Au cours du dernier mois, le contenu normal du blog a été relégué au second plan par la pandémie de COVID. Je continuerai à mettre à jour les ressources COVID, et à écrire sur les nouvelles études à mesure qu’elles sortent, mais je pense qu’il est grand temps de revenir à un contenu régulier. Commençons par un article que j’ai écrit il y a quelques mois sur l’hypothermie en cas d’arrêt cardiaque. L’année dernière, un nouvel ECR important a été réalisé sur l’hypothermie en cas d’arrêt cardiaque. Cependant, avant de s’attaquer à cet article, j’ai pensé qu’il serait utile de passer en revue les 3 études antérieures, et peut-être d’expliquer mon scepticisme quant à l’idée que refroidir les cerveaux pourrait sauver des vies.
La pratique de l’hypothermie pour les arrêts cardiaques est née de deux ECR en 2002. À ce moment-là, je n’avais même pas encore postulé pour l’école de médecine, donc je n’ai pas appliqué ma pensée sceptique aux articles en temps réel. Bien que notre pensée ait été fondamentalement remodelée par ces deux essais, je pense qu’il vaut la peine de considérer les résultats que nous aurions pu prédire en 2001. L’hypothermie est censée réduire les besoins cérébraux en oxygène, ce qui est censé contribuer à atténuer l’ischémie qui se produit après un arrêt cardiaque. Je pense que la plupart des dommages sont causés pendant l’état de faible débit de l’arrêt cardiaque lui-même, auquel cas l’hypothermie ne pourrait pas aider, mais il y a un certain degré d’ischémie persistante dans les heures qui suivent l’arrêt, ce qui est la cible de l’hypothermie. Malheureusement, la plupart des nouvelles interventions médicales ne fonctionnent pas. Par rapport à un médicament ou à une intervention chirurgicale, je pense personnellement que l’hypothermie a moins de chances de fonctionner, aussi ma probabilité de prétest pour les essais de 2002 aurait-elle probablement été assez faible. Cependant, il y a eu des études animales avant 2002 suggérant un bénéfice, ce qui devrait probablement augmenter notre probabilité de prétest, mais pas de trop, car les études animales ne se traduisent souvent pas par des résultats chez l’homme. (Bernard 2002) Tout compte fait, si vous m’aviez proposé un pari en 2001, j’aurais parié contre ces essais montrant un bénéfice.
L’ECR de Bernard et de ses collègues a randomisé 84 patients avec un rythme cardiaque initial de fibrillation ventriculaire qui avaient obtenu un retour de la circulation spontanée (ROSC) mais étaient toujours comateux. (Bernard 2002) 7 patients ont ensuite été exclus, laissant 77 patients à analyser. L’essai n’était pas vraiment randomisé, car les patients étaient répartis en fonction du jour du mois, ce qui constitue une source potentielle majeure de biais. (Si vous êtes un adepte de l’hypothermie, vous pourriez exclure les patients âgés présentant de multiples comorbidités ou d’autres facteurs de mauvais pronostic les jours où vous savez qu’ils seront affectés à l’hypothermie. Ils ne nous disent pas combien de personnes ont été sélectionnées pour trouver ces 84 personnes, donc le biais de sélection est aussi un problème possible important). L’essai n’est pas réalisé en aveugle, ce qui est logique compte tenu de l’intervention, mais augmente également les risques de biais. Dans cette étude, le refroidissement était assuré par des poches de glace. L’objectif était de 33 degrés Celsius, et les patients ont été maintenus à 33 degrés jusqu’à 12 heures après leur arrivée à l’hôpital, après quoi ils ont été activement réchauffés à l’aide d’une couverture à air chaud pendant 6 heures. Le résultat primaire, à savoir des patients dont la fonction neurologique est suffisamment bonne pour être renvoyés chez eux ou dans un centre de réadaptation, a été obtenu dans 49 % du groupe hypothermie et 26 % du groupe normothermie (p=0,046, bien que lorsque j’entre les chiffres dans un calculateur d’indice de fragilité, j’obtienne un indice de fragilité de 0 et une valeur p de 0,06). La mortalité n’était pas statistiquement significative (51 % contre 68 %, p=0,16).
