L’ataxie télangiectasie, ou A-T, est également appelée syndrome de Louis-Bar (OMIM #208900). Numéro Orphanet Orpha : ORPHA100. L’A-T a reçu son nom communément utilisé par Elena Boder et Robert P. Sedgwick, qui ont décrit en 1957 un syndrome familial d’ataxie cérébelleuse progressive, de télangiectasie oculocutanée et d’infection pulmonaire fréquente .
- Définition
- Epidémiologie
- Description clinique
- Ataxie et autres manifestations neurologiques
- Résultats de neuroimagerie
- Télangiectasie
- Eye and vision
- Manifestations immunologiques
- Manifestations pulmonaires
- Cancer
- Cancer chez les porteurs de l’A-T
- Sensibilité aux rayonnements
- Sensibilité aux rayonnements chez les porteurs
- Alimentation, déglutition et nutrition
- Anomalies endocriniennes
- Mauvaise croissance
- Développement pubertaire retardé/dysgénésie gonadique
- Diabète insulino-résistant
- Les cheveux et la peau
- Sommeil
- Cognition
- Manifestations orthopédiques
- Manifestations chez les patients vieillissants ou âgés atteints d’A-T
- Autres manifestations de l’A-T
- Etiologie
- Génétique
- Corrélations génotype / phénotype
- Pathophysiologie : comment la perte de la protéine ATM crée-t-elle un trouble multisystème ?
- Cancer
- Radiosensibilité
- Défauts du système immunitaire et cancers liés à l’immunité
- Neurodégénération
- Maladie pulmonaire
- Dysgénésie gonadique
- Modifications progeriques
- Diabète insulino-résistant
- Augmentation des taux d’alpha-fœtoprotéine (AFP)
- Apparition de la télangiectasie
- Diagnostic
- Diagnostic différentiel
- L’infirmité motrice cérébrale (IMC)
- Apraxie oculo-motrice congénitale
- Ataxie de Friedreich (FA ou FRDA)
- Diagnostic génétique préimplantatoire, diagnostic prénatal et identification du porteur
- Le dépistage néonatal du SCID peut détecter l’A-T
- Conseil génétique
- Gestion
- Problèmes neurologiques
- Problèmes immunitaires
- Déficience en anticorps
- Gammopathie/niveaux d’immunoglobulines élevés
- Lymphopénie
- Fonction normale des anticorps et vaccination
- Granulomes cutanés chroniques
- Problèmes pulmonaires
- Considérations générales pour la gestion des infections
- Désobstruction des sécrétions orales et bronchiques
- Force des muscles respiratoires
- Déclaration internationale de l’ERS sur le traitement respiratoire de l’A-T
- Problèmes liés à l’anesthésie : risques péri- et postopératoires
- Problèmes d’alimentation, de déglutition et de nutrition
- Problèmes liés à la prise en charge des cancers
- Problèmes oculaires et visuels
- Problèmes orthopédiques
- Éducation et socialisation
- Prégnostic
- Questions non résolues
- Généralités
- Neurologie et neurodégénérescence
- Développement et déficits dégénératifs
- Neurodégénérescence au niveau cellulaire
- La neurodégénérescence au niveau fonctionnel
- Contribution de la périphérie
- Immunodéficience
- Pulmonologie
- Cancers
Définition
L’A-T est une ataxie cérébelleuse autosomique récessive . Elle a également été largement désignée comme un syndrome d’instabilité du génome, un syndrome d’instabilité chromosomique, un trouble de la réparation de l’ADN, un syndrome de la réponse aux dommages de l’ADN (DDR) et, plus rarement, comme un syndrome neurocutané. L’A-T se caractérise par une dégénérescence cérébelleuse progressive, une télangiectasie, une immunodéficience, des infections sinopulmonaires récurrentes, une sensibilité aux radiations, un vieillissement prématuré et une prédisposition au développement de cancers, notamment d’origine lymphoïde. D’autres anomalies comprennent une croissance médiocre, une atrophie gonadique, un retard du développement pubertaire et un diabète insulino-résistant. Il est important de noter que l’A-T est une maladie complexe et que toutes les personnes ne présentent pas la même présentation clinique, constellation de symptômes et/ou résultats de laboratoire (par exemple, les télangiectasies ne sont pas présentes chez tous les individus atteints d’A-T, voir la description clinique ci-dessous) .
Les cellules dérivées de patients atteints d’A-T démontrent une sensibilité aux irradiations ionisantes, une instabilité chromosomique, des télomères raccourcis, une sénescence prématurée et une réponse défectueuse aux cassures double brin de l’ADN (DSB) (revue dans et et plus récemment dans ).
Epidémiologie
À l’exception des populations consanguines, les individus de toutes les races et ethnies sont affectés de manière égale par l’A-T. La prévalence est estimée à <1-9/100 000, bien que des incidences aussi élevées que 1 sur 40 000 et aussi faibles qu’environ 1 sur 300 000 aient été rapportées.
Description clinique
Parce que tous les enfants ne se développent pas de la même manière ou au même rythme, le diagnostic de l’A-T peut ne pas être posé avant les premières années d’école, lorsque les symptômes neurologiques (troubles de la marche, incoordination des mains, mouvements oculaires anormaux) et les télangiectasies apparaissent ou s’aggravent. Différentes formes ou présentations de l’A-T ont été décrites dans la littérature, les plus sévères étant catégorisées de manière variable comme étant l’A-T « classique », « typique », « précoce » ou « de l’enfance », tandis que les formes plus légères ont été désignées comme étant l’A-T « variante », « atypique », « tardive » ou « de l’adulte ». Nous utilisons les termes « classique » et « légère » pour distinguer les deux présentations cliniques différentes, mais largement reconnues, de la maladie. Les personnes atteintes d’une A-T légère présentent des manifestations moins graves, à apparition tardive, associées à une survie plus longue (pour une comparaison plus détaillée des formes cliniques classiques et légères de l’A-T, voir Étiologie : Corrélations génotype/phénotype).
Ataxie et autres manifestations neurologiques
Dans la présentation classique de la maladie, l’ataxie apparaît pour la première fois au stade du tout-petit, lorsque les enfants commencent à s’asseoir et à marcher. Les enfants atteints d’A-T commencent souvent à marcher à un âge normal mais ne parviennent pas à s’améliorer par rapport à leur démarche initiale bancale (revue dans et ). Ils ont souvent du mal à se tenir debout ou à rester assis et ont tendance à se balancer lentement d’un côté à l’autre ou en arrière. Étant donné que la plupart des enfants atteints d’A-T classique présentent des symptômes neurologiques stables pendant les 4 à 5 premières années de leur vie, ils peuvent initialement être étiquetés comme ayant une « infirmité motrice cérébrale ataxique » , mais l’existence d’un tel syndrome n’est pas claire d’un point de vue nosologique.
Dans les années d’école primaire, la marche devient plus difficile, et les enfants utiliseront les embrasures de porte et les murs pour s’appuyer. Les enfants atteints de l’A-T courent ou marchent souvent rapidement, et le font avec une posture curieusement étroite, par déférence à la marche plus prudente et lente. Vers le début de leur deuxième décennie, les enfants atteints d’A-T classique commencent à utiliser un fauteuil roulant dans le cadre de la communauté. Au cours des années scolaires, les enfants ont souvent des difficultés croissantes à lire en raison d’une mauvaise coordination des mouvements oculaires (voir « Œil et vision » ci-dessous). Parallèlement, d’autres problèmes de motricité fine (écriture, coloriage et utilisation d’ustensiles pour manger) et de dysarthrie peuvent apparaître (). La bave peut persister au-delà de l’âge prévu, en particulier chez les jeunes enfants lorsqu’ils sont fatigués ou se concentrent. La plupart de ces problèmes neurologiques cessent de progresser après l’âge d’environ 12-15 ans.
À tout âge, cependant, les individus atteints d’A-T peuvent développer des difficultés croissantes avec des mouvements involontaires. Ceux-ci peuvent prendre plusieurs formes, notamment la chorée, l’athétose, la dystonie, les secousses myocloniques ou divers tremblements, y compris des mouvements rythmiques et non rythmiques qui compliquent les mouvements intentionnels . D’autres symptômes extrapyramidaux peuvent inclure l’hypokinésie ou la bradykinésie corporelle et l’hypomimétisme facial ().
La perte des réflexes tendineux de l’avancée distale vers l’avancée proximale est également caractéristique de l’A-T , reflétant une neuropathie sensorielle et motrice progressive .
Bien que de nombreuses complications systémiques puissent créer un tableau clinique complexe, le schéma distinct de déclin neurologique associé à la présentation classique de l’A-T est représenté sur la Fig.
Résultats de neuroimagerie
La caractéristique neuropathologique de l’A-T est une dégénérescence ou une atrophie diffuse du vermis et des hémisphères cérébelleux, impliquant les cellules de Purkinje (PC) et, dans une moindre mesure, les neurones granuleux. Diverses anomalies neuropathologiques (par exemple, des modifications neuronales, une gliose et des modifications vasculaires) ont également été observées dans le cerveau, le tronc cérébral et la moelle épinière. (revue exhaustive dans et plus récemment dans ).
Bien que les premières études de neuro-imagerie dans l’A-T aient été réalisées à l’aide de la tomodensitométrie (CT), pour des raisons techniques et en raison de l’exigence de rayonnement, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) est la modalité préférée pour visualiser le système nerveux central (SNC) et la moelle épinière dans l’A-T. Des études utilisant l’IRM pondérée en T1 et T2 et plus récemment l’IRM de diffusion (dMRI) ont été publiées .
