Bidil : recontextualiser le débat sur la race

Juin 2007 a marqué le deuxième anniversaire de l’approbation par la Food and Drug Administration (FDA) du BiDil, le premier médicament à être autorisé pour une population ethnique spécifique, à savoir les Noirs auto-identifiés. Cependant, BiDil reste embourbé dans la controverse sur la médecine fondée sur la race. Cette controverse s’est déroulée principalement aux États-Unis, mais elle a d’importantes répercussions dans le monde entier sur la trajectoire de la médecine personnalisée. Il existe des preuves irréfutables de l’efficacité de BiDil. Aucune autre association médicamenteuse n’a démontré, dans les mêmes circonstances, un tel avantage en termes de survie, d’amélioration du délai avant la première hospitalisation et de qualité de vie chez les Afro-Américains souffrant d’insuffisance cardiaque.1 Les Afro-Américains constituent une minorité présentant un risque particulièrement élevé d’insuffisance cardiaque. L’American College of Cardiologists, l’American Heart Association et d’autres organismes2 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/112/12/e154) ont accepté ces résultats et formulé des recommandations conformes aux preuves. Pourtant, aujourd’hui, seule une très faible proportion3 de patients afro-américains, qui pourraient en bénéficier, le reçoit actuellement.

La série d’études scientifiques et cliniques préalables ayant conduit à l’African-American Heart Failure Trial (A-HeFT) et à l’approbation du BiDil est bien connue.1, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Elles fournissent une justification scientifique adéquate pour qu’un essai clinique ait recruté exclusivement des Noirs auto-identifiés. Après l’éruption de la controverse sur la médecine fondée sur la race, la FDA a fermement défendu sa décision.10 Il ne fait guère de doute qu’elle a agi dans le cadre de son mandat et principalement dans le but de bénéficier à la communauté afro-américaine de patients souffrant d’insuffisance cardiaque qui n’avait guère d’autre choix. Pour comprendre l’affaire BiDil et, par extension, les opportunités et les inconvénients potentiels de la commercialisation de médicaments destinés à des populations spécifiques, nous avons interrogé 18 informateurs clés, dont des scientifiques, des cliniciens ayant participé à l’essai clinique A-HeFT, des représentants de groupes ayant soutenu ou coparrainé l’essai, notamment l’Association of Black Cardiologists, des régulateurs de la FDA, des éthiciens et l’équipe de direction de NitroMed, la société qui a développé BiDil. Les opinions exprimées ici sont fondées sur ces entretiens, sur la littérature publiée et sur notre propre perspective d’exploration des technologies émergentes pour améliorer la santé mondiale.11, 12, 13 Nous avons constaté qu’une partie très importante du discours était effectivement axée sur les risques et les menaces de la médecine fondée sur la race. Ce sujet a été bien couvert dans la littérature14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 et nous avons résumé les préoccupations et les recommandations de nos données dans le tableau 1. Nous avons constaté que cette préoccupation, dans certains cas, semble être conçue de manière très étroite et éclipse le contexte plus large dans lequel s’inscrit l’affaire BiDil. Nous concluons que faire de la médecine fondée sur la race la question déterminante de BiDil néglige d’autres perspectives plus convaincantes.

A-HeFT a souligné l’importance du recrutement des minorités dans les essais cliniques

La médecine fondée sur les preuves et l’observation empirique sont des normes dans la recherche clinique. Ainsi, la stratification des essais cliniques sur la base de variables critiques et l’enrichissement des essais cliniques avec des patients de la sous-population dans laquelle le traitement a été observé comme efficace sont considérés comme des approches raisonnables.10, 29 Le tableau 2 énumère une sélection d’essais actuels enregistrés sur ClinicalTrials.gov qui sont enrichis sur la base de la race, du sexe ou des deux. Ces deux approches sont encouragées par la FDA américaine qui, dans le cadre de la s.2.14.50 d’une demande de nouveau médicament, exige une analyse en fonction de l’âge, du sexe et de la race, et par le National Institute of Health dont la  » Policy Statement on Inclusion of Race and Ethnicity in HHS Data Collection Activities  » exige que les bénéficiaires de subventions fassent état de leurs résultats en fonction de l’âge, du sexe et de la race30 , 31 Ils s’inscrivent également dans le cadre d’un effort plus large visant à découvrir les agents responsables de la disparité croissante en matière de santé entre les groupes raciaux et ethniques aux États-Unis.29 Cependant, comme nous l’a dit le Dr Keith Ferdinand, directeur scientifique de l’Association des cardiologues noirs, « les essais précédents ne se sont pas concentrés sur les groupes minoritaires. Il peut y avoir des nuances dans l’exposition, les complications, les effets secondaires, les médicaments, qui ne peuvent pas être prévus lorsque vous n’avez qu’un sous-groupe très limité des différents groupes raciaux qui ont participé à l’essai ». À cet égard, A-HeFT est considéré comme un essai marquant, qui a mis en évidence l’importance du recrutement des minorités.

