Beyaz

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Les COC diminuent le risque de devenir enceinte principalement en supprimant l’ovulation. D’autres mécanismes possibles peuvent inclure des modifications de la glaire cervicale qui inhibent la pénétration des spermatozoïdes et des modifications endométriales qui réduisent la probabilité d’implantation.

Pharmacodynamique

La drospirénone est un analogue de l’aspironolactone avec une activité anti-minéralocorticoïde et antiandrogénique. L’œstrogène contenu dans Beyaz est l’éthinylestradiol (EE).

Contraception

Aucune étude pharmacodynamique spécifique n’a été menée avec Beyaz.

Deux études ont évalué l’effet de 3 mg de DRSP / 0.02 mg d’EE sur la suppression de l’activité ovarienne évaluée par la mesure de la taille des follicules par échographie transvaginale et par des analyses d’hormones sériques (progestérone et estradiol) pendant deux cycles de traitement (période de 21 jours avec comprimé actif plus période de 7 jours sans pilule).Plus de 90 % des sujets de ces études ont présenté une inhibition de l’ovulation. Une étude a comparé l’effet des associations de 3 mg de DRSP/0,02 mg d’EE à deux régimes différents (période de 24 jours de prise de comprimés actifs plus période de 4 jours sans pilule vs. période de 21 jours de prise de comprimés actifs plus période de 7 jours sans pilule).jour plus période sans pilule de 7 jours) sur la suppression de l’activité ovarienne pendant deux cycles de traitement. Au cours du premier cycle de traitement, aucun sujet (0/49, 0 %) prenant le régime de 24 jours n’a ovulé, comparativement à 1 sujet (1/50, 2 %) utilisant le régime de 21 jours. Après des erreurs de dosage intentionnellement introduites (3 comprimés actifs oubliés aux jours 1 à 3) au cours de ce deuxième cycle de traitement, 1 sujet (1/49, 2 %) prenant le régime de 24 jours a ovulé, contre 4 sujets (4/50, 8 %) utilisant le régime de 21 jours.

Acné

L’acné vulgaire est une affection cutanée dont l’étiologie est multifactorielle, notamment la stimulation androgénique de la production de sébum. Bien que l’association de l’EE et du DRSP augmente la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et diminue la testostérone libre, la relation entre ces changements et une diminution de la gravité de l’acné faciale chez les femmes en bonne santé souffrant de cette affection cutanée n’a pas été établie. L’impact de l’activité antiandrogène du DRSP sur l’acné n’est pas connu.

Supplémentation en folates

Deux études ont évalué l’impact de Beyaz sur les taux de folates plasmatiques et de folates RBC. Une étude randomisée, en double aveugle, avec contrôle actif et en groupes parallèles a comparé les taux de folate plasmatique et de folate érythrocytaire (RBC) pendant un traitement de 24 semaines par YAZ + 0,451 mg de lévéfolate de calcium par rapport à YAZ seul dans une population américaine. L’effetpharmacodynamique sur le folate plasmatique, le folate érythrocytaire et le profil des métabolites folates circulants a été évalué pendant 24 semaines de traitement avec0,451 mg de lévoméfolate calcique ou avec 0,4 mg d’acide folique (dose équimolaire à0,451 mg de lévoméfolate calcique), tous deux en association avec 3 mg de DRSP/0,03 mg d’EE(Yasmin), suivi de 20 semaines de traitement ouvert avec Yasmin seul(phase d’élimination).

Pharmacocinétique

Absorption

Beyaz et YAZ sont bioéquivalents par rapport à DRSP et EE.

La biodisponibilité absolue deDRSP à partir d’un comprimé à entité unique est d’environ 76%. La biodisponibilité absolue de l’EE est d’environ 40 % en raison de la conjugaison présystémique et du métabolisme de premier passage. La biodisponibilité absolue de Beyaz, qui est un comprimé combiné de DRSP et d’EE stabilisé par le bétadex sous forme de clathrate (complexe d’inclusion moléculaire), n’a pas été évaluée. La biodisponibilité de l’EE est similaire lorsqu’il est administré sous forme de clathrate de bétadex et lorsqu’il est administré sous forme de stéroïde libre. Les concentrations sériques de DRSP et d’EE ont atteint des niveaux maximaux dans les 1 à 2 heures suivant l’administration de Beyaz.