Pour la majorité des personnes atteintes d’A-T, les études de neuro-imagerie dans les années de la petite enfance et du début de l’enfance sont normales ( et observations non publiées). Au fur et à mesure que la maladie progresse, les études IRM confirment le constat pathologique d’une atrophie cérébelleuse variable, progressive et diffuse . D’un patient à l’autre, il est notable que l’ampleur de la perte de volume présente une faible corrélation avec les caractéristiques cliniques (observations non publiées).
En plus de l’atrophie cérébelleuse, les études IRM ont mis en évidence des anomalies cérébrales, de la substance blanche chez les patients plus âgés, notamment des dépôts d’hémosidérine et des vaisseaux télangiectasiques cérébraux profonds, ainsi que des modifications dégénératives de la substance blanche des tractus corticomoteurs s’étendant à partir du cervelet chez les patients plus jeunes atteints d’A-T .
Des études de spectroscopie par résonance magnétique (SRM) visant à mesurer les niveaux de divers métabolites cérébraux ont également été réalisées pour l’A-T, mais avec des résultats quelque peu contradictoires . Lin et al. ont constaté une diminution des niveaux de tous les métabolites analysés (N-acétyl aspartate , choline , et créatine ) dans le vermis cérébelleux avec une tendance à la diminution des niveaux de métabolites dans les hémisphères cérébelleux , tandis que Wallis et al. ont observé une augmentation des niveaux de Cho dans le cervelet des adultes atteints d’A-T .
Une étude de tomographie par émission de positons (TEP) pour mesurer le métabolisme cérébral du glucose chez les personnes atteintes d’A-T a également été réalisée . En raison de l’exposition aux rayonnements inhérente à l’imagerie TEP, les participants à cette étude étaient limités à 18 ans ou plus. Bien que le métabolisme du glucose ait été uniformément réduit dans le cervelet des patients atteints d’A-T, l’augmentation du métabolisme observée dans le globus pallidus était associée à une diminution des performances motrices. Des études d’imagerie supplémentaires sont justifiées ; cependant, ces résultats suggèrent que la stimulation cérébrale profonde (DBS) ciblant le pallidus pourrait être une option thérapeutique pour l’A-T .
Télangiectasie
Les télangiectasies au sein de la conjonctive bulbaire sur la sclérotique exposée des yeux se produisent généralement à l’âge de 5-8 ans, mais parfois plus tard ou pas du tout (Fig. 2) . L’absence de télangiectasie n’exclut pas le diagnostic de l’A-T. Bien qu’elles puissent constituer un problème esthétique, les télangiectasies oculaires ne saignent pas et ne démangent pas, bien qu’elles soient parfois diagnostiquées à tort comme une conjonctivite chronique ou une allergie. C’est leur nature constante, qui ne change pas avec le temps, le climat ou les émotions, qui les distingue des autres vaisseaux sanguins visibles. Les télangiectasies peuvent également apparaître sur les zones de la peau exposées au soleil, notamment le visage et les oreilles. They occur in the bladder as a late complication of chemotherapy with cyclophosphamide, have been seen deep inside the brain of older people with A-T , and occasionally arise in the liver and lungs (unpublished observations).
Eye and vision
The telangiectasia do not effect vision and visual acuity is normal in A-T . However, control of eye movement and visual fixation is often impaired affecting functions that require fast, accurate eye movements from point to point (e.g. reading). Les mouvements oculaires anormaux associés à l’A-T comprennent : l’apraxie oculomotrice, le nystagmus (y compris le nystagmus horizontal du regard primaire, le nystagmus du regard latéral, le nystagmus post-rotatoire et le nystagmus alternatif périodique), les saccades hypométriques et les intrusions saccadiques, les anomalies de convergence/accommodation et du VOR. Le strabisme est fréquent. Il peut y avoir des difficultés à coordonner la position des yeux et à façonner le cristallin pour voir clairement les objets à courte distance.
Manifestations immunologiques
Environ deux tiers des personnes atteintes d’A-T présentent des anomalies du système immunitaire . Les anomalies les plus courantes sont de faibles taux d’une ou plusieurs classes d’immunoglobulines (sous-classes IgG, IgA, IgM ou IgG), une incapacité à fabriquer des anticorps en réponse aux vaccins ou aux infections, et une lymphopénie, affectant particulièrement les lymphocytes T. On observe une réduction du nombre de nouveaux lymphocytes B quittant la moelle osseuse et de nouveaux lymphocytes T quittant le thymus, une réduction des proportions de lymphocytes B et T naïfs et une réduction du répertoire des récepteurs antigéniques. Un petit pourcentage de personnes atteintes d’A-T peuvent également présenter des taux élevés d’IgM en combinaison avec un déficit en IgG et/ou IgA. Lorsque ce symptôme se présente chez le nourrisson ou l’enfant, le diagnostic d’A-T peut être confondu avec celui du syndrome d’hyper-IgM . Chez la majorité des personnes atteintes d’A-T, les anomalies immunologiques ne se détériorent pas avec le temps, mais environ 10 % développeront des problèmes plus graves, le plus souvent au niveau de l’immunité humorale .
Les infections sinopulmonaires sont fréquentes chez les personnes atteintes d’A-T . Tous les enfants atteints d’A-T devraient voir leur système immunitaire évalué afin de détecter ceux qui présentent des problèmes graves nécessitant un traitement pour minimiser le nombre ou la gravité des infections.
Les personnes atteintes d’A-T ont un risque accru de développer des maladies auto-immunes ou inflammatoires chroniques. Ce risque est probablement un effet secondaire de leur immunodéficience et non un effet direct de l’absence de la protéine ATM. Les exemples les plus courants de tels troubles chez les A-T incluent la thrombocytopénie immunitaire (ITP), plusieurs formes d’arthrite et le vitiligo.
Moins de 10 % des personnes atteintes d’A-T développent des granulomes cutanés chroniques qui seraient dus à une inflammation désordonnée .
Manifestations pulmonaires
Une maladie pulmonaire chronique se développe chez plus de 25 % des personnes atteintes d’A-T . Une toux persistante, une congestion thoracique et/ou une respiration sifflante peuvent être les premiers symptômes d’une maladie pulmonaire sous-jacente chez une personne atteinte d’A-T. Ces symptômes peuvent survenir en l’absence d’autres symptômes systémiques, ce qui entraîne un retard de traitement. Si les symptômes respiratoires sont ignorés, des manifestations graves de la maladie pulmonaire peuvent survenir, notamment des bronchectasies, des pneumonies récurrentes, une fibrose pulmonaire et une pneumopathie interstitielle (PI). Bien qu’elles ne soient pas toujours évitables, certaines de ces affections peuvent être prévenues par la reconnaissance de la cause et un traitement précoce .
La dysrégulation immunitaire chez les A-T peut entraîner des pneumonies récurrentes, des bronchectasies et des ILD. Une mauvaise clairance mucociliaire due à une toux inadéquate et une aspiration chronique due à une fonction bulbaire altérée peuvent augmenter la gravité des symptômes respiratoires chroniques.
La pneumopathie restrictive est fréquente chez les A-T et se caractérise par une capacité vitale forcée (CVF) inférieure à la normale . Une CVF basse et une réserve pulmonaire réduite chez les personnes atteintes d’A-T peuvent augmenter leur risque de complications pulmonaires dues à des maladies respiratoires, à un stress systémique et à des procédures anesthésiques pour la chirurgie. L’identification des personnes souffrant d’une maladie pulmonaire restrictive peut aider les prestataires de soins à éviter les complications respiratoires lors d’une anesthésie ou d’une chirurgie élective ou non. Les causes de la maladie pulmonaire restrictive chez les A-T comprennent la faiblesse des muscles respiratoires, l’altération de la coordination des muscles impliqués dans la respiration et l’ILD. Le raccourcissement des télomères et la sensibilité aux rayonnements ionisants sont également caractéristiques de l’A-T et peuvent augmenter le risque de complications telles que la fibrose pulmonaire lors du traitement des tumeurs malignes .
Deux études ont trouvé une association entre des niveaux systémiques plus élevés des cytokines pro-inflammatoires IL6 et IL8 et un pourcentage de CVF plus faible chez les personnes atteintes d’A-T, suggérant un lien entre l’inflammation et le déclin pulmonaire dans cette maladie .
Cancer
Les personnes atteintes d’A-T ont une incidence fortement accrue (environ 25% de risque à vie ) de cancers. Les lymphomes et les leucémies surviennent le plus souvent chez les personnes atteintes d’A-T classique de moins de 20 ans, mais les adultes sont susceptibles de développer à la fois des tumeurs lymphoïdes et diverses tumeurs solides, notamment des carcinomes du sein, du foie, de l’estomac et de l’œsophage (observations non publiées). Une analyse approfondie des types de cancers qui surviennent dans les formes classique et légère de la maladie a été réalisée sur des cohortes combinées du Royaume-Uni et des Pays-Bas .
Il n’existe encore aucun moyen de prédire quels individus atteints d’A-T développeront un cancer, et contrairement à la surveillance de nombreuses tumeurs solides (par exemple, mammographie, coloscopie, taux de PSA), il n’existe aucune méthode acceptée pour assurer la surveillance des lymphomes et des leucémies. Le cancer hématopoïétique doit être considéré comme une possibilité de diagnostic chaque fois que des symptômes potentiels (par exemple, gonflement persistant des ganglions lymphatiques, fièvre inexpliquée) apparaissent.
Cancer chez les porteurs de l’A-T
Les porteurs, ceux qui ont une copie mutée du gène ATM, comme les parents d’une personne atteinte de l’A-T, sont généralement en bonne santé. Cependant, une méta-analyse systématique a révélé que les porteurs de la mutation ATM ont une durée de vie réduite en raison du cancer (du sein et du tractus gastro-intestinal) et des cardiopathies ischémiques .
