Immunologie

Les cytokines exercent divers effets biologiques par l’intermédiaire de récepteurs présents sur les membranes des cellules cibles réactives. Ces récepteurs possèdent un domaine extracellulaire, un domaine cytoplasmique et un seul domaine membranaire. Des motifs de séquence d’acides aminés conservés sont présents dans le domaine extracellulaire et ces motifs comprennent quatre résidus cystéine conservés. Il y a également la présence de deux chaînes polypeptidiques. L’une est la sous-unité α spécifique aux cytokines et l’autre est une sous-unité β transductrice de signal.

La nature de la cellule cible à laquelle les cytokines se lient est déterminée par la présence de récepteurs membranaires spécifiques. Les cytokines et leurs récepteurs présentent une très grande affinité les uns pour les autres et possèdent des constantes de dissociation allant de 10-10 à 10-12M et pour cette raison de grande affinité, les effets biologiques sont produits par les cytokines à des concentrations picomolaires. Elles ont une action autocrine, paracrine et endocrine et servent de médiateur à l’intercommunication cellulaire. L’intensité ou la durée de la réponse immunitaire est régulée en stimulant ou en inhibant l’activation, la prolifération et la différenciation de diverses cellules et en régulant ainsi la sécrétion d’anticorps ou d’autres cytokines.

Les réponses physiologiques des cytokines lors de leur liaison aux récepteurs comprennent le développement d’une réponse immunitaire cellulaire et humorale, l’induction d’une réponse inflammatoire, la régulation de l’hématopoïèse, le contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaires et l’induction de la cicatrisation. En outre, les cytokines induisent souvent la synthèse d’autres cytokines, ce qui entraîne une cascade d’activités dans laquelle les dernières cytokines influencent l’activité des premières cytokines qui les ont sécrétées. Enfin, elles fonctionnent pendant une période très limitée en raison de leur courte demi-vie dans la circulation sanguine et les fluides extracellulaires .

Réponse inflammatoire périphérique des cytokines

L’inflammation est un mécanisme de défense immunologique de l’organisme contre les blessures, les infections et les allergies marqué par l’immigration de GBM et la libération de toxines chimiques. La réponse inflammatoire aiguë est caractérisée par une apparition rapide et de courte durée. Elle s’accompagne d’une réponse systémique connue sous le nom de réponse de phase aiguë qui se caractérise par des altérations des niveaux de plusieurs protéines plasmatiques. L’activation des macrophages tissulaires avec la libération de cytokines comme le TNF-α, l’IL-1 et l’IL-6 se produit au cours de ce type de réponse. Ces trois cytokines agissent sur les fibroblastes et les cellules endothéliales en induisant une coagulation et en augmentant la perméabilité vasculaire des cellules. Une expression accrue des molécules d’adhésion se produit sur les cellules endothéliales vasculaires par le TNF-α et l’IL-1. L’IL-1 stimule l’expression des molécules d’adhésion, ICAM-1 et VCAM-1 qui se lient aux lymphocytes et aux monocytes. Les neutrophiles, les lymphocytes et les monocytes circulants reconnaissent les molécules d’adhésion et traversent les parois des vaisseaux sanguins pour atteindre les espaces tissulaires. Le TNF-α et l’IL-1 agissent également sur les macrophages et les cellules endothéliales en induisant l’expression de l’IL-8 qui est responsable de l’infiltration des neutrophiles et qui est également un puissant facteur chimiotactique. Le TNF-α, l’IL-1 et l’IL-6 agissent conjointement sur l’hypothalamus dans le cerveau en induisant la réponse à la fièvre et les niveaux cérébraux de ces cytokines sont également élevés. Le TNF-α agit également sur les cellules endothéliales vasculaires et les macrophages en induisant l’expression de facteurs de stimulation des colonies (M-CSF, G-CSF et GM-CSF) et conduit finalement à l’hématopoïèse, ce qui entraîne une augmentation de l’expression des globules blancs nécessaires pour combattre ce type d’infection. L’IFN-g et le TNF-α sont produits par les cellules Th1 en raison de la persistance prolongée d’un antigène et conduisent à une réaction inflammatoire chronique. Les macrophages jouent un rôle majeur dans la régulation de la réaction inflammatoire chronique. L’activation des macrophages par l’IFN-g induit une augmentation de l’expression des molécules du CMH de classe II, une augmentation de la production de cytokines et une augmentation de l’activité microbicide. Une fois les macrophages activés, ils servent de cellules présentatrices d’antigènes efficaces et sont plus efficaces pour tuer les pathogènes intracellulaires. Le TNF-α est la principale cytokine produite par les macrophages activés et a des effets cytotoxiques directs sur les cellules tumorales. Lorsque les macrophages sont activés par l’IFN-g, ils stimulent une transcription accrue du gène du TNF-α et augmentent la stabilité de l’ARNm du TNF-α. Ces deux effets conduisent à une augmentation de l’expression du TNF-α qui agit en synergie avec l’IFN-g – initiant ainsi ce type de réponse. Suite à cette initiation, il y a une augmentation de l’expression des molécules d’adhésion intercellulaire comme ICAM-1, ELAM-1 et le CMH de classe I, ce qui entraîne le recrutement d’un grand nombre de cellules au cours de cette réponse inflammatoire chronique .