La pharmacocinétique du DRSP est proportionnelle à la dose après des doses uniques allant de 1 à 10 mg. Après l’administration quotidienne de YAZ, des concentrations de DRSP à l’état d’équilibre ont été observées après 8 jours. On a observé une accumulation d’environ 2 à 3 fois les valeurs de la Cmax sérique et de l’ASC (0-24h)du DRSP après l’administration de doses multiples de YAZ (voir tableau 2).

Pour EE, les états d’équilibre sont rapportés pendant la deuxième moitié d’un cycle de traitement. Après l’administration quotidienne de YAZ, les valeurs sériques de la Cmax et de l’ASC (0-24h) de l’EE s’accumulent selon un facteur d’environ 1,5 à 2 (voir tableau 2).

Le lévoméfolate calcique est structurellement identique auL-5-méthyltétrahydrofolate (L-5-méthyl-THF), un métabolite de la vitamine B9. Des concentrations moyennes de base d’environ 15 nmol/L sont atteintes dans des populations sans enrichissement alimentaire en folate dans des conditions nutritionnelles normales. Le lévoméfolate calcium administré par voie orale est absorbé et incorporé dans le pool de folates de l’organisme.Des concentrations plasmatiques maximales d’environ 50 nmol/L au-dessus de la ligne de base sont atteintes dans un délai de 0,5 à 1,5 heure après l’administration orale unique de 0,451 mg de lévoméfolatecalcium.

Les conditions d’état stable pour le folate total dans le plasma après l’absorption de 0,451 mg de lévoméfolate calcium sont atteintes après environ 816 semainesen fonction des niveaux de base. Dans les globules rouges, l’atteinte de l’état d’équilibre est retardée en raison de la longue durée de vie des globules rouges d’environ 120 jours.

Tableau 2 : Paramètres pharmacocinétiques de YAZ (DRSP 3 mget EE 0,02 mg)

Effet alimentaire

Le taux d’absorption du DRSPet de l’EE après administration unique d’une formulation similaire à Beyaz étaitplus lent dans des conditions d’alimentation (repas riche en graisses), la Cmax sérique étant réduite d’environ 40% pour les deux composants. Le degré d’absorption du DRSP, cependant, est resté inchangé. En revanche, l’étendue de l’absorption de l’EE a été réduite d’environ 20 % dans des conditions d’alimentation.

L’effet de l’alimentation sur l’absorption du lévéfolate de calcium après l’administration de Beyaz n’a pas été évalué.

Distribution

Les concentrations sériques deDRSP et d’EE diminuent en deux phases. Le volume apparent de distribution duDRSP est d’environ 4 L/kg et celui de l’EE serait d’environ 4-5L/kg.

LeDRSP ne se lie pas à la globuline liant les sexhormones (SHBG) ni à la globuline liant les corticostéroïdes (CBG) mais se lie à environ 97% à d’autres protéines sériques. L’administration de doses multiples pendant 3 cycles n’a entraîné aucune modification de la fraction libre (mesurée aux concentrations minimales). L’EE se lie fortement mais non spécifiquement à l’albumine sérique (environ 98,5 %) et induit une augmentation des concentrations sériques de SHBG et de CBG. Les effets induits par l’EE sur la SHBG et la CBG n’ont pas été affectés par la variation de la dose de DRSP dans la gamme de 2 à 3 mg.

Une cinétique biphasique est rapportée pour les folates avec un pool à renouvellement rapide et un pool à renouvellement lent. Le pool de renouvellement rapide,reflétant probablement les folates nouvellement absorbés, est cohérent avec la demi-vie terminale d’environ 4 à 5 heures après l’administration orale unique de0,451 mg de lévoméfolate calcium. Le pool à renouvellement lent reflétant le renouvellement du polyglutamate de lévoméfolate a un temps de séjour moyen supérieur ou égal à 100 jours.