En particulier, ATM est considéré comme un gène de susceptibilité au cancer du sein à risque modéré ou à pénétrance modérée . Les femmes porteuses sont considérées comme ayant un risque environ 2,3 fois plus élevé de développer un cancer du sein par rapport à la population générale . Selon une méta-analyse de 2016, le risque cumulé de cancer du sein chez les porteuses est d’environ 6 % à l’âge de 50 ans et d’environ 30 % à l’âge de 80 ans. Une surveillance standard du cancer du sein, comprenant des auto-examens mensuels des seins et une mammographie selon le calendrier habituel pour l’âge, est recommandée, sauf si une personne présente d’autres facteurs de risque (par exemple, des antécédents familiaux de cancer du sein).
Sensibilité aux rayonnements
Les personnes atteintes de l’A-T ont une sensibilité accrue aux rayonnements ionisants (rayons X et rayons gamma), qui peuvent être cytotoxiques. L’exposition aux rayons X doit être limitée aux moments où elle est médicalement nécessaire à des fins de diagnostic. La radiothérapie pour le cancer ou toute autre raison est généralement nocive pour les personnes atteintes de l’A-T et ne doit être effectuée que dans de rares circonstances et à des doses réduites. Bien que les cellules A-T en culture aient une réponse altérée aux dommages de l’ADN à d’autres agents génotoxiques (par exemple, la lumière ultraviolette) , les personnes atteintes d’A-T n’ont pas une incidence accrue de cancer de la peau et peuvent faire face normalement à l’exposition au soleil, il n’est donc pas nécessaire de prendre des précautions particulières pour l’exposition au soleil.
Sensibilité aux rayonnements chez les porteurs
Les cellules cultivées de porteurs hétérozygotes de mutations ATM ont été signalées comme ayant une sensibilité variable mais » intermédiaire » aux rayonnements, étant plus sensibles que les cellules témoins normales mais moins sensibles que les cellules homozygotes ATM nulles . Sur le plan clinique, une étude réalisée en 1998 sur des hétérozygotes dans des familles avec A-T n’a démontré aucune hypersensibilité aux radiations thérapeutiques pour les porteurs atteints de cancer de la prostate et du sein . Bien qu’une étude ait rapporté que les femmes qui possèdent des variantes pathologiques rares spécifiques de l’ATM et qui reçoivent des radiations thérapeutiques peuvent avoir un risque élevé de développer un cancer du sein controlatéral, cette précaution ne s’applique pas à la majorité des porteurs qui développent un cancer du sein ou tout autre cancer. À notre avis, la thérapie anticancéreuse chez les porteurs de l’A-T devrait être basée sur ce qui est considéré comme l’option curative actuelle et la meilleure.
Alimentation, déglutition et nutrition
L’alimentation et la déglutition (déglutition) peuvent devenir difficiles pour les personnes atteintes de l’A-T en vieillissant . Les objectifs primaires de l’alimentation et de la déglutition sont des repas sûrs, adéquats et agréables. Les mouvements involontaires peuvent rendre l’auto-alimentation difficile et entraîner des repas désordonnés ou excessivement longs. En général, les repas de plus de 30 min peuvent être stressants, interférer avec les autres activités quotidiennes et compromettre l’hydratation et l’apport nutritionnel.
La dysphagie est fréquente chez les A-T et apparaît généralement au cours de la deuxième décennie de vie en raison des changements neurologiques qui interfèrent avec la coordination des mouvements de la bouche et du pharynx nécessaires à une déglutition sûre et efficace . Les problèmes de coordination au niveau de la bouche peuvent rendre la mastication difficile et augmenter la durée des repas. Les problèmes au niveau du pharynx peuvent entraîner l’aspiration de liquides, d’aliments et de salive. La dysphagie avec aspiration silencieuse concomitante peut causer des problèmes pulmonaires en raison de l’altération de la clairance des aliments ou des liquides dans les voies respiratoires.
La dysphagie peut également entraîner un compromis nutritionnel car le processus d’alimentation devient lent et difficile. Certaines personnes atteintes d’A-T cessent de manger ou réduisent leur consommation aux repas en raison de la frustration ou de la fatigue que leur inspire ce processus. Un apport calorique insuffisant peut compromettre la croissance chez les enfants et le maintien du poids chez les personnes âgées, contribuant à un indice de masse corporelle (IMC) inférieur à celui d’individus en bonne santé appariés selon l’âge. Une mauvaise alimentation peut exagérer la présentation d’un handicap neurologique. Un couplage anormal entre la respiration et la déglutition a été associé à un risque accru d’aspiration et peut indiquer des problèmes de déglutition avant le développement de séquelles nutritionnelles et pulmonaires chez les A-T . Les signes d’alerte d’un problème de déglutition sont présentés dans le tableau 1.
Anomalies endocriniennes
Mauvaise croissance
La mauvaise croissance est une caractéristique fréquente de l’A-T. Il a été proposé que le compromis nutritionnel, les infections et l’altération des niveaux de facteurs de croissance et d’hormones contribuent à ce trouble de la croissance . Une étude des anomalies endocriniennes dans une cohorte israélienne de patients atteints d’A-T a démontré que le trouble de la croissance était présent dans la petite enfance, avant l’apparition des symptômes neurologiques et des problèmes nutritionnels généralement observés lorsque les enfants vieillissent. Cette étude a également montré que le trouble de la croissance était plus important chez les femelles que chez les mâles, et que cette différence est apparente à un âge où les gonadotrophines ne commencent pas à affecter les taux de croissance.
Développement pubertaire retardé/dysgénésie gonadique
L’infertilité est souvent décrite comme une facette de l’A-T. Alors que c’est certainement le cas pour les modèles murins d’A-T , chez l’homme, il peut être plus précis de décrire les anomalies de la reproduction comme une atrophie ou une dysgénésie gonadique entraînant un retard du développement pubertaire et une ménopause précoce. Les anomalies du développement et de la fonction des gonades semblent être plus marquées chez les femmes que chez les hommes. Nous avons connaissance de grossesses chez des personnes présentant des formes légères d’A-T ( et des observations non publiées), mais pas chez quiconque présentant la forme classique de la maladie.
Diabète insulino-résistant
Une minorité de patients atteints d’A-T souffrent d’un diabète insulino-résistant qui apparaît généralement comme un événement tardif au cours de la progression de la maladie. Il convient de noter qu’une sensibilité réduite à l’insuline et une dysglycémie peuvent être observées chez les personnes atteintes d’A-T qui ne souffrent pas de diabète.
Les cheveux et la peau
L’A-T peut provoquer des caractéristiques de vieillissement précoce telles que le grisonnement prématuré des cheveux . Les personnes atteintes de l’A-T peuvent également présenter une prévalence accrue de vitiligo, et des verrues qui peuvent être étendues et récalcitrantes au traitement ( et observations non publiées).
Sommeil
Intéressant, contrairement à d’autres troubles neuromoteurs, comme la dystrophie musculaire de Duchenne, la polysomnographie nocturne n’a pas identifié d’anomalies régulières des échanges gazeux liées au sommeil chez les patients atteints de l’A-T. La majorité des sujets étudiés ont été notés comme présentant une diminution de l’efficacité du sommeil, qui a été associée à des états pathologiques chroniques.
Cognition
Très peu d’études neuropsychologiques ont été réalisées chez les individus atteints d’A-T. Une étude réalisée en 2000 a démontré des déficits dans le jugement de la durée (c’est-à-dire le « jugement des intervalles de temps explicites » ou le timing perceptif) .
Des études ultérieures ont démontré que certains déficits cognitifs apparaissent relativement tôt dans l’A-T, puis deviennent plus larges et plus profonds au cours des stades ultérieurs de la maladie . Dans ces études, des déficiences spécifiques ont été observées dans le fonctionnement intellectuel, la mémoire non verbale, le raisonnement et le calcul abstrait verbal, et la fonction exécutive. Des déficits prononcés de la synchronisation perceptive ont également été observés ; toutefois, le fonctionnement du langage n’était pas altéré et le « langage expressif » était considéré comme une force chez les enfants atteints d’A-T, même aux stades ultérieurs de la maladie. Les déficiences cognitives observées dans l’A-T se sont avérées être caractéristiques du syndrome cognitif affectif cérébelleux (CCAS) .
Manifestations orthopédiques
Une déformation acquise des pieds est fréquente chez les personnes atteintes d’A-T (observations non publiées) et aggrave la difficulté des individus à marcher en raison de l’altération de la coordination. La scoliose se produit également ( et observations non publiées), mais elle est relativement rare. Occasionnellement, les individus atteints d’A-T développent des contractures des doigts, le plus souvent à cause d’une maladie inflammatoire du tissu conjonctif, mais parfois à cause d’une neuropathie.
Manifestations chez les patients vieillissants ou âgés atteints d’A-T
Certains problèmes surviennent avec une fréquence inattendue chez les patients atteints d’A-T qui survivent jusqu’à la vingtaine et au-delà. Le tableau 2 fournit une liste de ces types de problèmes.
A noter en particulier les anomalies hépatiques, telles que des taux élevés de transaminases sériques, une stéatose et une cirrhose non alcoolique, y compris des modifications fibrotiques, ont été observées à mesure que les personnes atteintes d’A-T vieillissent, tout comme des taux élevés de triglycérides et de cholestérol .
Le spectre des maladies malignes est également différent chez les personnes âgées atteintes d’A-T classique, car il existe un risque accru de développement à la fois de tumeurs malignes lymphoïdes et de tumeurs solides chez les personnes de plus de 20 ans (observations non publiées).