Rôle des cytokines dans les maladies

L’asthme bronchique : L’asthme bronchique est une maladie inflammatoire des voies respiratoires et est associé à une hyperréactivité bronchique et à une obstruction réversible des voies respiratoires. Des études indiquent que la production de cytokines dérivées des cellules T, plutôt que l’afflux d’éosinophiles ou la synthèse d’IgE, est généralement liée à l’altération du comportement des voies respiratoires. On observe une augmentation du nombre de cellules Th CD4+ dans les voies respiratoires, qui sont principalement du sous-type Th2. Les cellules Th2 sont caractérisées par la sécrétion de IL-4, IL-5, IL-9 et IL-13 . L’expression accrue de la cytokine pro-inflammatoire TNF-α, renforce le processus inflammatoire et a été liée à la gravité de la maladie. L’IL-4 est la cytokine clé de l’asthme et est impliquée dans la différenciation des cellules Th2 et la production d’IgE. Elle stimule les cellules productrices de mucus et les fibroblastes, ce qui implique son rôle dans la pathogenèse du remodelage des voies respiratoires. Chez les asthmatiques atopiques, l’IL-4 induit une éosinophilie des voies aériennes et provoque une hyperréactivité bronchique. L’IL-5 est la principale cytokine impliquée dans la production, la différenciation, la maturation et l’activation des éosinophiles. Elle est cruciale pour induire l’infiltration des éosinophiles dans les voies respiratoires. L’IL-13 est présente en quantité accrue dans les voies respiratoires asthmatiques et possède des activités biologiques très similaires à celles de l’IL-4 . L’IL-4 induit une activation des mastocytes dépendante des IgE, impliquée dans les réactions allergiques/hypersensibles de type immédiat. Dans le poumon asthmatique, l’IL-4 favorise l’inflammation cellulaire par l’induction de la molécule d’adhésion cellulaire vasculaire (VCAM-1) sur l’endothélium vasculaire .

