Entrée OMIM – * 176741 – MARQUEUR DE PROLIFERATION KI67 ; MKI67

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MKI67 est une protéine nucléaire de 359-kD couramment utilisée pour détecter et quantifier les cellules en prolifération, avec une expression accrue associée à la croissance cellulaire. L’expression de MKI67 reflète le taux de prolifération cellulaire, et MKI67 est largement utilisé comme marqueur de diagnostic dans divers cancers (résumé de Hou et al, 2011).

Par immunocriblage d’une bibliothèque d’expression d’ADNc, suivi d’une RT-PCR et d’un RACE 5-prime et 3-prime, Schluter et al. (1993) ont isolé 2 ADNc codant pour des isoformes de Ki-67. L’isoforme la plus courte est dépourvue de l’exon 7. L’analyse par transfert Nord a révélé des transcrits multiples allant d’environ 8,9 à 12,5 kb dans les cellules en prolifération mais pas dans les cellules quiescentes. L’analyse par immunoblotage a montré l’expression de protéines de 320 et 359 kD. L’analyse des séquences a prédit que les isoformes protéiques de 2 896 et 3 256 acides aminés à courte durée de vie contiennent des signaux potentiels de ciblage nucléaire, plus de 200 sites de phosphorylation potentiels, 19 sites de N-myristoylation, 3 sites d’amidation et de nombreux sites PEST.

Schluter et al. (1993) ont découvert que des oligonucléotides antisens de Ki-67 inhibaient la prolifération cellulaire de manière dose-dépendante, ce qui suggère que l’expression de la protéine Ki-67 pourrait être une condition absolue de la prolifération cellulaire.

Hou et al. (2011) ont montré que le microARN-519D (MIR519D ; 614247) était régulé à la baisse dans les carcinomes hépatocellulaires humains (CHC) et que l’expression de MIR519D pouvait supprimer la croissance de la lignée cellulaire humaine de CHC QGY-7703. L’analyse bioinformatique a révélé un site potentiel de liaison à MIR519D dans l’UTR 3-prime de MKI67. La surexpression de MIR519D a significativement diminué MKI67 et réduit la formation de colonies par les cellules QGY-7703. La RT-PCR a révélé une augmentation globale de l’expression de MKI67 et une diminution de l’expression de MIR519D dans 10 CHC par rapport au tissu normal adjacent.

Chez la souris, Takeo et al. (2013) ont montré que les cellules souches de l’ongle (NSC) résident dans la matrice proximale de l’ongle et sont définies par une forte expression de la kératine-14 (148066), de la kératine-17 (148069) et du KI67. Les mécanismes régissant la différenciation des NSC sont directement couplés à leur capacité à orchestrer la régénération des doigts. Les progéniteurs précoces de l’ongle subissent une différenciation dépendante de Wnt (voir 164820) dans l’ongle. Après une amputation, cette activation de Wnt est nécessaire pour la régénération de l’ongle et aussi pour attirer les nerfs qui favorisent la croissance du blastème mésenchymateux, conduisant à la régénération du doigt. Les amputations proximales des progéniteurs de l’ongle actifs selon la méthode Wnt ne permettent pas de régénérer l’ongle ou le doigt. Néanmoins, la stabilisation de la bêta-caténine (116806) dans la région des CSN induit leur régénération. Takeo et al. (2013) ont conclu que leurs résultats établissaient un lien entre la différenciation des cellules souches de l’ongle et la régénération des doigts, et ont suggéré que les CSN pourraient potentiellement contribuer au développement de nouveaux traitements pour les amputés.

Cuylen et al. (2016) ont rapporté que la protéine marqueur de prolifération KI67, codée par le gène MKI67, un composant de la périphérie des chromosomes mitotiques, empêche les chromosomes de s’effondrer en une seule masse chromatinienne après le désassemblage de l’enveloppe nucléaire, permettant ainsi une motilité indépendante des chromosomes et des interactions efficaces avec le fuseau mitotique. La fonction de séparation des chromosomes de la KI67 humaine n’était pas confinée dans un domaine protéique spécifique, mais corrélée à la taille et à la charge nette des mutants de troncation qui manquaient apparemment de structure secondaire. Cela suggère que la KI67 forme une barrière de charge stérique et électrostatique, similaire aux agents tensioactifs (surfactants) qui dispersent les particules ou les gouttelettes liquides à phase séparée dans les solvants. La spectroscopie de corrélation de fluorescence a montré une forte densité de surface de la KI67, et le marquage bicolore des deux extrémités de la protéine a révélé une conformation moléculaire étendue, indiquant des arrangements en forme de brosse qui sont caractéristiques des tensioactifs polymères. Cuylen et al. (2016) ont conclu que leur étude a élucidé un rôle biomécanique de la périphérie des chromosomes mitotiques dans les cellules de mammifères et suggéré que les protéines naturelles peuvent fonctionner comme des surfactants dans la compartimentation intracellulaire.

Cuylen-Haering et al. (2020) ont montré dans des cellules HeLa que de grands composants cytoplasmiques étaient déplacés avant l’assemblage de l’enveloppe nucléaire par le mouvement des chromosomes vers un amas dense pendant la mitose. Le regroupement se produit lorsque les chromosomes s’approchent des pôles des fuseaux d’anaphase et est médié par un mécanisme indépendant des microtubules impliquant Ki67. Ki67 a formé des brosses moléculaires répulsives au cours des premiers stades de la mitose, mais au cours de la sortie de la mitose, les brosses se sont effondrées et Ki67 a favorisé le regroupement des chromosomes. L’exclusion des ribosomes matures du noyau après la mitose dépendait du regroupement des chromosomes régulé par Ki67.

Schluter et al. (1993) ont déterminé que le gène Ki-67 contient 15 exons. La région de répétition du Ki-67, à l’intérieur de laquelle se trouve un motif Ki-67 de 22 acides aminés, est codée par l’exon 13.

D’après l’étude d’un panel d’hybrides de cellules somatiques humain-rongeur, Schonk et al. (1989) ont démontré qu’un gène impliqué dans l’expression de l’antigène MKI67 est situé sur le chromosome 10. Par hybridation in situ, Fonatsch et al. (1991) ont localisé le gène MKI67 sur le chromosome 10q25-qter. Par FISH, Traut et al. (1998) ont cartographié le gène Mki67 de la souris sur le chromosome 7F3-F5.