Participants
Figure 1.
Figure 1. Recrutement, randomisation et suivi.
Nous avons recruté 1054 participants (dont 228 issus de l’étude pilote interne monocentrique) sur 26 sites britanniques (médiane, 8 participants par site ; intervalle interquartile, 4 à 24) entre juin 2010 et octobre 2015. Parmi les 42 participants qui n’ont pas terminé le suivi, 39 n’avaient pas de données de point final enregistrées ; l’analyse en intention de traiter modifiée a donc inclus 1015 participants. L’analyse per-protocole a inclus 909 participants (figure 1).
Tableau 1.
Tableau 1. Caractéristiques de base des participants à l’essai.
Les participants étaient bien appariés en ce qui concerne les caractéristiques de base (tableau 1, et tableau S1 dans l’annexe supplémentaire) ; 639 des 1054 participants (60,6 %) avaient une infection liée à la métallurgie, et 80 (7,6 %) ont été traités sans intervention chirurgicale. Le diagnostic de base de l’infection a été déterminé sur la base des résultats cliniques chez 558 des 1054 participants (52,9 %) et, dans les cas où des échantillons ont été soumis, sur la base des résultats microbiologiques chez 802 des 1003 participants (80,0 %) et des résultats histologiques chez 543 des 636 participants (85,4 %). Des détails supplémentaires sont fournis dans le tableau S1A de l’annexe supplémentaire. Les investigateurs et un comité d’évaluation indépendant dont les membres ne connaissaient pas l’affectation des groupes de traitement ont utilisé des critères prédéfinis, détaillés dans l’annexe supplémentaire, pour déterminer la certitude diagnostique au départ : 954 participants (90,5 %) avaient une infection certaine, 23 (2,2 %) une infection probable et 76 (7,2 %) une infection possible (les données n’étaient pas disponibles pour un participant).
Route et durée de l’antibiothérapie
Figure 2.
Figure 2. Voie et durée de l’antibiothérapie.
Le panneau A montre le pourcentage de participants recevant des antibiotiques par voie intraveineuse depuis le début de l’épisode de traitement (c’est-à-dire la date de la chirurgie définitive ou, si la chirurgie n’a pas été pratiquée, le début de l’antibiothérapie curative planifiée) jusqu’au jour 60. Les participants qui avaient été répartis au hasard pour recevoir un traitement oral et qui ont reçu un traitement intraveineux l’ont fait parce qu’on leur avait prescrit des antibiotiques intraveineux pendant un maximum de 5 jours pour une infection intercurrente sans rapport avec l’infection orthopédique incidente (autorisé par le protocole) ; parce qu’ils ne pouvaient pas ou ne voulaient pas prendre un traitement oral pour quelque raison que ce soit (critère d’évaluation secondaire) ; parce qu’après la randomisation, on a considéré qu’il n’y avait pas d’options orales appropriées pour l’antibiothérapie sur la base des résultats de sensibilité émergente (critère d’évaluation secondaire) ; ou parce qu’il y avait eu un échec potentiel du traitement (critère d’évaluation primaire). La plupart des participants qui avaient été assignés au hasard pour recevoir un traitement intraveineux mais qui recevaient un traitement oral au cours de la même période le faisaient en raison d’un échec de l’accès intraveineux (point final secondaire). Le panneau B montre le pourcentage de participants recevant un antibiotique quelconque jusqu’au suivi final. La ligne verticale indique 6 semaines après le début du traitement (c’est-à-dire la fin de la période d’intervention).
La plupart des participants (93,3% de ceux du groupe intraveineux et 89,3% de ceux du groupe oral) ont commencé leur régime de traitement assigné au hasard dans les 7 jours suivant la chirurgie ou le début de l’antibiothérapie. Dans le groupe intraveineux, le pourcentage de participants recevant un traitement par voie intraveineuse a diminué lentement puis sensiblement à 6 semaines, reflétant les changements de traitement prévus. Au cours de la même période, environ 10 % des participants du groupe oral ont reçu une thérapie intraveineuse à tout moment (figure 2A). L’antibiothérapie a été poursuivie au-delà de 6 semaines pour 805 des 1049 participants (76,7 %) ; la durée totale médiane du traitement était de 78 jours (intervalle interquartile, 42 à 99) dans le groupe intraveineux et de 71 jours (intervalle interquartile, 43 à 94) dans le groupe oral (P=0,63) (figure 2B).