Autres manifestations de l’A-T
Certaines personnes atteintes d’A-T souffrent d’une incontinence vésicale et/ou intestinale qui résulte de difficultés de transferts plutôt que d’une neuropathie dépendant de la longueur. Certaines personnes traversent également une période de vomissements récurrents qui semblent être plus fréquents le matin. Ces vomissements transitoires mais répétés peuvent être corrélés au développement d’anomalies des mouvements oculaires, car les personnes peuvent avoir une sensation de mal des transports ou de vertige en bougeant la tête. Ce symptôme peut être traité par des médicaments contre le mal des transports et disparaît généralement en quelques mois, peut-être lorsque les anomalies des mouvements oculaires deviennent plus graves. ( et observations non publiées).
Etiologie
Génétique
Le mode de transmission de l’A-T est autosomique récessif. L’A-T est causée par des mutations du gène ATM (ataxie télangiectasie, mutée) qui a été cloné par Savitsky et al. en 1995 . L’ATM est situé sur le chromosome humain 11q22-q23 et est composé de 66 exons (quatre non codants et 62 codants) s’étendant sur 150 kb d’ADN génomique.
Corrélations génotype / phénotype
Le gène ATM est large, et bien que certaines populations contiennent une fréquence plus élevée de mutations identiques en raison de l’effet fondateur , il n’y a pas de zone du gène particulièrement susceptible d’être mutée. Des mutations ont été identifiées dans les régions proximale, centrale et distale du gène ATM humain. Il s’agit principalement de mutations non-sens et de décalages de cadre de lecture résultant d’insertions et de délétions, mais aussi de mutations faux-sens et de mutations de sites d’épissage à fuite. L’hétérozygotie composée est fréquente .
En 1998, une analyse génotype/phénotype a été réalisée sur une petite cohorte d’individus qui présentaient des présentations cliniques moins sévères de l’A-T . Par la suite, d’autres analyses des corrélations génotype/phénotype dans la sévérité de la maladie et dans le développement du cancer ont été réalisées sur des cohortes plus importantes d’A-T ( et revues dans ).
Brievement, la majorité des mutations ATM sont tronquantes , créant des fragments protéiques très instables. Dans ces cas, la protéine ATM ne peut pas être détectée par western blotting et l’activité kinase ATM n’est pas observée. Les personnes qui possèdent ces mutations ont une présentation clinique classique d’A-T, et la gravité de leur maladie suit une évolution relativement prévisible (voir figure 1 et tableau 3). Les individus atteints d’A-T possédant une protéine ATM résiduelle (observable par western blot) dépourvue d’activité kinase peuvent également présenter ce phénotype classique .
Certaines mutations faux-sens, mutations in-frame ou mutations de site d’épissage fuyant permettent la production de quantités résiduelles de protéine ATM fonctionnelle . La protéine ATM peut être détectée sur des western blots et un certain niveau d’activité kinase est présent. Les personnes qui possèdent ces types de mutations ATM sont traditionnellement qualifiées d' »atypiques » ou de « variantes », et plus récemment de « légères ». Comme il existe un certain degré de fonction ATM résiduelle, provenant d’une protéine normale ou mutante, la gravité globale de leur évolution clinique est moindre et la progression de leur maladie est plus lente (tableau 3). Il convient de noter que dans la forme légère de la maladie, le diagnostic de cancer peut précéder le diagnostic d’A-T . Comme la radiothérapie et la chimiothérapie radiomimétique peuvent être particulièrement cytotoxiques chez les personnes atteintes de cette maladie, un diagnostic d’A-T doit être envisagé pour toute personne atteinte d’un cancer qui présente un trouble non diagnostiqué associé à une perturbation de la marche ou à une anomalie des mouvements oculaires, surtout si les symptômes sont progressifs.
On a également rapporté que les cas bénins présentaient des symptômes neurologiques à l’âge adulte plutôt que dans l’enfance ; cependant, dans au moins un rapport de cas, les auteurs n’ont pas pu exclure définitivement la possibilité que de légères anomalies neurologiques existaient dans l’enfance .
Il est intéressant de noter que trois cas bénins » nuls » documentés ont été rapportés dans la littérature . La présentation neurologique et la progression de leur maladie sont légères. Cependant, ces patients présentent des mutations ATM nulles (mutations de décalage de cadre et de site d’épissage entraînant une troncation), aucune protéine ATM détectable par analyse par western blot, aucune activité kinase et le phénotype cellulaire typique de l’A-T classique. Par conséquent, ces personnes compensent en quelque sorte l’absence de protéine ATM fonctionnelle. Bien que rares, ces patients présentent un intérêt particulier car les facteurs génétiques et/ou environnementaux qui modifient la gravité de leur évolution clinique peuvent représenter des cibles pour des interventions thérapeutiques.
D’autres « variantes » de l’A-T ont été décrites précédemment en 1992 . Ces individus possédaient une présentation clinique classique mais un phénotype de radiosensibilité cellulaire intermédiaire. Étant donné que certains individus, bien que rares, peuvent présenter une évolution bénigne de la maladie mais une radiosensibilité cellulaire classique, il semble que la gravité clinique ne soit pas toujours en corrélation avec la radiosensibilité in vitro des cellules en culture.
Pathophysiologie : comment la perte de la protéine ATM crée-t-elle un trouble multisystème ?
Le gène ATM code pour une grande protéine du même nom de 3056 acides aminés dont le rôle le plus connu, et sans doute le mieux compris, est de coordonner la réponse cellulaire aux DSB de l’ADN. Cependant, la kinase ATM répond également au stress oxydatif, à d’autres formes de stress génotoxique et à d’autres facteurs de stress qui affectent l’homéostasie cellulaire, ce qui entraîne la phosphorylation directe et la régulation d’une liste toujours plus longue de substrats en aval ( et revue dans ). Un résumé des caractéristiques de la protéine ATM est présenté dans le tableau 4.
Cancer
En l’absence de la protéine ATM, le réseau de signalisation qui répond aux DSB de l’ADN est défectueux, et les réponses à d’autres types de stress génotoxique sont réduites à divers degrés. Il en résulte une instabilité génomique qui peut conduire au développement de cancers .
Radiosensibilité
L’irradiation (par ex. radiothérapie pour les cancers) et les composés radiomimétiques (par exemple, ceux utilisés dans les protocoles de chimiothérapie du cancer) induisent des DSB et d’autres lésions de l’ADN dont la réparation est gravement altérée lorsque l’ATM est absent. Par conséquent, ces agents peuvent s’avérer particulièrement cytotoxiques pour les personnes atteintes d’A-T.
Défauts du système immunitaire et cancers liés à l’immunité
Lorsque les lymphocytes se développent, ils subissent des réarrangements génétiques pour générer une diversité clonale et une recombinaison par commutation de classe, processus qui génèrent des DSBs. En l’absence d’ATM, la réparation efficace de ces DSBs est difficile . Par conséquent, de nombreuses personnes atteintes d’A-T présentent un nombre réduit de lymphocytes et une certaine altération de la fonction lymphocytaire (telle qu’une capacité réduite à produire des anticorps en réponse aux vaccins ou aux infections). En outre, des translocations chromosomiques peuvent se produire à la suite d’une réparation aberrante des CSD, ce qui rend ces cellules sujettes au développement de cancers (lymphomes et leucémies) (voir tableau 5).
Intéressant, le traitement de souris déficientes en Atm avec des antioxydants tels que le tempol, N-acétyl cystéine (NAC) ou l’antioxydant nitroxyde CTMIO retarde l’apparition du lymphome thymique , ce qui suggère que le stress oxydatif caractérisé par des ROS élevés et/ou une signalisation redox anormale joue un certain rôle dans la lymphomagenèse chez ces animaux et peut-être chez les humains.
Neurodégénération
L’A-T est l’un des nombreux troubles de la réparation de l’ADN qui entraîne des anomalies neurologiques et/ou une neurodégénérescence (revue dans ). Certains des symptômes les plus dévastateurs de l’A-T sont sans doute le résultat d’une dégénérescence cérébelleuse progressive, caractérisée par la perte progressive et/ou la localisation aberrante des PC et, dans une moindre mesure, la perte progressive des cellules granuleuses . La cause de cette mort cellulaire n’est pas connue, bien que de nombreuses hypothèses aient été proposées (examinées dans ). Les hypothèses actuelles pour expliquer la neurodégénérescence associée à l’A-T sont résumées dans le tableau 6. Une grande partie des preuves existantes à ce jour soutiennent l’idée qu’une réponse défectueuse au stress génotoxique et/ou oxydatif contribue au dysfonctionnement et à la mort des cellules neuronales dans l’A-T. Cependant, les hypothèses du tableau 6 peuvent ne pas être mutuellement exclusives et plus d’un de ces mécanismes peut sous-tendre la mort des cellules neuronales en cas d’absence ou de déficience d’ATM.
Important , la perte de cellules cérébelleuses n’explique pas toutes les anomalies neurologiques observées chez les personnes atteintes d’A-T, et les effets de la déficience en ATM sur les autres zones du cerveau en dehors du cervelet sont activement étudiés.
Maladie pulmonaire
En plus des déficits neurologiques qui contribuent à la faiblesse bulbaire et des immunodéficiences qui peuvent contribuer à la susceptibilité aux infections sinopulmonaires chroniques, plusieurs autres facteurs peuvent influencer le développement de la maladie pulmonaire dans l’A-T. Il s’agit notamment du vieillissement prématuré, de l’inflammation, du stress oxydatif et de l’incapacité à réparer correctement les dommages qui se produisent dans les poumons au fil du temps. Le raccourcissement des télomères est également une caractéristique de l’A-T et s’est avéré être associé à des ILD à la fois idiopathiques et d’origine génétique .