Métabolisme

Les deux principaux métabolites de la DRSP trouvés dans le plasma humain ont été identifiés comme étant la forme acide de la DRSPgénérée par l’ouverture du cycle lactone et le4,5-dihydrodrospirénone-3-sulfate, formé par réduction et sulfatation ultérieure. Il a été démontré que ces métabolites n’étaient pas pharmacologiquement actifs.La drospirénone est également sujette à un métabolisme oxydatif catalysé par le CYP3A4.

L’EE a été signalée comme étant sujette à un important métabolisme de premier passage intestinal et hépatique. Le métabolisme de l’EE et de ses métabolites oxydatifs se produit principalement par conjugaison avec le glucuronide ou le sulfate. Le CYP3A4 dans le foieest responsable de la 2-hydroxylation qui est la principale réaction oxydative.Le métabolite 2-hydroxy est ensuite transformé par méthylation etglucuronidation avant l’excrétion urinaire et fécale.

Le L-5-méthyl-THF est la forme prédominante de transport des folates dans le sang dans des conditions physiologiques et pendant l’administration d’acide folique et de lévéfolatecalcium.

Excrétion

Les concentrations sériques de DRSP sont caractérisées par une demi-vie en phase terminale de dépôt d’environ 30 heures après des régimes de doses uniques et multiples. L’excrétion du DRSP était presque complète après dix jours et les quantités excrétées étaient légèrement plus élevées dans les fèces que dans l’urine. Le DRSP a été largement métabolisé et seules des traces de DRSP inchangé ont été excrétées dans l’urine et les fèces. Au moins 20 métabolites différents ont été observés dans l’urine et les fèces. Environ 38 à 47 % des métabolites présents dans l’urine étaient des glucuronides et des sulfates conjugués. Dans les fèces, environ 17 à 20 % des métabolites ont été excrétés sous forme de glucuronides et de sulfates.

Pour EE, la demi-vie de la phase d’élimination terminale a été rapportée à environ 24 heures. EE n’est pas excrété sous forme inchangée. L’EE est excrété dans l’urine et les fèces sous forme de glucuronides et de sulfates conjugués et subit une circulation entéro-hépatique.

Le 5-méthyl-THF est éliminé de l’organisme par l’excrétion urinaire de folates intacts et de produits cataboliques ainsi que par l’excrétion fécale par un processus cinétique biphasique.

Utilisation dans des populations spécifiques

Utilisation pédiatrique : la sécurité et l’efficacité de Beyaz ont été établies chez les femmes en âge de procréer. L’efficacité devrait être la même chez les adolescentes postpubères de moins de 18 ans et chez les utilisatrices de 18 ans et plus. L’utilisation de ce produit avant la ménarche n’est pas indiquée.

Utilisation gériatrique : Beyaz n’a pas été étudié chez les femmes ménopausées et n’est pas indiqué dans cette population.

Race : Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre la pharmacocinétique du DRSP ou de l’EE chez les femmes japonaises par rapport aux femmes caucasiennes (25-35 ans) lorsque 3 mg de DRSP/0,02 mg d’EE ont été administrés quotidiennement pendant 21 jours. D’autres groupes ethniques n’ont pas été spécifiquement étudiés.

Insuffisance rénale : Beyaz est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du DRSP (3 mg par jour pendant 14 jours) et l’effet du DRSP sur les concentrations sériques de potassium ont été étudiés dans trois groupes distincts de sujets féminins(n=28, âgés de 30 à 65 ans). Tous les sujets suivaient un régime pauvre en potassium. Pendant l’étude, 7 sujets ont continué à prendre des médicaments d’épargne potassique pour le traitement de leur maladie sous-jacente. Au 14e jour (état d’équilibre) du traitement par DRSP, les concentrations sériques de DRSP dans le groupe avec un CLcr de 50-79 ml/min étaient comparables à celles du groupe témoin avec un CLcr ≥ 80 ml/min. Les concentrations sériques de DRSP étaient en moyenne 37% plus élevées dans le groupe avec un CLcr de 30-49mL/min par rapport à celles du groupe témoin. Le traitement par DRSP n’a pas montré d’effet cliniquement significatif sur la concentration de potassium sérique. Bien qu’aucune hyperkaliémie n’ait été observée dans l’étude, chez cinq des sept sujets qui ont poursuivi l’utilisation de médicaments d’épargne potassique pendant l’étude, les concentrations moyennes de potassium sérique ont augmenté jusqu’à 0,33 mEq/L.

