PharmacodynamiqueEdit
La cétirizine agit comme un antagoniste hautement sélectif du récepteur H1 de l’histamine. Les valeurs Ki pour le récepteur H1 sont d’environ 6 nM pour la cétirizine, 3 nM pour la lévocétirizine et 100 nM pour la dextrocétirizine, indiquant que l’énantiomère lévogyre est la principale forme active. La cétirizine présente une sélectivité de 600 fois ou plus pour le récepteur H1 par rapport à une grande variété d’autres sites, notamment les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine, de la sérotonine, de la dopamine et α-adrénergiques, parmi beaucoup d’autres. Le médicament présente une sélectivité de 20 000 fois ou plus pour le récepteur H1 par rapport aux cinq récepteurs muscariniques de l’acétylcholine, et ne présente donc pas d’effets anticholinergiques. Elle présente une inhibition négligeable du canal hERG (IC50 > 30 μM) et aucune cardiotoxicité n’a été observée avec la cétirizine à des doses allant jusqu’à 60 mg/jour, soit six fois la dose normale recommandée et la dose de cétirizine la plus élevée qui ait été étudiée chez des sujets sains.
La cétirizine ne traverse que légèrement la barrière hémato-encéphalique et, pour cette raison, elle produit une sédation minimale par rapport à de nombreux autres antihistaminiques. Une étude de tomographie par émission de positons (TEP) a révélé que l’occupation cérébrale du récepteur H1 était de 12,6 % pour 10 mg de cétirizine, de 25,2 % pour 20 mg de cétirizine et de 67,6 % pour 30 mg d’hydroxyzine. (Une dose de 10 mg de cétirizine équivaut à environ une dose de 30 mg d’hydroxyzine en termes d’effet antihistaminique périphérique). Des études TEP avec des antihistaminiques ont montré qu’une occupation cérébrale des récepteurs H1 supérieure à 50 % est associée à une prévalence élevée de somnolence et de déclin cognitif, tandis qu’une occupation cérébrale des récepteurs H1 inférieure à 20 % est considérée comme non sédative. Conformément, l’occupation des récepteurs H1 était bien corrélée avec la somnolence subjective pour 30 mg d’hydroxyzine mais il n’y avait pas de corrélation pour 10 ou 20 mg de cétirizine. Ainsi, la pénétration dans le cerveau et l’occupation des récepteurs H1 cérébraux par la cétirizine sont dose-dépendantes, et conformément, alors que la cétirizine à des doses de 5 à 10 mg a été rapportée comme étant non sédative ou légèrement sédative, une dose plus élevée de 20 mg a été trouvée pour induire une somnolence significative dans d’autres études.
La cétirizine a été montrée pour inhiber la chimiotaxie des éosinophiles et la libération de LTB4. A une posologie de 20 mg, Boone et al ont constaté qu’elle inhibait l’expression du VCAM-1 chez les patients atteints de dermatite atopique.
PharmacocinétiqueModifier
AbsorptionModifier
La cétirizine est rapidement et largement absorbée lors de son administration orale sous forme de comprimé ou de sirop. La biodisponibilité orale de la cétirizine est d’au moins 70 % et celle de la lévocétirizine d’au moins 85 %. Le Tmax de la cétirizine est d’environ 1,0 heure, quelle que soit la formulation. On a constaté que la pharmacocinétique de la cétirizine augmente de façon linéaire avec la dose dans une plage de 5 à 60 mg. Sa Cmax après une dose unique est de 257 ng/ml pour 10 mg et de 580 ng/ml pour 20 mg. Les aliments n’ont aucun effet sur la biodisponibilité de la cétirizine, mais on a constaté qu’ils retardent le Tmax de 1,7 heure (c.-à-d. jusqu’à environ 2,7 heures) et diminuent le Cmax de 23 %. Des résultats similaires ont été rapportés pour la lévocétirizine, dont le Tmax a été retardé de 1,25 heure et la Cmax a diminué d’environ 36 % lorsqu’elle a été administrée avec un repas riche en graisses. Les concentrations de cétirizine à l’état d’équilibre sont atteintes en 3 jours et il n’y a pas d’accumulation du médicament en cas d’administration chronique. Après une administration uniquotidienne de 10 mg de cétirizine pendant 10 jours, la Cmax moyenne était de 311 ng/mL.
DistributionEdit
La liaison moyenne aux protéines plasmatiques de la cétirizine s’est avérée être de 93 à 96% sur une plage de 25 à 1 000 ng/mL indépendamment de la concentration. Une liaison aux protéines plasmatiques de 88 à 96 % a également été rapportée dans de multiples études. Le médicament se lie à l’albumine avec une grande affinité, tandis que l’α1-glycoprotéine acide et les lipoprotéines contribuent beaucoup moins à la liaison totale aux protéines plasmatiques. La fraction non liée ou libre de la lévocétirizine a été rapportée à 8 %. Le volume réel de distribution de la cétirizine est inconnu, mais il est estimé à 0,3 à 0,45 L/kg. La cétirizine traverse faiblement et lentement la barrière hémato-encéphalique, ce qui est dû principalement à ses propriétés chimiques mais aussi, dans une moindre mesure, à son activité de substrat de la glycoprotéine P.
MétabolismeEdit
La cétirizine ne subit pas de métabolisme important. Elle n’est notamment pas métabolisée par le système du cytochrome P450. De ce fait, elle n’interagit pas de manière significative avec les médicaments qui inhibent ou induisent les enzymes du cytochrome P450, tels que la théophylline, l’érythromycine, la clarithromycine, la cimétidine ou l’alcool. Bien que la cétirizine ne subisse pas un métabolisme important ou un métabolisme par l’enzyme du cytochrome P450, elle subit un certain métabolisme par d’autres moyens, dont les voies métaboliques comprennent l’oxydation et la conjugaison. La radioactivité plasmatique attribuée à la cétirizine inchangée est supérieure à 90 % à 2 heures, à 80 % à 10 heures et à 70 % à 24 heures, ce qui indique un métabolisme limité et lent. Les enzymes responsables de la transformation de la cétirizine n’ont pas été identifiées.
ÉliminationModification
La cétirizine est éliminée environ 70 à 85% dans l’urine et 10 à 13% dans les fèces. Environ 50 ou 60% de la cétirizine éliminée dans l’urine est inchangée. Elle est éliminée dans les urines par un mécanisme de transport actif. La demi-vie d’élimination de la cétirizine varie de 6,5 à 10 heures chez l’adulte sain, avec une moyenne sur l’ensemble des études d’environ 8,3 heures. Sa durée d’action est d’au moins 24 heures. La demi-vie d’élimination de la cétirizine est augmentée chez les personnes âgées (à 12 heures), en cas d’insuffisance hépatique (à 14 heures) et en cas d’insuffisance rénale (à 20 heures).