Dysgénésie gonadique
Parce que les DSB programmées sont générées pour initier la méiose, des défauts et des arrêts méiotiques peuvent se produire lorsque l’ATM n’est pas présent ( et revu dans ) et peuvent contribuer à la dysgénésie gonadique associée à l’A-T.
Modifications progeriques
Les cellules des personnes atteintes d’A-T démontrent une instabilité génomique, une croissance lente et une sénescence prématurée en culture, des télomères raccourcis et une réponse au stress génotoxique continue et de faible niveau . Ces facteurs peuvent contribuer aux changements progéniques de la peau et des cheveux parfois observés chez les personnes atteintes de l’A-T. Par exemple, les lésions de l’ADN et l’instabilité génomique provoquent la différenciation des cellules souches mélanocytaires (CSM) qui produit le grisonnement. Ainsi, l’ATM peut agir comme un « point de contrôle de la souche » qui protège contre la différenciation des CSM et le grisonnement prématuré des cheveux. Un examen approfondi de cet aspect de l’A-T, y compris les diverses voies biochimiques qui le sous-tendent, a été réalisé .
Diabète insulino-résistant
La découverte que la signalisation de l’insuline induit la phosphorylation ATM-dépendante de 4E-BP1 a été publiée en 2000 . Depuis lors, d’autres ont démontré que les axes de l’insuline et du facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1) / récepteur de l’IGF-1 sont affectés par la perte d’ATM dans des modèles cellulaires, des souris Atm-/- et chez des patients atteints d’A-T (récemment examinés dans et ). En outre, la perte de la protéine Atm chez les souris ApoE-/- augmente la résistance à l’insuline et exacerbe d’autres caractéristiques du syndrome métabolique. Par conséquent, le rôle de l’ATM dans la signalisation métabolique de l’insuline et de l’IGF-1 peut expliquer le phénotype diabétique parfois observé dans l’A-T.
Augmentation des taux d’alpha-fœtoprotéine (AFP)
Les taux d’AFP sont très élevés chez tous les nouveau-nés et descendent normalement à des niveaux adultes au cours de la première année à 18 mois. Environ 95 % des personnes atteintes d’A-T présentent des taux sériques élevés d’AFP après l’âge de deux ans, et les taux mesurés d’AFP semblent augmenter lentement avec le temps . La raison pour laquelle la majorité des personnes atteintes d’A-T ont des taux élevés d’AFP reste inconnue.
Apparition de la télangiectasie
La cause de la télangiectasie ou des vaisseaux sanguins dilatés et élargis en l’absence de la protéine ATM n’est pas encore connue.
Diagnostic
Parce que l’A-T est si rare, les médecins peuvent ne pas être familiers avec les symptômes ou les critères pour poser un diagnostic. L’apparition tardive de la télangiectasie peut également constituer un obstacle au diagnostic.
Un diagnostic d’A-T peut généralement être posé par la combinaison de caractéristiques cliniques et d’anomalies de laboratoire spécifiques. Une variété d’anomalies de laboratoire sont observées chez la plupart des personnes atteintes d’A-T, mais toutes les anomalies ne sont pas observées chez tous les patients. Ces anomalies sont énumérées dans le tableau 7.
Le diagnostic d’A-T peut être confirmé par l’absence ou la déficience de la protéine ATM et/ou de l’activité kinase ATM dans les lignées cellulaires en culture établies à partir de lymphocytes ou de biopsies cutanées ou par l’identification de mutations pathologiques dans le gène ATM. Ces tests plus spécialisés ne sont pas toujours nécessaires, mais sont particulièrement utiles si les symptômes d’une personne sont atypiques.
A mesure que le séquençage de l’exome entier devient une pratique clinique standard pour les personnes présentant des symptômes inhabituels et/ou inexpliqués, il est probable que davantage de personnes présentant des formes légères d’A-T seront diagnostiquées ( et observations non publiées). Cela changera nécessairement notre point de vue sur l’expression phénotypique de l’A-T.
Diagnostic différentiel
Il existe plusieurs autres troubles présentant des symptômes ou des caractéristiques de laboratoire similaires que les médecins peuvent prendre en compte lors du diagnostic de l’A-T . Les trois troubles les plus courants qui sont parfois confondus avec l’A-T sont : la paralysie cérébrale, l’apraxie motrice oculaire congénitale et l’ataxie de Friedreich. Chacun d’entre eux peut être distingué de l’A-T par l’examen neurologique et l’histoire clinique (observations non publiées).
L’infirmité motrice cérébrale (IMC)
L’IMC décrit tout trouble non progressif de la fonction motrice provenant d’une malformation ou d’une atteinte précoce du cerveau . Comme la plupart des enfants souffrant d’A-T présentent des symptômes neurologiques stables pendant les 4 à 5 premières années de leur vie, un diagnostic erroné de paralysie cérébrale n’est pas rare . Cependant, les étapes qui ont été franchies et les fonctions neurologiques qui se sont développées ne se détériorent pas dans le cas de la paralysie cérébrale comme c’est souvent le cas chez les enfants atteints d’A-T à la fin des années préscolaires. En outre, la plupart des enfants atteints de PC manifestent une spasticité régionale ou diffuse dans un schéma qui n’est pas observé dans l’A-T.
Ces rares individus qui manifestent un trouble statique caractérisé par des caractéristiques cérébelleuses prédominantes ont été étiquetés comme ayant une « PC ataxique » (un terme de nosologie incertaine). La plupart des individus de ce groupe ne commencent pas à marcher à un âge normal ; en revanche, la plupart des enfants atteints d’A-T le font, bien qu’ils » vacillent » souvent dès le départ. Les enfants atteints d’ataxie causée par la PC ne manifesteront pas les anomalies de laboratoire associées à l’A-T.
Apraxie oculo-motrice congénitale
L’apraxie oculo-motrice congénitale (COMA ; OMA de Cogan) est un trouble rare de retard de développement des saccades visuelles . Le COMA survient tôt et s’améliore avec le temps, alors que dans l’A-T, des difficultés saccadiques similaires s’aggravent avec le temps, généralement au début des années scolaires.
Ataxie de Friedreich (FA ou FRDA)
La FRDA est la cause génétique la plus fréquente d’ataxie chez les enfants et l’ataxie cérébelleuse autosomique récessive la plus répandue . Dans le cas de FRDA, l’ataxie apparaît typiquement entre 10 et 15 ans, et diffère de l’A-T par l’absence de télangiectasie et d’apraxie oculomotrice, l’absence précoce de réflexes tendineux, une AFP normale, la présence fréquente d’une scoliose et des caractéristiques anormales sur l’ECG. Le FRDA et l’A-T diffèrent également en ce qui concerne la proprioception. Les personnes atteintes de FRDA manifestent des difficultés à se tenir debout en un seul endroit, difficultés qui sont fortement accentuées par la fermeture des yeux (signe de Romberg positif). Ceci n’est pas caractéristique de l’A-T, même si les personnes atteintes d’A-T peuvent avoir plus de difficultés à se tenir debout à un endroit avec les yeux ouverts ( et observations non publiées).
Il existe également d’autres troubles rares qui peuvent être confondus avec l’A-T, soit en raison de caractéristiques cliniques similaires, soit d’une similitude de certaines caractéristiques de laboratoire, soit les deux. Il s’agit notamment de l’ataxie-apraxie oculomotrice de type 1 (AOA1), de l’ataxie-apraxie oculomotrice de type 2 (AOA2, également connue sous le nom de SCAR1), de l’ataxie-télangiectasie-like disorder (ATLD) et du syndrome de cassure de Nijmegen (NBS). Une comparaison des caractéristiques cliniques et de laboratoire de ces troubles est présentée dans le tableau 8.
La différenciation de ces troubles est souvent possible grâce aux caractéristiques cliniques et à certains tests de laboratoire. Dans les cas où la distinction n’est pas claire, le séquençage de l’ADN et/ou les tests protéiques (par exemple, les western blots ou les tests de kinase pour détecter des niveaux ou une activité anormale des protéines) peuvent être utilisés pour aider à établir un diagnostic définitif.
Diagnostic génétique préimplantatoire, diagnostic prénatal et identification du porteur
Le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) peut éviter la naissance d’un enfant affecté. Le DPI a été réalisé avec succès pour les parents qui ont un (ou des) enfant(s) atteint(s) d’A-T, et au moins deux rapports de cas apparaissent dans la littérature .
Le diagnostic anténatal et la détection du porteur peuvent être réalisés de manière rentable dans les familles si les mutations ATM chez un enfant atteint ont été identifiées. Le diagnostic prénatal peut également être réalisé à l’aide d’une analyse des haplotypes si un diagnostic non ambigu a été posé pour l’enfant atteint. Dans ce cas, les polymorphismes de l’ADN à l’intérieur et autour du gène ATM peuvent être utilisés même si les mutations pathogènes ne sont pas connues.
La recherche de porteurs dans la population générale, c’est-à-dire la tentative d’identifier les mutations pathogènes dans le gène ATM d’un individu non apparenté (par exemple, le conjoint d’un porteur A-T connu), présente des défis importants. Le gène ATM est extrêmement large et contient souvent des polymorphismes qui n’affectent pas la fonction de la protéine. Les cliniciens ne peuvent pas toujours prédire si une variante spécifique provoquera ou non une maladie.