Insuffisance hépatique : Beyaz est contre-indiqué chez les patients hospitalisés souffrant d’une maladie hépatique.

L’exposition moyenne au DRSP chez les femmes souffrant d’une insuffisance hépatique modérée est environ trois fois plus élevée que l’exposition chez les femmes ayant une fonction hépatique normale. Beyaz n’a pas été étudié chez les femmes présentant une insuffisance hépatique sévère.

Interactions médicamenteuses

Consultez l’étiquetage de tous les médicaments utilisés simultanément pour obtenir des informations supplémentaires sur les interactions avec les contraceptifs oraux ou le potentiel d’altérations enzymatiques.

Effets d’autres médicaments sur les contraceptifs oraux combinés

Substances diminuant l’efficacité des COC : Les médicaments ou les produits à base de plantes qui induisent certaines enzymes, notamment le CYP3A4, peuvent diminuer l’efficacité des COC ou augmenter les saignements intermittents.

Substances augmentant les concentrations plasmatiques des COC : L’administration conjointe d’atorvastatine et de certains COC contenant de l’EEaugmente les valeurs de l’ASC de l’EE d’environ 20 %. L’acide ascorbique et l’acétaminophène peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’EE, probablement par inhibition de la conjugaison. Dans une étude clinique sur les interactions médicamenteuses menée chez 20 femmes préménopausées, la co-administration d’un COC DRSP (3 mg)/EE (0,02 mg) avec le kétoconazole (200 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, pendant 10 jours, a augmenté l’ASC (0-24h) du DRSP et de l’EE de 2,68 fois (IC à 90 % : 2,44, 2,95) et de 1,40 fois (IC à 90 % : 1,31, 1,49), respectivement. Les augmentations de la Cmax ont été de 1,97 fois (IC à 90 % : 1,79 à 2,17) et de 1,39 fois (IC à 90 % : 1,28 à 1,52) pour le DRSP et l’EE, respectivement. Bien qu’aucun effet cliniquement pertinent sur la sécurité ou les paramètres de laboratoire, y compris le potassium sérique, n’ait été observé, cette étude n’a évalué les sujets que pendant 10 jours. L’impact clinique pour un patient prenant un COC contenant de la DRSP en concomitance avec l’utilisation chronique d’un inhibiteur du CYP3A4/5 est inconnu .

Inhibiteurs de protéase du VIH/VHC et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse : Des modifications significatives (augmentation ou diminution) des concentrations plasmatiques d’œstrogènes et de progestatifs ont été notées dans certains cas de coadministration avec des inhibiteurs de protéase du VIH/VHC ou avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Antibiotiques : Des cas de grossesse ont été signalés lors de la prise de contraceptifs hormonaux et d’antibiotiques, mais les études cliniquespharmacocinétiques n’ont pas montré d’effets cohérents des antibiotiques sur les concentrations plasmatiques des stéroïdes synthétiques.

Effets des contraceptifs oraux combinés sur d’autres médicaments

Les COC contenant de l’EE peuvent inhiber le métabolisme d’autres composés. Il a été démontré que les COC diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine, probablement en raison de l’induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises ; par conséquent, des ajustements posologiques de la lamotrigine peuvent être nécessaires. Consulter l’étiquetage du médicament utilisé simultanément pour obtenir des informations supplémentaires sur les interactions avec les COC ou le potentiel d’altérations enzymatiques.