La conclusion : Il s’agit d’un petit essai à haut risque de biais avec un résultat statistiquement significatif à la limite. La différence absolue est impressionnante et justifie certainement des recherches plus approfondies, mais pourrait facilement être expliquée par un biais dans la conception de l’essai plutôt que par une véritable différence.
L’autre ECR, publié dans la même édition du New England Journal of Medicine par le groupe d’étude Hypothermia After Cardiac Arrest, a randomisé 275 patients adultes comateux (sur 3551 sélectionnés) avec ROSC après un arrêt cardiaque en présence de témoins, avec un rythme choquable, une origine cardiaque présumée de l’arrêt et une courte durée d’immobilisation. (HACA 2002) (Ils ne nous disent pas vraiment comment ils sont arrivés à cette taille d’échantillon, mais ils disent que le recrutement était plus lent que prévu, et qu’ils ont mis fin à l’essai parce qu’ils étaient à court d’argent plutôt que parce qu’ils ont atteint la taille d’échantillon prévue). Cet essai a été correctement randomisé. Encore une fois, les médecins et les patients n’étaient pas en aveugle, mais les évaluateurs des résultats l’étaient. Le groupe hypothermie a été refroidi à l’aide d’un dispositif externe jusqu’à une température cible comprise entre 32 et 34 degrés Celsius et maintenu à cette température pendant 24 heures, suivi d’un réchauffement passif de 8 heures. Le résultat primaire était un bon résultat neurologique dans les 6 mois, basé sur un score de performance cérébrale de Pittsburgh, et s’est produit dans 55% du groupe hypothermie et 39% du groupe normothermie (p=0,009, RR 1,40, 95% CI 1,08-1,81). La mortalité à six mois était également améliorée dans le groupe hypothermie (41% vs 55%, p=0,02).
La conclusion : Cet essai est plus convaincant que celui de Bernard. Il s’agit encore d’un essai relativement petit, avec des sources potentielles de biais importantes, mais sur la base de ces résultats, il semble raisonnable d’adopter l’intervention en attendant d’autres recherches.
C’est à ce moment-là que je suis entré en médecine. L’hypothermie faisait fureur. En tant que clerc, on m’envoyait fréquemment chercher des poches de glace en urgence. Mais après avoir lu ces articles, j’avais des doutes. La différence était suffisamment importante pour que je suive certainement les directives, mais sur la base de ces études, je pensais qu’il y avait encore de très bonnes chances que l’hypothermie soit inefficace.
Ce qui nous amène à l’essai TTM. (Nielson 2013) Il s’agit d’un ECR multicentrique provenant de 36 unités de soins intensifs en Europe et en Australie, qui a recruté 950 patients adultes comateux à leur arrivée à l’hôpital après un arrêt cardiaque hors de l’hôpital, quel que soit le rythme présenté. Les patients ont été randomisés pour recevoir une température cible de 33 ou 36 degrés Celsius pendant 28 heures avec sédation obligatoire. Les patients et les médecins traitants n’étaient pas en aveugle, mais les médecins chargés du pronostic neurologique et les évaluateurs des résultats l’étaient. Il s’agissait d’un groupe relativement sélectif de patients victimes d’un arrêt cardiaque, 90 % d’entre eux ayant été témoins d’un arrêt cardiaque et 75 % ayant bénéficié d’une réanimation cardio-pulmonaire, ce qui est important lorsqu’on essaie d’extrapoler les chiffres à l’ensemble des patients. Tous les rythmes ont été pris en compte, mais 80 % des patients recrutés avaient un rythme choquable. Il n’y a pas eu de différence dans le résultat primaire de décès à la fin de l’essai (50 % contre 48 %, p=0,51). Il n’y avait pas non plus de différence dans les résultats neurologiques. Les survivants ont essentiellement tous eu d’excellents résultats neurologiques dans les deux groupes, ce qui semble différent des autres recherches sur les arrêts cardiaques, comme PARAMEDIC 2.
La conclusion : Dans l’ECR le plus important et de la meilleure qualité à ce jour, il n’y a pas de différence entre les groupes hypothermie et normothermie (ou hypothermie très légère).