NitroMed pensait qu’en se concentrant sur les Afro-Américains, une population traditionnellement mal desservie aux États-Unis, ils pourraient contribuer à atténuer les disparités en matière de santé. En effet, nous avons constaté que bon nombre des préoccupations éthiques et sociales soulevées après l’étude A-HeFT ont surpris ceux dont le travail était censé apporter une solution à un problème médical apparemment insoluble. Le Dr Anne Taylor, présidente du comité directeur de l’étude A-HeFT et auteur principal de l’article paru dans le New England Medicine Journal, nous a dit : « Il n’y a pas de controverse à étudier des femmes juives ashkénazes avec des gènes suppresseurs du cancer du sein. Il n’y a pas de controverse à étudier les Afro-Américains atteints de maladies rénales liées à l’hypertension. Il n’y a pas de controverse sur l’étude du diabète chez les Amérindiens ». Alors pourquoi cette controverse autour de BiDil ? Elle pense que c’est très probablement lié à la source de financement de l’A-HeFT : ‘et l’inquiétude était que, en raison de ce financement par l’industrie, l’industrie allait d’une manière ou d’une autre promouvoir le racisme pour le profit.’

Le motif du profit ne devrait pas être utilisé comme un marteau contre les petites et moyennes entreprises qui prennent des risques comme NitroMed

Selon NitroMed, ils ont trouvé une niche où ils pouvaient développer un marché et améliorer la santé. Mike Sabolinski, ancien directeur médical de NitroMed, a déclaré : « … quand j’ai regardé de l’extérieur ce que NitroMed avait fait – il y a maintenant environ 5 millions de patients souffrant d’insuffisance cardiaque aux États-Unis, et NitroMed, en vertu de son modèle commercial, a décidé de s’adresser essentiellement à 750 000 de ces patients ». Mark Pavao, vice-président senior du marketing chez Nitromed nous a dit ‘Nous devons nous rappeler que nous vendons pour 1/10ème de l’opportunité américaine, pas pour 100% de l’opportunité américaine.’

NitroMed a-t-il exploité la course au profit ? Bien qu’il ait été avancé que l’opportunité commerciale a motivé le développement de BiDil,21 d’autres suggèrent qu’il s’agit simplement d’un reflet de la réalité fiscale du développement de médicaments.15 L’industrie pharmaceutique, plus que d’autres industries, est dépendante de la protection de la propriété intellectuelle.32 NitroMed agissait dans le cadre de cette culture, tout en développant une combinaison médicamenteuse salvatrice pour une population souvent négligée. L’une des façons les plus immédiates d’appliquer la médecine personnalisée est de « ressusciter » des médicaments précédemment retirés du marché (ou hors brevet) afin de les développer pour des populations qui ne sont pas prédisposées aux effets indésirables ou, comme dans ce cas, pour lesquelles l’efficacité peut être démontrée dans une plus large mesure. Sans brevets sur les « méthodes d’utilisation » du type de ceux dont NitroMed détient la licence, il serait difficile d’encourager l’industrie à participer à ce domaine. Jay Cohn, le scientifique à l’origine du développement initial du BiDil a déclaré :  » Aucune société à but lucratif n’étudie des médicaments bon marché « .

La controverse raciale n’est qu’un des nombreux problèmes qui ont contribué aux faibles ventes du BiDil

Bien que, les prévisions de ventes initiales du BiDil aient été extrêmement optimistes, comme mentionné précédemment, environ 3 %3 des patients afro-américains, qui pourraient en bénéficier, le reçoivent actuellement. En fait, l’incapacité du BiDil à s’imposer sur le marché et à attirer l’attention des médecins peut être le résultat de plusieurs facteurs, notamment un marché autolimité, des prix élevés, la controverse raciale, la disponibilité de génériques, l’exclusion des formulaires et la polypharmacie dans le traitement de l’insuffisance cardiaque. Bien que les dirigeants de NitroMed citent les problèmes de marketing comme la principale raison des faibles ventes de BiDil, d’autres suggèrent que c’est une combinaison de prix élevés et d’exclusion des formulaires. Le BiDil est vendu au prix élevé de 1,80 $ par pilule, avec une prescription moyenne de 3,4 pilules par jour, et le coût annuel moyen varie entre 1 400 et 2 800 $ par an. NitroMed a été critiqué pour le prix élevé qu’il a fixé pour BiDil. C’est peut-être la raison pour laquelle les organismes de soins gérés n’ont pas inclus le BiDil dans leurs formulaires, choisissant plutôt de rembourser les patients pour les composants génériques moins chers. En outre, jusqu’à très récemment, BiDil n’était pas largement disponible dans d’importants plans de prescription pour les personnes âgées aux États-Unis, une situation qui a conduit certains à considérer cette situation comme « tellement contraire à la médecine fondée sur les preuves et tellement extraordinaire qu’elle suscite des soupçons de racisme institutionnel ».33 Ces deux facteurs alimentent le dilemme éthique soulevé par beaucoup en ce qui concerne la garantie de l’accès aux produits de santé dérivés de la pharmacogénomique. Des directives politiques appropriées sur la manière de compenser la segmentation du marché représentent une lacune actuelle qui doit être comblée pour garantir l’égalité d’accès aux thérapeutiques basées sur la population et aux thérapies basées sur le génome.

