La bronchoprovocation segmentaire avec antigène a été utilisée pour étudier la réponse allergique des voies aériennes. La réponse immédiate à l’antigène est associée à l’activation des mastocytes, ce qui les amène à libérer des médiateurs préformés, notamment l’histamine et la tryptase. Les études de bronchoprovocation peuvent être réalisées en utilisant des doses de provocation antigénique faibles, moyennes ou élevées, avec une solution saline comme témoin. Peu après une provocation saline ou à faible dose d’antigène, seules de faibles concentrations de LTC4 peuvent être récupérées par le LBA (18). Lors d’une provocation antigénique à forte dose, on observe une augmentation immédiate des taux de LTC4, probablement en raison de la libération des mastocytes après le déclenchement de l’antigène (18). Cependant, 48 heures après la provocation antigénique, le tableau était tout à fait différent : la provocation antigénique augmentait de façon marquée et dose-dépendante la quantité de LTC4 dans le liquide de LBA. Les concentrations de LTC4 étaient fortement corrélées au nombre d’éosinophiles recrutés dans les voies respiratoires (figure 1), ce qui suggère que la provocation antigénique provoque le recrutement et l’activation des éosinophiles.
Fig. 1. Corrélation entre les éosinophiles et le LTC4 48 h après la bronchoprovocation par antigène segmentaire. La ligne de régression (ligne pleine) et les niveaux de confiance à 95 % (lignes pointillées) sont indiqués. Reproduit de la référence 18 avec autorisation.
Les mécanismes de recrutement et d’activation des éosinophiles ne sont pas entièrement établis ; cependant, il est probable que les éosinophiles recrutés dans les voies respiratoires libèrent du LTC4, où il peut affecter le tonus du muscle lisse des voies respiratoires et la perméabilité vasculaire. La réponse tardive aux antigènes s’accompagne de la production de cytokines pro-inflammatoires, dont l’IL-5. Cette cytokine joue un rôle important dans la stimulation de la production d’éosinophiles par la moelle osseuse, le recrutement (ou la disponibilité pour le recrutement) d’éosinophiles dans les voies respiratoires et, éventuellement, la fonction de ces cellules. Il reste à déterminer si l’IL-5 ou d’autres cytokines déterminent également la libération de LTC4 par les éosinophiles.
Dans une étude préliminaire portant sur quatre patients asthmatiques, l’inhalation de LTE4 a augmenté le nombre d’éosinophiles et de neutrophiles trouvés dans les biopsies de la muqueuse 4 h plus tard (19). Le nombre moyen d’éosinophiles était 10 fois plus élevé que le nombre de neutrophiles. Ainsi, l’inhalation de LTE4 peut non seulement produire une obstruction des voies respiratoires, mais semble également capable de diriger le recrutement des éosinophiles.
Certains patients asthmatiques sont intolérants à l’aspirine, une réponse qui semble dépendre de la génération de cysLTs. Cette condition se retrouve généralement chez les individus qui présentent un asthme non allergique avec coexistence de polypes nasaux et de sinusite, et un asthme plus sévère. Après l’administration d’aspirine à ces patients, une chute profonde du VEMS se produit, avec une augmentation associée des signes et symptômes naso-oculaires (20). Ces personnes présentent souvent une rhinorrhée profonde qui survient en association avec le développement de l’obstruction des voies respiratoires. Comme la tryptase et l’histamine sont détectables dans les sécrétions nasales de ces patients, cette réponse à l’aspirine implique probablement une activation des mastocytes. Après une exposition à l’aspirine, on observe une augmentation marquée de l’excrétion urinaire de LTE4 chez les patients asthmatiques sensibles à l’aspirine. Chez les patients asthmatiques qui ne sont pas sensibles à l’aspirine, cette augmentation de l’excrétion urinaire de LTE4 n’est pas observée. Ainsi, l’asthme induit par l’aspirine est une autre situation dans laquelle le développement de l’obstruction des voies respiratoires est associé à une production accrue de cysLT. Comme l’asthme induit par l’aspirine n’est pas toujours associé à une augmentation de l’hyperréactivité des voies aériennes, ce syndrome semble être principalement une réponse contractile aiguë du muscle lisse des voies aériennes, dont les cysLT sont le principal médiateur.