Le dépistage néonatal du SCID peut détecter l’A-T
Le test de dépistage néonatal du déficit immunitaire combiné sévère (SCID) détecte les récepteurs des lymphocytes T et les cercles d’excision de recombinaison délétère kappa (TREC et KREC) des lymphocytes B, caractéristiques du déficit lymphocytaire, à partir de taches de sang séché du nourrisson. D’autres troubles caractérisés par une déficience ou une absence de cellules T et B peuvent également être détectés à l’aide de ce test. Des nourrissons atteints de lymphopénie des cellules T et d’A-T ont été diagnostiqués à l’aide du test de dépistage néonatal SCID combiné au séquençage de l’exome . Bien qu’il n’y ait actuellement aucune thérapie modificatrice de la maladie ou de guérison pour l’A-T, le diagnostic dans l’enfance permet une éducation précoce de la famille et un conseil génétique (voir ci-dessous), ainsi que des soins de soutien précoces et plus agressifs.
Conseil génétique
Le conseil génétique peut fournir une éducation aux familles concernant la faisabilité et les conséquences potentielles du test génétique pour l’A-T chez les frères et sœurs et les autres membres de la famille. Le conseil génétique peut également aider à l’interprétation des résultats des tests.
Gestion
La gestion et le traitement de l’A-T sont symptomatiques et de soutien. L’A-T étant une maladie complexe, tous les patients ne souffrent pas de la même constellation de symptômes et ils peuvent varier en termes de vitesse d’évolution de la maladie et d’apparition de complications. Une brève revue des traitements utilisés pour les différentes manifestations de l’A-T, ainsi que des thérapies potentielles, y compris les approches antioxydantes et ciblées sur les mutations, a été réalisée .
Problèmes neurologiques
Il n’existe aucun traitement connu pour ralentir ou arrêter la progression des déficits neurologiques associés à l’A-T. Les thérapies physiques, professionnelles et orthophoniques ainsi que l’exercice peuvent aider à maintenir la fonction mais ne ralentiront pas le cours de la neurodégénérescence. Les exercices thérapeutiques ne doivent pas être utilisés jusqu’à la fatigue et ne doivent pas interférer avec les activités de la vie quotidienne.
Certains médicaments anti-Parkinson et anti-épileptiques peuvent être utiles dans la gestion des symptômes. Les médicaments couramment prescrits comprennent le trihexyphénidyl (Artane), l’amantadine , le baclofène et les injections de BOTOX®. Parmi les médicaments moins couramment prescrits qui peuvent également être bénéfiques, citons le clonazépam , la gabapentine et la prégabaline (Lyrica) (examinés dans ). Diverses interventions pharmaceutiques (par exemple, le Riluzole) ont montré une amélioration dans d’autres troubles cérébelleux. Cependant, à ce jour, leur efficacité et les caractéristiques de la déficience motrice qui seraient les mieux ciblées dans l’A-T ne sont pas connues. Tous les médicaments doivent être prescrits par un neurologue familiarisé avec l’évaluation et le traitement des personnes atteintes de troubles du mouvement.
Problèmes immunitaires
Toutes les personnes atteintes d’A-T doivent subir au moins une évaluation immunologique complète qui mesure le nombre et le type de lymphocytes dans le sang (lymphocytes T et lymphocytes B), les taux d’immunoglobulines sériques (IgG, IgA et IgM) et les réponses des anticorps aux anticorps T-dépendants (ex, tétanos, Hemophilus influenzae b) et aux vaccins T-indépendants (polysaccharide pneumococcique 23-valent). Dans la plupart des cas, le schéma d’immunodéficience observé chez un patient A-T au début de sa vie (vers l’âge de cinq ans) sera le même que celui observé tout au long de sa vie ; par conséquent, les tests de la fonction immunitaire n’ont pas besoin d’être répétés, à moins que l’individu ne développe d’autres problèmes d’infection. Si les infections se produisent dans le poumon, il est également important d’examiner la possibilité d’une déglutition dysfonctionnelle avec aspiration.
Déficience en anticorps
Les problèmes d’immunité peuvent parfois être surmontés par la vaccination. Les vaccins contre les pathogènes respiratoires bactériens courants tels que Hemophilus influenzae, les pneumocoques et les virus de la grippe sont disponibles dans le commerce et permettent souvent de stimuler les réponses en anticorps, même chez les personnes ayant un faible taux d’immunoglobulines. Si la personne continue à avoir des problèmes d’infections, un traitement aux gammaglobulines (perfusions IV ou sous-cutanées) peut être bénéfique. La nécessité de procéder à des vaccinations supplémentaires (en particulier avec les vaccins contre le pneumocoque et la grippe), de prendre des antibiotiques pour assurer une prophylaxie contre les infections et/ou de suivre un traitement aux gammaglobulines doit être déterminée par un expert dans le domaine de l’immunodéficience ou des maladies infectieuses.
Chez les personnes atteintes d’A-T qui présentent de faibles taux d’IgA, des tests supplémentaires doivent être effectués pour déterminer si le taux d’IgA est faible ou complètement absent. Si les IgA sont absentes, il y a une légère augmentation, bien que discutable, du risque de réaction transfusionnelle. « Les bracelets d’alerte médicale » ne sont pas nécessaires, mais la famille et le médecin traitant doivent savoir qu’en cas de chirurgie élective nécessitant une transfusion de globules rouges, les cellules doivent être lavées pour diminuer le risque de réaction allergique.
Gammopathie/niveaux d’immunoglobulines élevés
Un petit nombre de personnes atteintes d’A-T développent une anomalie dans laquelle un ou plusieurs types d’immunoglobulines sont augmentés bien au-delà de la plage normale. Dans quelques cas, les taux d’immunoglobuline peuvent être augmentés au point de provoquer une hyperviscosité . La thérapie pour ce problème doit être adaptée à l’anomalie spécifique trouvée et à sa gravité.
Lymphopénie
De nombreuses personnes atteintes d’A-T ont un faible nombre de lymphocytes dans le sang. Ce problème semble être relativement stable avec l’âge, mais entraîne rarement une susceptibilité aux infections opportunistes. La seule exception est que les problèmes de verrues chroniques ou récurrentes et de molluscum contagiosum sont relativement fréquents .
Le nombre et la fonction des lymphocytes T doivent être réévalués si une personne atteinte d’A-T est traitée par des médicaments corticostéroïdes tels que la prednisone pendant plus de quelques semaines ou est traitée par chimiothérapie pour un cancer. Si le nombre de lymphocytes est faible chez les personnes prenant ces types de médicaments, l’utilisation d’antibiotiques prophylactiques est recommandée pour prévenir les infections opportunistes.
Fonction normale des anticorps et vaccination
Si la fonction des anticorps est normale, toutes les vaccinations infantiles de routine, y compris les vaccins à virus vivants (rougeole, oreillons, rubéole et varicelle), devraient être administrées. Les vaccins recommandés pour les personnes atteintes d’A-T sont énumérés dans le tableau 9.
Granulomes cutanés chroniques
Des granulomes cutanés chroniques surviennent chez moins de 10 % des personnes atteintes d’A-T. Ces lésions n’ont pas été associées à un pathogène identifiable ou à une autre étiologie , mais peuvent à l’occasion être douloureuses, saigner ou s’éroder jusqu’aux muscles ou aux os. Les traitements comprennent des corticostéroïdes topiques puissants et/ou la cyclosporine A pour les petites lésions superficielles. Les granulomes plus étendus peuvent répondre à un traitement combiné (par exemple, stéroïdes topiques plus gammaglobuline IV) , à des inhibiteurs systémiques du facteur de nécrose tumorale (TNF-alpha) ou à une injection directe de stéroïdes dans le site des lésions granulomateuses .
Problèmes pulmonaires
La reconnaissance et le traitement des causes de la maladie pulmonaire chronique peuvent minimiser la morbidité et retarder l’apparition des symptômes respiratoires (examinés dans ). Pour ralentir ou prévenir le développement d’une maladie pulmonaire chronique chez les A-T, une intervention précoce pour les symptômes respiratoires est recommandée. Des tests de fonction pulmonaire doivent être effectués chez tous les enfants à partir de l’âge de 6 ans et poursuivis sur une base annuelle. Bien que les tests de fonction pulmonaire puissent être difficiles à réaliser dans cette population en raison de la faiblesse bulbaire et de l’initiation tardive des respirations inspiratoires, des études ont démontré qu’avec des ajustements de la technique, une spirométrie reproductible peut être réalisée chez la plupart des personnes atteintes d’A-T .
Chez les personnes présentant des symptômes respiratoires chroniques ou persistants ne répondant pas au traitement, il faut envisager l’imagerie pulmonaire pour diagnostiquer les bronchectasies insoupçonnées, la fibrose, les maladies pulmonaires interstitielles et les tumeurs du thorax. Il existe actuellement des tomographies thoraciques et sinusiennes à faible dose qui permettent de minimiser l’exposition aux rayonnements ionisants. L’imagerie par résonance magnétique peut également être utilisée chez les personnes atteintes d’A-T pour identifier les anomalies pulmonaires. Cependant, l’utilisation de l’IRM peut nécessiter une anesthésie chez les patients plus jeunes.
Considérations générales pour la gestion des infections
L’utilisation libérale d’antibiotiques doit être envisagée chez les personnes atteintes d’A-T qui présentent des symptômes persistants des voies respiratoires supérieures et inférieures. Comme dans le cas de la mucoviscidose, les personnes atteintes d’A-T qui sont colonisées ou qui cultivent par intermittence des bactéries à partir de leurs sécrétions respiratoires sont plus susceptibles de développer une bronchectasie et d’avoir des exacerbations respiratoires plus fréquentes déclenchées par des maladies virales respiratoires.