Alors, que signifie exactement l’essai TTM ? Il y a plusieurs interprétations possibles. Peut-être que mes doutes étaient exacts : les résultats des études précédentes étaient nés d’un biais ou d’un coup de chance, et l’hypothermie n’a jamais fonctionné du tout. De toute évidence, j’avais un parti pris pour cette interprétation, mais il existe quelques autres interprétations possibles de ces données. Les deux premiers essais n’incluaient que des patients présentant des rythmes choquables, alors peut-être que l’inclusion de tous les participants était le problème de la MTT. (Cela semble peu probable, car 80 % des patients présentaient encore des rythmes choquables.) L’interprétation la plus populaire semble être la théorie de l’évitement de la fièvre. Les températures des deux groupes de l’essai TTM étaient étroitement régulées. Contrairement aux deux premiers essais, le groupe normothermique n’a pas été autorisé à devenir fébrile. Il y a toujours eu beaucoup de données d’observation suggérant que la fièvre est mauvaise chez les patients gravement malades, donc peut-être que le bénéfice observé dans les premiers essais d’hypothermie était la conséquence de l’évitement de la fièvre… (Cependant, association n’est pas causalité. Pour autant que je sache, il n’existe aucune donnée d’ECR démontrant que le contrôle de la fièvre améliore réellement les résultats. En fait, il existe de multiples ECR, et le traitement de la fièvre dans l’unité de soins intensifs n’apporte aucun avantage – bien que le traitement de la fièvre soit quelque peu différent de sa prévention totale). (Young 2019) L’hypothèse de la fièvre est une théorie raisonnable, mais ce n’est certainement pas un fait prouvé.
Pour compléter notre examen des preuves, il existe également quelques ECR qui examinent l’hypothermie préhospitalière. Bernard et ses collègues ont randomisé 234 patients adultes avec un arrêt FVF hors de l’hôpital pour que leur refroidissement commence soit à l’hôpital, soit dans l’ambulance. Le refroidissement dans l’ambulance a permis de refroidir les patients plus rapidement, mais n’a pas eu d’effet sur les résultats, bien que l’essai ait été arrêté prématurément et qu’il ait pu être sous-puissant. (Bernard 2010) Kim et ses collègues ont randomisé 1359 patients adultes en préhospitalier avec un ROSC après un arrêt cardiaque hors de l’hôpital pour un refroidissement préhospitalier (réalisé en perfusant 2 litres de solution saline à 4 degrés) ou des soins standard (Kim 2014). (Kim 2014) Bien que le refroidissement préhospitalier ait permis de réduire la température centrale et d’amener plus rapidement les patients à la termerapture cible, il n’y a pas eu de changement dans la mortalité ou les résultats neurologiques. Pour en revenir au raisonnement physiologique, l’hypothermie est censée aider à lutter contre l’ischémie, et on pourrait penser que cette période immédiatement après l’arrêt est la plus importante. Cependant, il semble que le fait de commencer l’hypothermie plus tôt n’apporte aucun bénéfice. Étant donné que la fièvre se développe plus tard après l’arrêt, ces résultats pourraient être cohérents avec la théorie de l’évitement de la fièvre, mais sont également cohérents avec la théorie selon laquelle l’hypothermie ne fonctionne tout simplement pas.
Ce qui nous amène à la nouvelle étude publiée en 2019 :
Le papier
L’essai HYPERION : Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Gestion ciblée de la température pour les arrêts cardiaques avec un rythme non choquable. The New England journal of medicine. 2019 ; 381(24):2327-2337. PMID : 31577396 NCT01994772
Les Méthodes
Il s’agit d’un ECR ouvert, pragmatique et multicentrique basé dans 25 unités de soins intensifs en France.
Patients
Les patients adultes présentant un arrêt cardiaque (à la fois dans et hors de l’hôpital) avec un arrêt cardiaque non choquable de toute cause qui est resté comateux après le ROSC.
- Exclusions : Plus de 10 minutes sans RCP ( » no flow time « ), plus de 60 minutes de RCP ( » low flow time « ), instabilité hémodynamique majeure (définie par un besoin en épinéphrine ou norépinéphrine de plus de 1 mcg/kg/min), plus de 300 minutes entre l’arrêt et la randomisation, état moribond, grossesse, allaitement, absence d’assurance maladie.
Intervention
Une température cible de 33 degrés Celsius pendant 24 heures puis un réchauffement lent, puis une température cible de 36,5 à 37,5 degrés Celsius pendant 24 heures.
Comparaison
La normothermie ciblée de 36.5 à 37,5 degrés Celsius pendant 48 heures.