Certaines observations suggèrent que les cysLT semblent être impliqués dans les composantes inflammatoires de l’asthme. Par exemple, la provocation antigénique chez certains patients asthmatiques produit une obstruction des voies aériennes en phase précoce et tardive. Le VEMS diminue immédiatement après l’antigène, puis une deuxième phase d’obstruction des voies aériennes se produit environ 6 heures plus tard. Chez les patients qui présentent à la fois des réponses en phase précoce et en phase tardive, on observe une augmentation significative de l’excrétion urinaire de LTE4 en relation avec la provocation antigénique, avec des niveaux plus élevés de LTE4 détectés 6 à 7 heures après la provocation antigénique (21) (Figure 2). La réponse en phase tardive est associée à une hyperréactivité et à une inflammation accrues des voies respiratoires, comme on peut l’observer lorsque des biopsies du LBA ou de la muqueuse sont effectuées. Ainsi, on pourrait postuler le scénario suivant : la provocation antigénique entraîne la génération de cysLT, qui, à son tour, signale le recrutement d’éosinophiles. Le recrutement de ces cellules dans les voies respiratoires peut entraîner une sensibilité bronchique aux effets inflammatoires et une hyperréactivité. Bien qu’il s’agisse évidemment d’une simplification excessive des événements réels, cela illustre néanmoins la relation de ces processus avec la physiopathologie de la réaction en phase tardive, un modèle d’inflammation des voies respiratoires.
Fig. 2. Variation du VEMS (%) chez cinq sujets ayant développé une réponse asthmatique tardive isolée après avoir inhalé des agents de sensibilisation professionnelle (cercle fermé) et après avoir inhalé le diluant approprié (cercle ouvert). Sont également illustrés les niveaux de LTE4 urinaire (moyenne et SEM) mesurés avant l’inhalation du diluant (barres ouvertes) ou de l’agent sensibilisant (barres pleines) entre 2 et 3 h et entre 6 et 7 h après l’inhalation. Réimprimé à partir de la référence 21.
Dans les études évaluant les cellules épithéliales et les biopsies des voies respiratoires de patients asthmatiques, des marqueurs distincts de l’augmentation de la génération de leucotriènes ont été trouvés. Le nombre de cellules positives à la 15-lipoxygénase dans les biopsies de la muqueuse bronchique de patients asthmatiques s’est avéré être significativement plus élevé que chez les sujets sains (22). Cela soulève la possibilité qu’il existe une plus grande capacité globale de génération de produits lipoxygénase chez les patients asthmatiques.
Certaines preuves indiquent également la possibilité que les cysLT jouent un rôle direct dans le développement de l’hyperréactivité des voies respiratoires. Il a été démontré que la réactivité à l’histamine augmente après l’inhalation de LTE4-un effet qui était maximal 7 h plus tard, mais toujours évident après 4 d (23). En revanche, la méthacholine n’affecte pas la réactivité à l’histamine. Dans une autre étude, la réactivité à l’histamine n’a pas été modifiée pendant une période de 7 heures après une exposition à une solution saline ou à la méthacholine. Cependant, la réactivité à l’histamine a augmenté après l’inhalation de LTC4, LTD4 ou LTE4, les effets maximaux étant observés après 4 heures (24). Le mécanisme par lequel les cysLTs ont affecté la réponse des voies respiratoires à l’histamine n’a pas été décrit. Cependant, il est tentant de spéculer qu’il implique des événements inflammatoires dans les voies respiratoires, et pourrait impliquer le recrutement d’éosinophiles, comme cela a été précédemment rapporté après l’inhalation de LTE4 (19).
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