L’administration d’antibiotiques doit être envisagée lorsque les enfants et les adultes présentent des symptômes respiratoires prolongés (plus de 7 jours) à la suite d’une maladie respiratoire, y compris ceux qui commencent par une maladie virale. Un traitement antibiotique doit également être envisagé chez les enfants présentant une toux chronique productive de mucus, chez ceux qui ne répondent pas aux techniques agressives de désobstruction pulmonaire et chez les enfants présentant des sécrétions muco-purulentes des sinus ou de la poitrine. L’examen des sécrétions respiratoires par expectoration induite ou bronchoscopie peut orienter l’antibiothérapie pour traiter les infections des voies respiratoires inférieures et prévenir le développement de bronchectasies.
Chez les personnes qui présentent des pneumonies récurrentes, des bronchectasies ou une faible fonction pulmonaire, l’utilisation de macrolides, d’aminoglycosides inhalés et/ou de fluoroquinolones peut parfois réduire les exacerbations et ralentir la progression de la maladie pulmonaire chronique. Les personnes atteintes d’A-T et d’ILD peuvent répondre aux corticostéroïdes. Dans une étude rétrospective, la progression de l’ILD a été atténuée par l’utilisation précoce de corticostéroïdes systémiques. Cependant, cela n’a pas été validé dans une étude prospective. Enfin les personnes présentant une maladie pulmonaire restrictive associée à l’A-T peuvent également avoir une composante de maladie pulmonaire obstructive répondant aux bronchodilatateurs .
Désobstruction des sécrétions orales et bronchiques
La désobstruction des sécrétions bronchiques est essentielle pour une bonne santé pulmonaire et peut aider à limiter les lésions dues aux infections pulmonaires aiguës et chroniques . Pour les personnes atteintes d’A-T qui ont des difficultés à évacuer les sécrétions orales et bronchiques, les techniques qui permettent l’évacuation du mucus peuvent être utiles pendant les maladies respiratoires ; cependant, une évaluation par un pneumologue doit d’abord être effectuée pour évaluer correctement l’aptitude du patient.
Les enfants et les adultes présentant une augmentation des sécrétions bronchiques peuvent bénéficier d’une thérapie thoracique de routine utilisant la méthode manuelle, et un dispositif a cappella ou un gilet de physiothérapie thoracique. La physiothérapie thoracique peut aider à faire remonter le mucus de l’arbre bronchique inférieur ; cependant une toux adéquate est nécessaire pour éliminer les sécrétions. Chez les personnes qui ont une réserve pulmonaire réduite et une toux faible, l’utilisation d’un dispositif d’insufflateur-exsufflateur peut être utile en tant que thérapie d’entretien ou pendant les maladies respiratoires aiguës pour aider à éliminer les sécrétions bronchiques des voies aériennes supérieures.
Force des muscles respiratoires
Une petite étude portant sur 11 personnes atteintes d’A-T a révélé que l’entraînement des muscles inspiratoires pouvait améliorer la force des muscles respiratoires et la qualité de vie des personnes atteintes d’A-T .
Déclaration internationale de l’ERS sur le traitement respiratoire de l’A-T
En novembre 2015, un groupe de travail international et multidisciplinaire de l’European Respiratory Society (ERS) a publié une » Déclaration sur la prise en charge respiratoire multidisciplinaire de l’ataxie-télangiectasie » . Cette déclaration passe en revue les données publiées sur les maladies pulmonaires dans l’A-T et formule des recommandations pour le traitement.
Problèmes liés à l’anesthésie : risques péri- et postopératoires
Dans la mesure du possible, toutes les personnes atteintes d’A-T devraient bénéficier d’une consultation en anesthésie ou en pneumologie avant de subir toute intervention chirurgicale ou étude nécessitant une anesthésie. Dans une petite étude rétrospective de personnes atteintes d’A-T ayant subi une anesthésie dans un centre de soins tertiaires, peu de complications ont été notées. Cependant, ils ont constaté que 24 % des patients avaient besoin d’oxygène supplémentaire après l’anesthésie et que 44 % souffraient d’une légère hypothermie. Les personnes ayant des antécédents de maladie pulmonaire restrictive importante peuvent avoir besoin d’une ventilation non invasive (VNI) pendant la période de récupération. Dans la mesure du possible, toutes les procédures nécessitant une anesthésie doivent être réalisées dans un centre de soins tertiaires qui dispose d’une expertise chirurgicale et anesthésique dans le soin des personnes atteintes de maladies respiratoires et neuromusculaires chroniques.
Problèmes d’alimentation, de déglutition et de nutrition
L’apport oral peut être amélioré en apprenant aux personnes atteintes d’A-T à boire, mâcher et avaler de manière plus sûre. Les traitements des problèmes de déglutition doivent être déterminés après évaluation par un expert dans le domaine de l’orthophonie. Les diététiciens peuvent aider à traiter les problèmes de nutrition en recommandant des modifications du régime alimentaire, notamment des aliments riches en calories ou des compléments alimentaires. Pour réduire la durée des repas, les soignants peuvent être amenés à préparer et présenter des aliments ou des liquides pour faciliter l’auto-alimentation ou l’alimentation de la personne atteinte d’A-T. Les liquides sont souvent plus faciles à boire dans des récipients couverts avec des pailles que dans des tasses ouvertes. Il peut être plus facile de se nourrir avec les doigts que d’utiliser des ustensiles.
Une sonde de gastrostomie (sonde G ou sonde d’alimentation) est recommandée dans l’un des cas suivants : un enfant ne peut pas manger suffisamment pour grandir ou une personne de tout âge ne peut pas manger suffisamment pour maintenir son poids ; l’aspiration est problématique ; les repas sont stressants ou trop longs, interférant avec d’autres activités.
Les sondes d’alimentation peuvent diminuer le risque d’aspiration en permettant aux personnes d’éviter les liquides ou les aliments difficiles à avaler. Elles fournissent également des calories adéquates sans le stress et le temps nécessaires à des repas prolongés. Les sondes gastriques n’empêchent pas les personnes de manger par la bouche. Les personnes qui se font poser une sonde gastrique doivent initialement être réalimentées très lentement pour éviter toute aspiration due au reflux gastro-œsophagien. Une fois la sonde en place, l’objectif général doit être de maintenir le poids au niveau du 10-25e percentile.
Il a été démontré que, lorsqu’elles sont placées à un âge précoce, les sondes G peuvent être bien tolérées. En outre, les soignants ont signalé des améliorations significatives de la satisfaction au moment des repas et de la participation aux activités quotidiennes après la pose d’une sonde G.
Deux études récentes menées par des centres cliniques spécialisés en A-T en Allemagne et en Australie ont démontré que l’étendue du compromis nutritionnel chez les A-T dépasse probablement les estimations précédentes. Les deux groupes ont démontré que la malnutrition, mesurée par la diminution de la masse cellulaire corporelle (MCC), est un problème important chez la majorité des personnes atteintes d’A-T ().
Ensemble, ces études soulignent le besoin très critique d’une intervention nutritionnelle chez certaines personnes atteintes d’A-T, y compris un soutien nutritionnel précoce et continu et une éducation pour les familles et les soignants.
Problèmes liés à la prise en charge des cancers
Les problèmes particuliers de la prise en charge du cancer dans le contexte de l’A-T sont suffisamment compliqués pour que le traitement ne soit réalisé que dans des centres universitaires d’oncologie et après consultation de médecins ayant une expertise spécifique de l’A-T. Par exemple, les régimes standard de traitement du cancer doivent être modifiés pour éviter l’utilisation de la radiothérapie et des médicaments radiomimétiques, car ils sont particulièrement cytotoxiques pour les personnes atteintes de l’A-T . L’utilisation de la cyclophosphamide doit être surveillée de très près car elle a été associée à des hémorragies graves dues aux télangiectasies qui se développent dans la vessie ( et observations non publiées). Il convient de noter que, même avec des modifications du traitement, pour certaines personnes atteintes d’A-T et de cancers de stade avancé, la toxicité peut encore poser des problèmes importants .
Il existe deux rapports dans la littérature de greffes de moelle osseuse (BMT) réussies pour le traitement de la T-ALL et du lymphome non hodgkinien chez les personnes atteintes d’A-T ; cependant, l’utilisation de la BMT pour le traitement des hématopoïétiques malignes associées à l’A-T est un domaine de discussion active.
Problèmes oculaires et visuels
La chirurgie des muscles oculaires peut corriger le strabisme qui est fréquent chez les personnes atteintes d’A-T et contribuer à améliorer la qualité de vie. Les médicaments susceptibles d’améliorer d’autres anomalies oculaires, comme la 4-amino pyridine pour le nystagmus et les déficits vestibulaires , n’ont pas été rigoureusement prescrits ou testés chez les patients atteints d’A-T.
Problèmes orthopédiques
Un traitement précoce des déformations du pied peut ralentir leur progression. L’attelle ou la correction chirurgicale améliorent parfois la stabilité au niveau de la cheville de manière suffisante pour permettre à une personne de marcher avec un appui, ou de supporter son poids lors de transferts debout assistés d’un siège à l’autre. La scoliose sévère est relativement rare, mais elle est probablement plus fréquente que chez les personnes sans A-T. La fusion vertébrale n’est que rarement indiquée. La fusion spinale n’est que rarement indiquée.
La plupart des enfants atteints d’A-T ont des difficultés à l’école en raison d’un retard dans le temps de réponse aux indices visuels, verbaux ou autres, d’une dysarthrie, d’une apraxie oculomotrice et d’une altération du contrôle de la motricité fine. Malgré ces problèmes, les enfants atteints d’A-T apprécient souvent l’école si des aménagements appropriés à leur handicap peuvent être réalisés. La décision concernant la nécessité de recourir à des classes d’éducation spécialisée ou à une aide supplémentaire dans les classes ordinaires est fortement influencée par les ressources locales disponibles. Les décisions relatives au placement éducatif approprié doivent être réexaminées aussi souvent que les circonstances le justifient. En dépit de leurs nombreuses déficiences neurologiques, la plupart des personnes atteintes d’A-T sont très conscientes et compétentes sur le plan social, et bénéficient donc des relations soutenues avec leurs pairs développées à l’école. Certains individus sont capables de fonctionner assez bien malgré leur handicap et quelques-uns ont obtenu un diplôme universitaire.