Des études humaines ont également montré une expression accrue de l’IL-9 dans l’échantillon de biopsie bronchique des asthmatiques. Les données in vitro indiquent que l’IL-9 stimule la prolifération des cellules T activées, augmente la production d’IgE par les cellules B et favorise la prolifération et la différenciation des mastocytes. Le TNF-α provoque le recrutement des leucocytes, par la régulation à la hausse des molécules d’adhésion et l’induction de la synthèse des cytokines et des chimiokines. Des taux élevés de TNF-α ont été détectés dans les expectorations et le liquide de LBA des asthmatiques. Il a la capacité de stimuler les fibroblastes ou les cellules musculaires lisses, ce qui indique son rôle dans la pathogenèse du remodelage des voies respiratoires. L’IL-10 est une cytokine pléiotropique qui régule à la hausse l’expression de la cytokine anti-inflammatoire IL-1ra et supprime les fonctions pro-inflammatoires de cytokines comme le TNF-α, l’IL-1b, l’IL-6 et l’IL-8. Cela pourrait donc avoir un effet bénéfique pendant le remodelage des voies respiratoires, car il a été démontré qu’elle réduit la synthèse du collagène et la prolifération des muscles lisses vasculaires. L’IL-12 est le cofacteur nécessaire au développement des Th1. Il régule principalement la différenciation des cellules Th1 tout en supprimant l’expansivité des cellules Th2. L’IFN-g, un marqueur Th1, exerce des effets inhibiteurs sur la différenciation des cellules Th2 .

Activités pléiotropiques des cytokines Th2 dans l’asthme allergique : Lorsqu’une cellule T naïve rencontre un antigène en présence de cellules présentatrices d’antigènes comme les macrophages, les cellules dendritiques, etc. elles induisent la sécrétion de cellules T auxiliaires de type 2. Ces cellules T auxiliaires de type 2 activées influencent la production de cytokines comme IL-4, IL-5, IL-9 et IL-13. Parmi ces cytokines, l’IL-4, l’IL-9 et l’IL-13 se lient aux lymphocytes B, stimulant l’expression d’anticorps IgE. En outre, ces anticorps IgE se lient à un récepteur IgE de haute affinité, à savoir le FcεRI, sur les mastocytes cibles. Ce récepteur IgE de haute affinité active la mobilisation du calcium dépendant de la sphingosine kinase dans les mastocytes, ce qui entraîne une dégranulation avec la libération de médiateurs inflammatoires comme l’histamine, la prostaglandine D2 et les leucotriènes, qui agissent à leur tour sur les cellules musculaires lisses pour induire une bronchoconstriction. D’autre part, l’IL-5 et l’IL-9 agissent sur les éosinophiles provoquant leur activation, leur maturation et leur différenciation et conduisant finalement à des dommages tissulaires .

Maladie pulmonaire obstructive chronique : Les cytokines libérées principalement par les lymphocytes T orchestrent l’inflammation. On observe une expression accrue de l’IL-4 dans le liquide de LBA des patients atteints de BPCO. L’IL-4 est cruciale pour la différenciation des cellules Th2 des cellules Th0 et peut jouer un rôle important dans la sensibilisation initiale aux allergènes. L’IFN-g est la cytokine prédominante dans l’inflammation chez les patients et elle orchestre l’infiltration des cellules Th1 et Tc dans les poumons par la régulation à la hausse du récepteur de chimiokine CXCR3 sur ces cellules et par la libération de chimiokines activant CXCR3 comme CCL9, CCL10 et CCL11. L’expression accrue de l’IL-18 se produit dans les macrophages alvéolaires des voies respiratoires des patients atteints de BPCO et a été liée à la gravité de la maladie. Les expectorations et le liquide LBA expriment une quantité accrue de cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-1b et IL-6. Des niveaux élevés de chimiokines comme CCL2 apparaissent également dans les expectorations, le liquide de LBA et les poumons des patients BPCO et sont également exprimés par les macrophages alvéolaires, les cellules T et les cellules épithéliales .