In vitro, EE est un inhibiteur réversible de CYP2C19, CYP1A1et CYP1A2 ainsi qu’un inhibiteur par mécanisme de CYP3A4/5, CYP2C8 etCYP2J2. Le métabolisme du DRSP et les effets potentiels du DRSP sur les enzymes CYP hépatiques ont été étudiés dans des études in vitro et in vivo. Dans les études in vitro, le DRSP n’a pas affecté le renouvellement des substrats modèles du CYP1A2 et du CYP2D6, mais a eu une influence inhibitrice sur le renouvellement des substrats modèles du CYP1A1, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4, le CYP2C19 étant l’enzyme la plus sensible. L’effet potentiel du DRSP sur l’activité du CYP2C19 a été étudié dans le cadre d’une étude pharmacocinétique clinique utilisant l’oméprazole comme substrat marqueur. Dans l’étude menée auprès de 24 femmes ménopausées, l’administration orale quotidienne de 3 mg de DRSP pendant 14 jours n’a pas affecté la clairance orale de l’oméprazole (40 mg, dose orale unique) et du 5-hydroxyoméprazole, produit du CYP2C19. De plus, aucun effet significatif du DRSP sur la clairance systémique de l’oméprazole sulfone, un produit du CYP3A4, n’a été observé. Ces résultatsdémontrent que le DRSP n’a pas inhibé le CYP2C19 et le CYP3A4 in vivo.

Deux autres études cliniques d’interactions médicamenteuses utilisant la simvastatine et le midazolam comme substrats marqueurs du CYP3A4 ont été réalisées chacune chez 24 femmes ménopausées en bonne santé. Les résultats de ces études ont démontré que la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 n’était pas influencée par les concentrations de DRSP à l’état d’équilibre obtenues après l’administration de 3 mg de DRSP/jour.

Les femmes sous traitement hormonal substitutif de la thyroïde peuvent avoir besoin de doses accrues d’hormones thyroïdiennes car la concentration sérique de globuline liant la thyroïde augmente avec l’utilisation de COC.

Interactions avec des médicaments susceptibles d’augmenter la concentration sérique de potassium : Il existe un risque d’augmentation de la concentration sérique de potassium chez les femmes prenant Beyaz avec d’autres médicaments susceptibles d’augmenter la concentration sérique de potassium.

Une étude d’interaction médicamenteuse entre DRSP 3 mg/estradiol (E2)1 mg et un placebo a été réalisée chez 24 femmes ménopausées légèrement hypertendues prenant du maléate d’énalapril 10 mg deux fois par jour. Les concentrations de potassium ont été mesurées tous les deux jours pendant un total de deux semaines chez tous les sujets. Les concentrations sériques moyennes de potassium dans le groupe traité par DRSP/E2 par rapport aux valeurs de base étaient supérieures de 0,22 mEq/L à celles du groupe placebo. Les concentrations de potassium sérique ont également été mesurées à de multiples points dans le temps sur 24 heures, au départ et au jour 14. Au jour 14, les ratios de la Cmax et de l’ASC du potassium sérique dans le groupe DRSP/E2 par rapport à ceux du groupe placebo étaient de 0,955 (IC à 90 % : 0,914 à 0,999) et de 1,010 (IC à 90 % : 0,944 à 1,08), respectivement. Aucun patient dans l’un ou l’autre des groupes de traitement n’a développé d’hyperkaliémie (concentrations sériques de potassium > 5,5mEq/L).

Effets des folates sur d’autres médicaments

Il est possible que les folates tels que l’acide folique et le lévoméfolate calcique modifient la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de certains médicaments antifoliques (par ex, antiépileptiques, méthotrexate).

Effets d’autres médicaments sur les folates

Plusieurs médicaments (par ex, méthotrexate, sulfasalazine,cholestyramine, antiépileptiques) ont été signalés comme réduisant les concentrations de folate.