Autres traitements
Bien que l’essai soit pragmatique, ils ont normalisé le traitement de plusieurs variables, notamment la sédation et la paralysie.
Résultat
Le résultat primaire était la survie avec un résultat neurologique favorable à 90 jours (défini comme une catégorie de performance cérébrale (CPC) de 1 ou 2).
Les résultats
Ils ont recruté 584 patients, dont 581 sont inclus dans l’analyse finale. Ils ont examiné 2723 patients qui répondaient aux critères d’inclusion pour trouver ces 584.
Environ 75% des arrêts ont eu lieu hors de l’hôpital, donc les 25% restants ont eu lieu à l’hôpital. La cause de l’arrêt était non cardiaque chez ⅔ des patients. La cause la plus fréquente du décès était le retrait des moyens de survie (62 % dans le groupe hypothermie et 65 % dans le groupe normothermie).
Le refroidissement a clairement fonctionné, mais malheureusement un grand nombre de patients du groupe « normothermie » ont en fait développé une fièvre.
Le résultat primaire, la survie avec un bon résultat neurologique, est survenu dans 10,2% des groupes hypothermie et 5,7% du groupe normothermie (différence absolue 4.5 %, IC 95 % 0,1-8,9 %, p=0,047, indice de fragilité = 1).
La mortalité n’était pas statistiquement différente (81,3 % vs 83,2 %).
Mes réflexions
Avant la publication de cet essai, j’étais incertain de l’utilité de l’hypothermie. Les résultats positifs précédents étaient-ils réels ? L’évitement de la fièvre est-il la seule intervention importante ? Cet essai nous dit que le rythme (choquable ou non choquable) n’est probablement pas pertinent, mais nous laisse encore beaucoup de questions.
Comme beaucoup d’essais, ils ont dû dépister beaucoup plus de patients que ceux qui ont été réellement inclus dans l’essai, ce qui entraîne un biais de sélection potentiel. Certains des critères d’exclusion, comme « l’état moribond » et « pour des raisons logistiques » sont assez subjectifs. Cependant, la dissimulation de l’allocation était appropriée dans cet essai, de sorte que le biais de sélection est plus une préoccupation pour la généralisation de ces résultats, plutôt que de produire un déséquilibre systémique entre les deux groupes. L’inclusion de patients ayant subi un arrêt cardiaque à l’hôpital affecte également la généralisabilité aux patients des services d’urgence.
Bien que les résultats soient statistiquement significatifs, ils peuvent ne pas être reproductibles. La valeur p pour le résultat primaire était à peine inférieure à notre seuil standard de 0,05. Un seul patient avec un résultat différent aurait rendu les résultats de l’essai statistiquement non significatifs. Cela est particulièrement important si l’on considère que les résultats neurologiques étaient basés sur des entretiens téléphoniques et que les patients et les membres de leur famille n’étaient pas aveugles quant à leur groupe de traitement. Comme nous l’avons vu dans l’examen des thrombolytiques pour l’AVC, les scores de performance cérébrale ne sont pas reproduits de manière fiable lorsqu’ils sont répétés par différents enquêteurs. Cela introduit un potentiel important de biais et rend les résultats moins fiables.
La cause du décès de près de ⅔ des patients était le retrait du maintien en vie. La décision de retirer les soins peut avoir un impact majeur dans tout essai d’arrêt cardiaque. Si les médecins sont trop pessimistes, nous risquons de retirer les soins avant que l’on puisse constater un quelconque bénéfice du traitement. Dans l’essai TTM, le médecin qui effectue le neuroprognostic a été mis en aveugle, ce qui devrait aider. Dans l’essai HYPERION, les médecins prenant les décisions de fin de vie n’étaient pas en aveugle par rapport au groupe d’étude du patient, ce qui aurait pu fausser les résultats. Par exemple, après avoir remarqué que le patient n’avait pas reçu d’hypothermie, le médecin aurait pu revoir son pronostic à la baisse, augmentant ainsi les chances de retrait du maintien en vie. Le retrait du maintien en vie était une cause de décès légèrement plus fréquente dans le groupe normothermie (65,2 % contre 61,9 %), ce qui, compte tenu de l’indice de fragilité de 1, aurait pu facilement influencer les résultats.