Infection par le VIH : L’infection par le VIH entraîne une dysrégulation du profil des cytokines à la fois in vitro et in vivo. Un rôle important est joué par les cytokines dans le contrôle de l’homéostasie du système immunitaire. La sécrétion de cytokines Th1 telles que l’IL-2 et l’IFN-g diminue, tandis que la production de cytokines Th2 (IL-4, IL-10) et de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-8 et TNF-α) augmente au moment de l’infection par le VIH. De plus, le TNF-α, le TNF-b, l’IL-1 et l’IL-6 stimulent la réplication du VIH dans les cellules T et les macrophages dérivés des monocytes (MDM). Ce type de production anormale de cytokines nuit donc à l’immunité à médiation cellulaire et contribue ainsi à la pathogenèse de la maladie. Les IL-2, IL-7 et IL-5 régulent à la hausse le VIH-1 dans les cellules T, tandis que le facteur de stimulation des colonies de macrophages (M-CSF) stimule le VIH dans les MDM. L’IFN-a, l’IFN-b et l’IL-16 sont des cytokines suppressives du VIH qui inhibent la réplication du VIH-1 dans les cellules T et les MDM, tandis que l’IL-10 et l’IL-13 ne l’inhibent que dans les MDM. L’IFN-g, l’IL-4 et le GM-CSF, qui sont des cytokines bi-fonctionnelles, ont montré des effets à la fois inhibiteurs et stimulateurs de l’infection par le VIH .

Polyarthrite rhumatoïde : Il s’agit d’une maladie auto-immune chronique se présentant sous forme de raideur, de douleur et de synovite symétrique des articulations diarthrodiennes. De nombreuses cytokines sont impliquées dans les événements précoces de la synovie rhumatoïde. Le mécanisme de la synovite rhumatoïde reste flou, mais des mécanismes spécifiques ou non des antigènes peuvent être impliqués. Le processus physiopathologique peut être initié par des cellules T activées, exprimant HLA-DR4 avec l’épitope partagé par le CMH. Les antigènes des cellules T qui sont responsables restent insaisissables, et ils peuvent être multiples, comme des produits viraux ou bactériens. Les cellules T stimulées peuvent avoir une réaction croisée avec des auto-antigènes, entraînant l’activation des macrophages par la sécrétion de cytokines comme l’IFN-γ ou par contact direct de cellule à cellule. L’initiation de la synovite rhumatoïde par des mécanismes non spécifiques de l’antigène implique la libération épisodique de TNF-α et de GM-CSF par les fibroblastes synoviaux et les macrophages, et peut être induite par des infections, des traumatismes mineurs, des vaccinations, des réponses allergiques ou des dépôts locaux de complexes immuns . Les cellules dendritiques sont différenciées par ces cytokines pour devenir de puissantes cellules présentatrices d’antigènes, qui peuvent présenter sélectivement des auto-antigènes pour induire des réponses spécifiques des lymphocytes T. La présence d’un épitope partagé est un facteur déterminant de la réponse immunitaire. La présence de l’épitope partagé réduit la transformation de la synovite aiguë réactive en réaction synoviale rapidement destructrice en augmentant la présentation d’auto-antigènes par les cellules dendritiques.

Les cytokines sont impliquées dans la phase suivante de la synovite rhumatoïde qui peut être caractérisée par la migration des cellules immunitaires et inflammatoires du sang vers l’espace synovial et les tissus. Le TNF-α et l’IL-1, ainsi que le GM-CSF et l’IL-8, provenant de macrophages activés, augmentent l’expression des molécules d’adhésion sur les cellules endothéliales dans les veinules synoviales post-capillaires. Les cellules nucléées du sang s’attachent à ces cellules endothéliales stimulées et migrent dans la synovie sous l’influence de chimiokines telles que l’IL-8. L’IL-8 est une chimiokine majeure impliquée dans la polyarthrite rhumatoïde, mais d’autres chimiokines sont également présentes dans le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, comme MIP-1α et MCP-1 . Les chimiokines présentes dans la synovie rhumatoïde proviennent principalement des macrophages et des fibroblastes. Ces molécules infiltrent ensuite les monocytes, les lymphocytes T et les neutrophiles dans la synovie rhumatoïde, où elles sont induites par d’autres cytokines.