Analyse primaire
L’échec définitif du traitement, défini selon des critères cliniques, microbiologiques ou histologiques (tableau S2 de l’annexe supplémentaire) et jugé par un comité de point final dont les membres ne connaissaient pas l’affectation des groupes de traitement, est survenu chez 74 des 506 participants (14,6 %) dans le groupe intraveineux et 67 des 509 (13,2 %) dans le groupe oral. Les données manquantes sur le point final pour 39 des 1 054 participants (3,7 %) ont été imputées (tableau S3 de l’annexe supplémentaire). La différence de risque d’échec définitif du traitement (groupe oral vs groupe intraveineux) dans la population en intention de traiter était de -1,4 point de pourcentage (intervalle de confiance à 90 % , -4,9 à 2,2 ; IC à 95 %, -5,6 à 2,9), répondant ainsi aux critères de non-infériorité basés sur la marge de 7,5 points de pourcentage ou de 5 points de pourcentage.
Figure 3.
Figure 3. Différences de risque en fonction de l’analyse effectuée.
Les estimations ponctuelles des différences de taux d’échec sont présentées avec des intervalles de confiance bilatéraux à 90 % (lignes épaisses) et 95 % (lignes fines). La marge de non-infériorité est indiquée par la ligne verticale en pointillés. L’utilisation d’intervalles de confiance bilatéraux à 90 % a été spécifiée au préalable dans le protocole de l’essai, conformément au calcul de la taille de l’échantillon. Comme les intervalles de confiance bilatéraux à 95 % sont désormais couramment inclus dans les essais de non-infériorité, ils sont présentés ici pour évaluer la sensibilité des résultats à un changement de niveau de signification. Dans la population en intention de traiter, les données manquantes ont été imputées à l’aide de l’imputation multiple par équations chaînées. La population modifiée en intention de traiter n’incluait que les participants dont les données de fin de traitement étaient complètes. L’analyse de sensibilité du pire cas montre les résultats basés sur l’hypothèse la plus défavorable selon laquelle, pour les participants avec des données manquantes, tous les participants qui ont été assignés au hasard pour recevoir un traitement oral et aucun participant qui a été assigné au hasard pour recevoir un traitement intraveineux ont eu des échecs de traitement définitifs, introduisant ainsi le pire biais possible contre la stratégie orale.
Les analyses en intention de traiter et par protocole modifiées étaient cohérentes avec l’analyse en intention de traiter (figure 3), tout comme une analyse bayésienne exploratoire qui a estimé une probabilité de 0,1% et 12,7% que le traitement oral soit inférieur d’au moins 5 points de pourcentage et d’au moins 1 point de pourcentage, respectivement, au traitement intraveineux. Un scénario » worst-case » pour les données manquantes (c’est-à-dire un scénario dans lequel il a été supposé que, pour les participants avec des données manquantes, tous ceux qui ont été assignés au hasard pour recevoir un traitement oral et aucun de ceux qui ont été assignés au hasard pour recevoir un traitement intraveineux ont eu des échecs de traitement définitifs) était cohérent avec la non-infériorité lorsque la marge de 7,5 points de pourcentage a été utilisée.
Il n’y avait aucune preuve d’hétérogénéité selon le centre (P=0,51) (Fig. S1 dans l’annexe supplémentaire). Aucune analyse de sous-groupe prédéfinie ou post hoc n’a montré un avantage en termes de résultats du traitement intraveineux ou oral (P>0,05 pour toutes les analyses d’hétérogénéité) (Fig. S2 dans l’annexe supplémentaire), et il n’y avait aucune preuve d’une différence significative entre les groupes en ce qui concerne le délai d’échec du traitement (P=0.57) (Fig. S3 de l’annexe supplémentaire).
Points d’aboutissement secondaires
Dans la population en intention de traiter modifiée, des échecs de traitement probables ou possibles sont survenus chez 6 des 506 participants (1,2%) dans le groupe intraveineux et chez 10 des 509 participants (2,0%) dans le groupe oral. La différence (orale moins intraveineuse) dans le risque d’échec thérapeutique (définitif, probable ou possible) était de -0,7 point de pourcentage (IC à 90 %, -4,4 à 3,1 ; IC à 95 %, -5,1 à 3,8) (tableau S4 de l’annexe supplémentaire). Les membres du comité d’évaluation ont été unanimes pour classer 136 des 141 cas (96 %) en échec thérapeutique certain et 13 des 16 cas (81 %) en échec thérapeutique probable ou possible. Le consensus sur les 8 cas restants a été obtenu par discussion.
Tableau 2.
Tableau 2. Événements indésirables graves et critères d’évaluation secondaires.