Le processus réglementaire de la FDA a été testé par BiDil : La FDA a justifié ses actions de manière convaincante, mais des lacunes réglementaires existent

Au lieu de se concentrer étroitement sur la race, nous avons besoin de moyens constructifs pour faire avancer l’agenda de la recherche de solutions pratiques aux problèmes de santé des minorités. À mesure que le séquençage du génome et les analyses du polymorphisme d’un seul nucléotide (et maintenant les variations du nombre de copies et d’autres variations structurelles à grande échelle) deviennent moins chers, nous pourrions réellement parvenir à une médecine personnalisée et la question de la race pourrait devenir discutable. Entre-temps, les lacunes réglementaires doivent être comblées pour atténuer les préoccupations soulevées dans le contexte de BiDil. Par exemple, comment traiter les personnes qui ne correspondent pas au profil racial/ethnique indiqué sur l’étiquette d’un médicament, mais qui répondent néanmoins au traitement ? Devrions-nous exiger des entreprises, telles que NitroMed, qu’elles poursuivent des études de suivi afin de déterminer la base biologique de la réponse au médicament ? Gregg Bloche suggère : « Il est possible que les entreprises pharmaceutiques qui obtiennent l’approbation de médicaments sur la base de la race se réunissent et disent : « Nous nous engageons à consacrer un certain pourcentage de nos bénéfices sur la vente de ces médicaments à des recherches de suivi afin de déterminer quels sont les déterminants biologiques de ces différences raciales, le cas échéant. Et quand je dis biologiques, je fais référence à l’environnement et à la génétique ». Dans cet ordre d’idées, il est encourageant de constater que NitroMed finance actuellement, sur une base volontaire, une étude génétique de suivi en cours, afin d’étudier la base génétique potentielle de la réponse au BiDil.34 Cependant, les études de suivi volontaires ne peuvent avoir lieu que s’il existe des incitations : Le Dr Howard McLeod, directeur de l’Institut de pharmacogénomique et de thérapie individualisée de l’UNC, déclare : « Si NitroMed identifie la base génétique de la réponse au BiDil, cela devrait élargir le marché. Le médicament sera alors accessible à un plus grand nombre de personnes et NitroMed pourrait alors récupérer son argent ». McLeod suggère donc que la FDA, l’Agence européenne pour l’évaluation des produits médicaux et d’autres organismes de réglementation créent de nouvelles exigences réglementaires en créant des études de ‘phase IV’ pour identifier les biomarqueurs.

Le BiDil est un tremplin nécessaire dans la trajectoire de la médecine personnalisée

Le BiDil ne sera pas le dernier médicament thérapeutique développé qui fait appel à l’enrichissement pour une population particulière. En effet, il ne devrait pas l’être, si nous voulons suivre des approches scientifiques et fondées sur des preuves avec le principe éthique de la bienfaisance. Comme l’a suggéré M. Bloche, « je pense qu’inévitablement, étant donné que les maladies sont réparties différemment selon les populations, nous verrons inévitablement plus de ce genre de choses ». Il y en a maintenant d’autres. DeCODE Genetics étudie actuellement le DG-031 (Veliflapon), qui pourrait prévenir l’insuffisance cardiaque chez les patients afro-américains ayant des antécédents d’infarctus du myocarde.35 Invoquant la nécessité de reformuler le DG-031 (Veliflapon), DeCODE Genetics a temporairement suspendu l’essai clinique de phase III chez les Afro-Américains « autodéclarés », mais prévoit de le reprendre l’année prochaine36 , 37 Néanmoins, la découverte qu’une variante du gène codant pour la leucotriène A4 hydrolase (LTA4H) multiplie par trois le risque d’infarctus du myocarde chez les Afro-Américains autodéclarés, par rapport aux cohortes européennes et américaines de type caucasien38, 39, confirme que la catégorisation raciale ou ethnique (ou, comme nous préférerions, l’ascendance géographique) reste utile et pourrait conduire à des avancées majeures. C’est ainsi que nous assistons à une progression vers une approche génomique pour expliquer les différences légitimes entre les populations, ce qui contribuera en fin de compte à une compréhension mature de la diversité humaine et à l’abandon de la race en tant que concept.40 Cela se retrouve dans une déclaration de Frederico Goodsaid, du Centre for Drug Evaluation and Research, FDA, qui nous a dit : « La médecine personnalisée aujourd’hui peut signifier que vous avez des classifications par ethnicité. À mesure que l’on avance, et que l’on connaît de mieux en mieux ces marqueurs, la médecine personnalisée devrait devenir progressivement indépendante de l’origine ethnique. Mais nous devons commencer avec les connaissances sur les biomarqueurs pharmacogénomiques dont nous disposons aujourd’hui. Et c’est pourquoi, à ce stade, les classifications ethniques sont toujours importantes.’