Etudes cliniques

Essai clinique sur les contraceptifs oraux

Dans l’étude primaire d’efficacité contraceptive de YAZ (3 mgDRSP/0,02 mg EE) d’une durée maximale d’un an, 1 027 sujets ont été inscrits et ont effectué 11 480 cycles d’utilisation de 28 jours. La tranche d’âge était de 17 à 36 ans. Les données démographiques étaient les suivantes : 87,8 % de personnes de race blanche, 4,6 % d’Hispaniques, 4,3 % de Noirs, 1,2 % d’Asiatiques et 2,1 % d’autres personnes. Les femmes ayant un IMC supérieur à 35 ont été exclues de l’essai.Le taux de grossesse (indice de Pearl) était de 1,41 (IC à 95 % ) pour 100 femmes-années d’utilisation, sur la base de 12 grossesses survenues après le début du traitement et dans les 14 jours suivant la dernière dose de YAZ chez des femmes âgées de 35 ans ou moins au cours de cycles où aucune autre forme de contraception n’était utilisée.

Essais cliniques sur le trouble dysphorique prémenstruel

Deux études multicentriques, en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo ont été menées pour évaluer l’efficacité de YAZdans le traitement des symptômes du trouble dysphorique prémenstruel. Les deux études ont mesuré l’effet du traitement par YAZ à l’aide de l’échelle d’enregistrement quotidien de la gravité des problèmes, un instrument évalué par le patient qui évalue les symptômes qui constituent les critères diagnostiques du DSM-IV. L’étude principale était une étude à groupes parallèles qui comprenait 384 femmes évaluables en âge de procréer souffrant de TDPM et qui ont été réparties au hasard pour recevoir un traitement par YAZ ou par placebo pendant trois cycles menstruels. L’étude de soutien, de type croisé, a été interrompue prématurément avant d’atteindre les objectifs de recrutement en raison de difficultés de recrutement. Au total, 64 femmes en âge de procréer souffrant de TDPM ont été traitéesinitialement par YAZ ou placebo pendant un maximum de 3 cycles, suivis d’un cycle de lavage, puis croisées avec l’autre médicament pendant 3 cycles.

L’efficacité a été évaluée dans les deux études par le changement par rapport à la ligne de base pendant le traitement en utilisant un système de notation basé sur les 21 premiers éléments du registre quotidien de la gravité des problèmes. Chacun des 21 éléments était noté sur une échelle allant de 1 (pas du tout) à 6 (extrême) ; un score maximal de 126 était donc possible. Dans les deux essais, les femmes qui ont reçu YAZ ont connu une amélioration statistiquement significative de leur score au Daily Record of Severity of Problems. Dans l’étude primaire, la diminution moyenne (amélioration) par rapport à la ligne de base était de 37,5 points chez les femmes prenant YAZ, comparativement à 30,0 points chez les femmes prenant le placebo.

Essais cliniques sur l’acné

Dans deux études multicentriques, en double aveugle, randomisées,contrôlées par placebo, 889 sujets, âgés de 14 à 45 ans, souffrant d’acné modérée ont reçu YAZ ou un placebo pendant six cycles de 28 jours. Les principaux critères d’efficacité étaient le pourcentage de changement dans les lésions inflammatoires, les lésions non inflammatoires, les lésions totales et le pourcentage de sujets ayant obtenu une cote  » claire  » ou  » presque claire  » sur l’échelle ISGA (Investigator’s Static GlobalAssessment) au jour 15 du cycle 6, tel que présenté au tableau 3 :

Tableau 3 : Résultats d’efficacité des essais sur l’acné*

Essais cliniques sur la supplémentation en folates

Le programme de développement deBeyaz comprenait deux essais cliniques.

L’une d’entre elles était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, à contrôle actif et à groupes parallèles, réalisée aux États-Unis. Les taux de folate plasmatique et de folate érythrocytaire ont été étudiés au cours d’un traitement de 24 semaines par YAZ + 0,451 mg de lévoméfolate calcique par rapport à YAZ seul dans une population américaine dont l’alimentation était enrichie en folate. Au total, 379 femmes en bonne santé, âgées de 18 à 40 ans et ne présentant aucune restriction en matière de supplémentation en folate, ont reçu YAZ + lévoméfolate de calcium (N= 285) ou YAZ (N=94). Les concentrations de folate dans le plasma et dans les globules rouges à la semaine 24 étaient les critères d’évaluation coprimaires. Les figures 3 et 4affichent les résultats pour le folate plasmatique et le folate RBC, respectivement, parmi les sujets évaluables dans chaque bras de l’étude.