Plusieurs des problèmes rencontrés bénéficieront d’une attention particulière, car les problèmes sont souvent liés davantage à des questions d' » entrée et de sortie » qu’à une déficience intellectuelle. Les problèmes de contrôle des mouvements oculaires rendent la lecture difficile pour les personnes atteintes d’A-T, pourtant la plupart comprennent parfaitement le sens et les nuances du texte qui leur est lu. Les retards dans l’initiation de la parole et le manque d’expression faciale donnent l’impression qu’elles ne connaissent pas les réponses aux questions. La réduction de l’effort qualifié nécessaire pour répondre aux questions, et l’augmentation du temps disponible pour répondre, sont souvent récompensées par un réel accomplissement. Il est important de reconnaître que la déficience intellectuelle ne fait pas régulièrement partie du tableau clinique de l’A-T, bien que les performances scolaires puissent être sous-optimales en raison des nombreuses difficultés de lecture, d’écriture et de parole. Les enfants atteints d’A-T sont souvent très conscients de leur apparence et s’efforcent de paraître normaux aux yeux de leurs camarades et de leurs enseignants.
La vie au sein du corps ataxique peut être fatigante. L’effort accru nécessaire pour maintenir les apparences et l’énergie accrue dépensée dans le tonus anormal et les mouvements supplémentaires contribuent tous à la fatigue physique et mentale. Par conséquent, pour certains, une journée d’école raccourcie apporte de réels bénéfices.
Des recommandations générales pour l’éducation et la socialisation des enfants atteints d’A-T sont présentées dans le tableau 10.
Prégnostic
Historiquement, les individus atteints d’A-T succombaient à leur maladie pendant l’enfance ou l’adolescence. Cependant, l’espérance de vie moyenne des personnes atteintes d’A-T s’est améliorée, et continue de s’améliorer, grâce aux progrès des soins. En 2006, l’espérance de vie moyenne était d’environ 25 ans. Les deux causes les plus fréquentes de décès sont les maladies pulmonaires chroniques (environ un tiers des cas) et le cancer (environ un tiers des cas).
Questions non résolues
Généralités
De nombreuses questions non résolues existent en ce qui concerne la complexité et la gravité de l’A-T. Par exemple, l’effet des facteurs environnementaux, des gènes modificateurs de la maladie, de l’épigénétique, de la longueur des télomères et du microbiome intestinal sur la présentation, la sévérité et la progression des diverses manifestations de l’A-T reste inconnu. En outre, chaque manifestation a ses propres questions non résolues et ses besoins non satisfaits. Ceux-ci sont décrits brièvement ci-dessous.
Neurologie et neurodégénérescence
Développement et déficits dégénératifs
Les déficits neurologiques dégénératifs sont ceux qui manifestent une perte des capacités précédemment établies au fil du temps. Le concept de ce qui constitue un « défaut de développement » est un peu plus complexe, et peut se référer soit : 1) les déficits qui perturbent le processus de développement lui-même, ou 2) ceux qui sont présents et fixés tôt, mais dont la nature du déficit apparaît lorsque les processus normaux de développement dévoilent la capacité déjà limitée. Les problèmes neurologiques associés à l’A-T pourraient bien représenter un mélange de ces différents processus.
Neurodégénérescence au niveau cellulaire
On ne sait pas encore pourquoi, malgré l’expression ubiquitaire de l’ATM, certains neurones du cerveau, comme les PC cérébelleux, sont si exquisément sensibles à sa perte alors que d’autres ne semblent pas être affectés. La vulnérabilité spécifique, et la santé relative, des neurones malgré la perte de la protéine ATM peut être autonome au niveau cellulaire, en raison de propriétés intrinsèques différentes des neurones eux-mêmes, ou non autonome au niveau cellulaire, c’est-à-dire liée aux interactions dans un circuit ou aux relations des neurones sélectionnés avec leur environnement de soutien.
La neurodégénérescence au niveau fonctionnel
Au sein du cerveau dans son ensemble, nous ne comprenons pas la spécificité fonctionnelle de la neurodégénérescence associée à l’A-T. Par exemple : au-delà de la simple observation que les changements anatomiques sont concentrés dans le cervelet, on ne connaît pas les circuits et les régions cérébrales extra-cérébelleuses impliqués dans le processus neurodégénératif. L’implication de fonctions qui ne sont pas traditionnellement attribuées au cervelet a été observée depuis longtemps, mais il reste à savoir si cela est vrai en soi ou si c’est plutôt une fonction de la portée limitée des informations sur l’apparition de la maladie neurologique concentrée dans le cervelet. Les études de neuro-imagerie longitudinale, qui commencent à un jeune âge et au début du processus de la maladie et qui suivent les changements neuropathologiques au fil du temps, font également défaut.
Contribution de la périphérie
Le cerveau est soutenu et affecté par d’autres organes du corps. Comme pour d’autres troubles neurodégénératifs, des anomalies » périphériques « , telles que la malnutrition, le stress oxydatif, l’inflammation, l’auto-immunité ainsi que le vieillissement et les changements endocriniens, peuvent contribuer au processus neurodégénératif. Une prise en charge optimale de ces autres changements – dont beaucoup peuvent être traités – peut aider à minimiser les manifestations neurologiques.
Immunodéficience
L’une des questions non résolues les plus évidentes concernant les patients atteints d’A-T classique est de savoir pourquoi certains souffrent d’immunodéficience comme les hypogammopathies et la lymphopénie alors que d’autres non.
En outre, une étude récente de l’incidence des cancers dans une cohorte nationale de patients français atteints d’A-T a révélé de faibles niveaux d’IgA chez les patients qui ont développé des cancers lymphoïdes par rapport aux patients qui ont développé des carcinomes ou ceux qui n’ont pas de cancers . Cette observation soulève la question de savoir si de faibles niveaux d’IgA sont un facteur de risque ou un biomarqueur pour le développement de tumeurs malignes lymphoïdes dans l’A-T.
L’immunodéficience, spécifiquement de faibles niveaux d’IgG et de faibles niveaux d’IgA en combinaison avec des niveaux élevés d’IgM, peut également être un facteur de risque pour une aggravation de l’évolution globale de la maladie .
Pulmonologie
Il existe de nombreuses lacunes dans nos connaissances concernant la maladie pulmonaire dans l’A-T. En général, il existe un besoin pour : des méthodes cliniques permettant d’identifier les personnes présentant un risque accru de déclin et de maladie pulmonaire ; des protocoles optimaux pour le traitement de la maladie pulmonaire ; des techniques d’imagerie pulmonaire alternatives (IRM par rapport à la tomodensitométrie) pour la surveillance de routine de la maladie pulmonaire ; et la mise en banque de tissus pulmonaires de patients atteints d’A-T et de maladie pulmonaire. La contribution de l’inflammation à la maladie pulmonaire et l’effet direct de la perte d’ATM sur l’épithélium pulmonaire sont actuellement des domaines de recherche active. Les questions non résolues liées à la maladie sinopulmonaire récurrente et aux bronchectasies, à l’ILD et à la faiblesse bulbaire ont été examinées précédemment. En ce qui concerne plus particulièrement la faiblesse neuromusculaire, il est nécessaire d’évaluer les coûts/bénéfices des exercices ou des régimes qui renforcent la partie supérieure du corps, notamment : l’intervention posturale ; l’haltérophilie ; la thérapie respiratoire, y compris l’entraînement des muscles inspiratoires et expiratoires ; et la thérapie vocale Lee Silverman.
Cancers
Le cancer n’est pas une manifestation uniforme de l’A-T, par conséquent, l’identification de biomarqueurs et de facteurs de risque pour le développement de tumeurs malignes dans l’A-T serait précieuse. Une étude sur des souris déficientes en Atm a démontré des relations entre le logement avec une alimentation, une eau et une litière stériles ou non stériles, le microbiome intestinal et l’apparition de lymphomes chez ces animaux . Comme il a été démontré que le microbiome intestinal contribue aux niveaux basaux d’inflammation et de stress oxydatif, cette étude s’ajoute au nombre croissant de preuves que la malignité peut être influencée par de tels facteurs.
Le développement de régimes de traitement moins toxiques pour les cancers qui surviennent dans le contexte de l’Atm est un besoin critique. Bien que ces cancers puissent être traités avec succès, des conséquences de la thérapie, y compris des événements indésirables tardifs, se produisent souvent. Il n’existe pas non plus de directives standard pour l’évaluation des patients avant le traitement et les soins de soutien pendant et après le traitement. Bien qu’il s’agisse d’un défi, le développement de protocoles standard pour le traitement du type de cancers le plus courant chez les A-T (par exemple, le lymphome diffus à grandes cellules B) serait précieux.
Il est également nécessaire de centraliser l’examen pathologique et de procéder au génotypage de routine et à la mise en banque des tissus tumoraux des patients. La rareté de ces derniers a entravé notre compréhension des voies biochimiques impliquées dans le développement des cancers dans le contexte de l’A-T et, par conséquent, notre capacité à développer des thérapies ciblées.
Il y a aussi un besoin d’un examen centralisé des pathologies et d’un génotypage et d’une mise en banque de routine des tissus tumoraux des patients.