Alors, que signifient les résultats de l’essai HYPERION ? Compte tenu des limites, il est difficile de le savoir avec certitude. Dans l’ensemble, je suis légèrement moins sceptique à l’égard de l’hypothermie que je ne l’étais avant la publication de l’essai. Cet essai, comme les deux essais positifs qui l’ont précédé, ne fournit certainement pas de preuves définitives de l’efficacité de l’hypothermie. On ne sait toujours pas si l’on doit vraiment être légèrement hypothermique ou simplement éviter la fièvre. Je continuerai à suivre le protocole d’hypothermie de mon institution, et peut-être que l’ajout d’un » essai positif » de plus me rendra marginalement plus optimiste quant à cette stratégie de gestion.
La ligne de fond
L’essai HYPERION ajoute aux preuves qu’un contrôle strict de la température (et peut-être une légère hyperthermie) entraîne de meilleurs résultats pour les patients comateux victimes d’un arrêt cardiaque. C’est le premier essai à se concentrer spécifiquement sur les patients présentant des rythmes non choquables. Il ne nous fournit pas de preuves définitives, mais jusqu’à ce que nous voyions plus de données, il semble que tous les patients comateux victimes d’un arrêt cardiaque avec ROSC devraient avoir leur température contrôlée, et que la cible devrait être entre 33 et 36 degrés Celsius, et non 37.
Autres FOAMed
Le NNT : Hypothermie thérapeutique légère pour la neuroprotection après une réanimation cardio-pulmonaire (RCP)
EMCrit : L’essai de température ciblée change tout et Cinq minutes avec Jon Rittenberger sur l’essai TTM
Le SGEM : Baby It’s Cold Outside (Hypothermie thérapeutique pré-hospitalière lors d’un arrêt cardiaque extra-hospitalier) et Ice, Ice, Baby (Hypothermie post arrêt cardiaque)
St. Emlyn’s : Quelle est la température cible pour le refroidissement OOHCA ?
REBEL EM : HYPERION : Gestion ciblée de la température chez les patients victimes d’un arrêt cardiaque avec des rythmes non choquables et Does Targeted Temperature Management Actually Work ?
PulmCrit : Hypothermie pour les arrêts non choquables : ne nous enflammons pas à ce sujet et Top 10 raisons d’arrêter le refroidissement à 33C
Un énorme merci à nos supporters pour aider à maintenir First10EM en fonctionnement. Maria Vanessa Serrano Borraz, Andrew Bonnell, André Johansson, Christy McKenzie, David Zira, Michael Hall, Michael Obiako, Peter Tagmose Thomsen, Sarra Keene, Tim LaBelle, Zachary Aust, Carla Sterling, Conal Roche, Craig McLean, Juri Katchanov, Kasemsuk Yothasamutr, Mark Hauswald, Pietro Pettenella, Rebekah, Salil Elias, Simon Olewicz, Thomas Arnold Wade, Tim Kleffner – vous êtes tous formidables ! Merci !
Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Traitement des survivants comateux d’un arrêt cardiaque extrahospitalier par hypothermie induite. The New England journal of medicine. 2002 ; 346(8):557-63.
Bernard SA, Smith K, Cameron P, et al. Induction of therapeutic hypothermia by paramedics after resuscitation from out-of-hospital ventricular fibrillation cardiac arrest : a randomized controlled trial. Circulation. 2010 ; 122(7):737-42.
HACA – Hypothermia After Cardiac Arrest study group. Hypothermie thérapeutique légère pour améliorer le résultat neurologique après un arrêt cardiaque. The New England journal of medicine. 2002 ; 346(8):549-56.
Kim F, Nichol G, Maynard C, et al. Effect of prehospital induction of mild hypothermia on survival and neurological status among adults with cardiac arrest : a randomized clinical trial. JAMA. 2014 ; 311(1):45-52.
Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Gestion ciblée de la température en cas d’arrêt cardiaque avec un rythme non choquable. The New England journal of medicine. 2019 ; 381(24):2327-2337.
Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Gestion ciblée de la température à 33°C contre 36°C après un arrêt cardiaque. The New England journal of medicine. 2013 ; 369(23):2197-206.
Young PJ, Bellomo R, Bernard GR, et al. Contrôle de la fièvre chez les adultes gravement malades. Une méta-analyse des données individuelles des patients des essais contrôlés randomisés. Médecine des soins intensifs. 2019 ; 45(4):468-476. PMID : 30741326
Image de Pezibear tirée de
.