Figure 3 : Étude américaine : Courbes de concentration en temps (et écart-type) des folates plasmatiques après l’administration quotidienne par voie orale de YAZ + lévoméfolate calcique et de YAZ

Les valeurs moyennes arithmétiques basées sur des mesures effectuées toutes les 4 semaines sont affichées avec l’écart-type.hebdomadaires sont affichées avec les écarts-types arithmétiques qui sont indiqués dans un seul sens pour améliorer la lisibilité. Les données sont basées sur des populations d’analyse perprotocole. La barre d’écart-type affichée représente un seul écart-type.

Figure 4 : Étude américaine : Courbes de meanconcentration en temps (et écart-type) des folates RBC après l’administration orale quotidienne de YAZ + lévoméfolate calcique et de YAZ

Les valeurs moyennes arithmétiques basées sur des mesures 4-.hebdomadaires sont affichées avec les écarts-types arithmétiques qui sont indiqués dans un seul sens pour améliorer la lisibilité. Les données sont basées sur des populations d’analyse perprotocole. La barre d’écart-type indiquée représente un seul écart-type.

Dans la deuxième étude, l’effetpharmacodynamique sur le folate plasmatique, le folate RBC et le profil des métabolites du folate circulant a été évalué pendant 24 semaines de traitement avec0.451 mg de lévoméfolate calcique ou avec 0,4 mg d’acide folique (dose équimolaire à 0,451 mg de lévoméfolate calcique), tous deux en association avec 3 mg de DRSP/0,03 mg d’EE (Yasmin), suivi de 20 semaines de traitement ouvert avec Yasmin uniquement (phase d’élimination). Cent soixante-douze femmes en bonne santé, âgées de 18 à 40 ans, issues d’une population allemande sans enrichissement alimentaire en folates et sans prise concomitante de suppléments de folates, ont été randomisées pour recevoir l’un des deux traitements. Les figures 5 et 6 présentent les résultats pour le folate plasmatique et le folate RBC, respectivement, parmi les sujets évaluables dans le bras lévoméfolate de l’étude.

Figure 5 : Étude allemande : Courbe de concentration médiane en fonction du temps (et écart-type) des folates plasmatiques après administration orale quotidienne de Yasmin + lévoméfolate de calcium

Les valeurs moyennes arithmétiques basées sur des mesures bihebdomadaires sont affichées avec les écarts-types arithmétiques. Dans la phase de traitement, les femmes ont reçu Yasmin + lévoméfolate de calcium ; dans la phase d’élimination, toutes les femmes ont reçu Yasmin uniquement. Les données sont basées sur les populations analysées selon le protocole. La barreSD indiquée représente un seul écart-type.

Figure 6 : Étude allemande : Concentration en métrone-temps (et écart-type) des folates RBC après l’administration orale quotidienne de Yasmin + lévoméfolate de calcium

Les valeurs moyennes arithmétiques basées sur des mesures bihebdomadaires sont affichées avec les écarts-types arithmétiques. Dans la phase de traitement, les femmes ont reçu Yasmin + lévoméfolate de calcium ; dans la phase d’élimination, toutes les femmes ont reçu Yasmin uniquement. Les données sont basées sur les populations de l’analyse perprotocole. La barre SD indiquée représente un seul SD.

Le potentiel de réduction de l’incidence des anomalies du tube neural (ATN) avec la supplémentation en folate est bien établi sur la base d’un ensemble de preuves dérivées d’essais randomisés et contrôlés, d’essais d’intervention non randomisés et d’études d’observation utilisant l’acide folique. Par conséquent, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) et l’U.S. Preventive Services Task Force recommandent aux femmes en âge de procréer de consommer un supplément d’acide folique à une dose d’au moins 0,4 mg (400 mcg)par jour1,6.

1. Groupe de travail américain sur les services préventifs. Acide folique pour la prévention des anomalies du tube neural : US Preventive Services Task ForceRecommendation Statement. Ann Intern Med 2009;150:626-631.

.