L’interruption précoce de la stratégie de traitement assignée au hasard était plus fréquente dans le groupe intraveineux que dans le groupe oral (99 des 523 participants contre 67 des 523 , P=0,006), tout comme les complications associées au cathéter intraveineux (49 des 523 contre 5 des 523 , P<0,001). Il n’y avait pas de différence significative dans l’incidence de la diarrhée associée à C. difficile (9 sur 523 dans le groupe intraveineux et 5 sur 523 dans le groupe oral, P=0,30) ou dans le pourcentage de participants ayant signalé au moins un événement indésirable grave (146 sur 527 dans le groupe intraveineux et 138 sur 527 (26,2 %) dans le groupe oral, P=0,58) (tableau 2). La durée médiane d’hospitalisation était significativement plus longue dans le groupe intraveineux que dans le groupe oral (14 jours contre 11 jours , P<0,001) (Fig. S4 dans l’annexe supplémentaire).
Mesures des résultats rapportés par les patients
Le score médian EQ-5D-3L, le score Oxford de la hanche et le score Oxford du genou se sont améliorés au fil du temps dans les deux groupes. Aux jours 120 et 365, ni le score EQ-5D-3L ni le score Oxford de la hanche ne différaient significativement entre les groupes (P=0,61 et P=0,18, respectivement), mais de meilleurs scores Oxford du genou ont été observés dans le groupe oral que dans le groupe intraveineux aux deux points de temps (P=0,01 et P=0,04, respectivement) (tableau S5 dans l’annexe supplémentaire).
Hadhésion au traitement
Des scores de Morisky de 6 ou plus (indiquant une adhésion moyenne ou élevée) au jour 42, que nous interprétons comme indiquant un risque limité d’échec du traitement lié à l’adhésion, ont été rapportés par 75 des 80 participants (93,8 %) du groupe intraveineux qui ont administré leurs propres médicaments et par 283 des 323 participants (87,6 %) du groupe oral (tableau S6 de l’annexe supplémentaire). Les données des participants du groupe oral, dont l’observance a été contrôlée au moyen d’un système de surveillance des événements médicamenteux, ont montré une observance dose par dose supérieure à 95 % chez 56 des 62 participants (90,3 %) ; 154 des 4060 doses prévues (3.8 %) n’ont pas été prises (tableau S7 de l’annexe supplémentaire).
Antibiothérapie planifiée
Les régimes d’antibiotiques intraveineux et oraux qui avaient été initialement planifiés par les médecins des participants ont été documentés avant la randomisation pour 917 et 945 participants, respectivement. Les antibiotiques intraveineux les plus fréquemment prévus étaient les glycopeptides (380 des 917 participants ) et les céphalosporines (345 des 917 ) (tableau S8 de l’annexe supplémentaire). Les antibiotiques par voie orale les plus fréquemment prévus (à l’exception de la rifampicine) étaient les quinolones (414 sur 945 participants) et les traitements oraux combinés (133 sur 945) (tableau S9 de l’annexe supplémentaire). Les résultats ne variaient pas significativement entre les groupes selon l’agent antibiotique intraveineux ou oral prévu (P=0,42 et P=0,80, respectivement, pour l’hétérogénéité) (Fig. S2 de l’annexe supplémentaire). Les antibiotiques effectivement prescrits (à l’exclusion de la rifampicine), définis par leur utilisation pendant au moins 7 jours au cours de la période initiale de traitement de 6 semaines, étaient le plus souvent des glycopeptides (214 des 521 participants ) et des céphalosporines (173 des 521 ) dans le groupe intraveineux et des quinolones (191 des 523 ) et des associations thérapeutiques (87 des 523 ) dans le groupe oral (tableau S10 de l’annexe supplémentaire).
L’utilisation prévue de la rifampicine orale d’appoint a été analysée séparément ; elle était incluse dans le traitement intraveineux prévu pour 142 des 917 participants (15,5 %) et dans le traitement oral prévu pour 487 des 945 participants (51,5 %). Les résultats n’ont pas varié de façon significative en fonction de l’utilisation prévue de la rifampine (P=0,22 pour l’hétérogénéité) (figure S2 de l’annexe supplémentaire). L’ajout de rifampine d’appoint était autorisé à tout moment après la randomisation ; 120 des 523 participants (22,9 %) du groupe intraveineux et 165 des 526 participants (31,4 %) du groupe oral ont reçu de la rifampine pendant au moins 6 semaines entre la randomisation et le suivi final (tableau S11 de l’annexe supplémentaire).