) ont reçu des doses allant jusqu’à 75 mg/kg/jour de support et jusqu’à 5 mg/kg/jour d’AFREZZA. Aucune augmentation de l’incidence des tumeurs n’a été observée.

AFREZZA n’était pas génotoxique dans le test de mutagénicité bactérienne d’Ames et dans le test d’aberration chromosomique, en utilisant des lymphocytes périphériques humains avec ou sans activation métabolique. Le transporteur seul n’était pas génotoxique dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Chez des rats femelles ayant reçu des doses sous-cutanées de 10, 30 et100 mg/kg/jour de transporteur (véhicule sans insuline) à partir de 2 semaines avant la tomate jusqu’au 7e jour de gestation, il n’y a pas eu d’effets indésirables sur la fertilité masculine à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour (une exposition systémique 14 à 21 fois supérieure à celle qui suit la dose quotidienne maximale d’AFREZZA de 99 mg sur la base de l’ASC). Chez les rats femelles, on a observé une augmentation des pertes pré- et post-implantation à la dose de 100 mg/kg/jour, mais pas à celle de 30mg/kg/jour (une exposition systémique 14-21 fois supérieure à celle qui suit la dose quotidienne maximale d’AFREZZA de 99 mg sur la base de l’ASC).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données disponibles limitées concernant l’utilisation d’AFREZZA chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour déterminer les risques associés au médicament concernant les résultats indésirables sur le développement. Les informations disponibles provenant d’études publiées sur l’insuline humaine utilisée pendant la grossesse n’ont pas permis d’établir une association claire entre l’insuline humaine et les effets indésirables sur le développement (voir Données). Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à un diabète mal contrôlé pendant la grossesse (voir rubrique Considérations cliniques). Dans les études de reproduction chez l’animal, il n’y a pas eu d’effets indésirables sur le développement lors de l’administration sous-cutanée de particules porteuses(véhicule sans insuline) à des rates enceintes pendant l’organogenèse à des doses 14-21 fois supérieures à la dose quotidienne maximale recommandée (voir Données).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6 à 10 % chez les femmes atteintes de diabète prégestationnel avec une HbA1c >7 et a été rapporté comme pouvant atteindre 20 à 25 % chez les femmes avec une HbA1c >10. L’estimation du risque de fausse couche dans la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4 % et de 15 à 20 %.

Considérations cliniques

Risque maternel et/ou embryonnaire/fœtal associé à la maladie

Un diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d’acidocétose diabétique, de pré-éclampsie, d’avortements spontanés, d’accouchement prématuré, de mortinaissance et de complications à l’accouchement. Un diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures, de mortinaissance et de morbidité liée à la macrosomie.

Données

Données humaines

Il existe des données limitées sur l’utilisation d’AFREZZA chez les femmes enceintes. Les données publiées ne font pas état d’une association claire entre l’insuline humaine et les malformations congénitales majeures, les fausses couches ou les résultats maternels ou fœtaux indésirables lorsque l’insuline humaine est utilisée pendant la grossesse. Cependant, ces études ne peuvent pas établir de façon définitive l’absence de tout risque en raison des limites méthodologiques, notamment la petite taille de l’échantillon et l’absence d’insu.

Données animales

Chez des rates gravides ayant reçu des doses sous-cutanées de 10, 30 et100 mg/kg/jour de particules porteuses (véhicule sans insuline) du jour 6 au jour 17 de la gestation (organogenèse), aucune malformation majeure n’a été observée jusqu’à 100mg/kg/jour (une exposition systémique 14 à 21 fois supérieure à l’exposition systémique humaine,résultant de la dose quotidienne maximale recommandée de 99 mg d’AFREZZA basée sur la CAUC).

Chez des lapines gravides ayant reçu des doses sous-cutanées de 2, 10 et 100 mg/kg/jour de particules porteuses (véhicule sans insuline) du 7e au 19e jour de gestation (organogenèse), des effets maternels indésirables ont été observés dans tous les groupes de doses (à une exposition systémique humaine après une dose de 99 mg d’AFREZZA, sur la base de l’AUC).

Chez des rates gravides ayant reçu des doses sous-cutanées de 10, 30 et100 mg/kg/jour de particules porteuses (véhicule sans insuline) du jour 7 de la gestation au jour 20 de la lactation (sevrage), une diminution du poids de l’épididyme et des testicules,cependant, aucune diminution de la fertilité n’a été notée, et des troubles de l’apprentissage ont été observés chez les petits à ≥ 30 mg/kg/jour (une exposition systémique 6 fois supérieure à l’exposition systémique humaine à la dose quotidienne maximale d’AFREZZA de 99 mg, sur la base de l’ASC).

Lactation

Résumé des risques

Il n’existe pas de données sur la présence d’AFREZZA dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait.Une petite étude publiée a rapporté que l’insuline exogène était présente dans le lait maternel. Aucun effet indésirable n’a été observé chez les nourrissons. Les particules porteuses sont présentes dans le lait de rat (voir Données). Il est peu probable que les effets indésirables potentiels liés à l’administration d’AFREZZA par inhalation soient associés à l’exposition potentielle d’AFREZZA par le lait maternel. Les avantages de l’allaitement sur le plan du développement et de la santé doivent être pris en compte, ainsi que le besoin clinique d’AFREZZA de la mère et tout effet indésirable potentiel d’AFREZZA ou de l’affection maternelle sous-jacente sur le nourrisson allaité.

Données

L’administration sous-cutanée de la particule porteuse chez des rats en lactation a entraîné l’excrétion de la particule porteuse dans le lait de rat à des niveaux correspondant à environ 10 % de l’exposition maternelle. Compte tenu des résultats de l’étude chez le rat, il est très probable que l’insuline et le véhicule contenus dans AFREZZA soient excrétés dans le lait maternel.

Utilisation pédiatrique

AFREZZA n’a pas été étudié chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Utilisation gériatrique

Dans les études cliniques sur AFREZZA, 381 patients étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 20 de 75 ans ou plus. Aucune différence globale en termes de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients de plus de 65 ans et les patients plus jeunes.

Des études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques visant à évaluer l’effet de l’âge n’ont pas été menées.

Indigence hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d’AFREZZA n’a pas été étudié. Une surveillance fréquente du glucose et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires pour AFREZZA chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Infirmité rénale

L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique d’AFREZZA n’a pas été étudié. Certaines études menées avec de l’insuline humaine ont montré une augmentation des taux circulants d’insuline chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.Une surveillance fréquente du glucose et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires pour AFREZZA chez les patients souffrant d’insuffisance rénale .