Cytokines dans le cerveau : Diverses cytokines et leurs récepteurs sont exprimés et sécrétés de manière constitutive dans le cerveau humain normal et leurs niveaux peuvent varier dans les astrocytes et la microglie. Cependant, chez les rongeurs, les densités maximales de récepteurs IL-1, IL-2, IL-6 et TNF-α ont été détectées dans l’hippocampe et l’hypothalamus. Les niveaux de diverses cytokines augmentent dans le SNC avec l’âge. Une expression accrue de l’IL-1 et une activation microgliale ont été observées avec l’âge dans le cerveau de patients neurologiquement intacts . Cette augmentation du taux de cytokines liée à l’âge peut entraîner un risque accru de réponses neurodégénératives.

Les cytokines, en particulier celles de la famille neuropoïétique, ou gp130, régulent les cellules neuroépithéliales/glie radiale et leur auto-renouvellement. Dans le cerveau, ces cytokines servent également d’échafaudages pour les neurones en migration et de précurseurs pour toutes les macroglies, les neurones (astrocytes et oligodendrocytes) et les progéniteurs adultes. Les cellules gliales radiales donnent d’abord naissance aux neurones, puis à la glie et à d’autres cytokines, dont la gp130. Les protéines morphogénétiques osseuses ont un rôle majeur dans la formation de la glie à partir du neurone. Les chimiokines donnent des indications sur la migration des neurones et de la glie nouvellement formés et sont des modulateurs du cheminement des axones. Une étude animale récente a montré que la dysrégulation des cytokines maternelles peut induire des déficits comportementaux frappants chez la progéniture .

Dans les neurones hippocampiques, le TNFα module la force synaptique en favorisant l’expression de surface des récepteurs du glutamate de type AMPA (AMPAR) . Cingolani et al. ont démontré que le TNFα médiait cet effet par un processus qui implique la régulation à la hausse de l’expression de la β3 intégrine sur les AMPAR.

Sclérose en plaques : La sclérose en plaques est une maladie neurodégénérative auto-immune de la substance blanche du SNC. La neurodégénérescence est une conséquence de la démyélinisation qui génère les plaques dans la substance blanche et constitue une pathologie caractéristique de la maladie. L’IL-6 et l’IFN-γ déclenchent une réponse inflammatoire dans la substance blanche du cerveau, entraînant le développement de plaques. L’administration d’IFN-γ exacerbe la sclérose en plaques. L’IFN-γ est le traitement le plus populaire qui réussit légèrement à réduire le taux de rechute chez les patients atteints de sclérose en plaques. L’IFN-γ, cytokine caractéristique des cellules Th1, est capable d’induire une aggravation de la sclérose en plaques. Le TGF-β pourrait être impliqué dans la suppression de l’inflammation à un stade avancé de la maladie. Cependant, l’activation du TGF-β1 est associée à une inflammation accrue dans la phase précoce rémittente de la sclérose en plaques. Le blocage du TNF-α est à nouveau associé à une aggravation de la sclérose en plaques. Des recherches récentes ont démontré que l’IL-17 est présente dans les lésions de la sclérose en plaques. En outre, les récepteurs de l’IL-17 et de l’IL-22 sont également présents sur les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique .

Maladie d’Alzheimer : La maladie d’Alzheimer est la forme la plus courante de démence survenant dans la population âgée. Elle se caractérise par des déficits de mémoire progressifs, des troubles cognitifs et des changements de personnalité. La recherche est toujours en cours concernant le rôle de diverses cytokines dans la maladie d’Alzheimer. Des cytokines pro-inflammatoires, notamment l’IL-1α et l’IL-1β, ont été retrouvées dans le cerveau des personnes atteintes de cette maladie. Des modèles animaux ont révélé que la signalisation du TGF-β était impliquée dans la pathogenèse de la maladie. Il a en outre été démontré que l’inhibition de la signalisation TGF-β était associée à une réduction de l’inflammation dans le cerveau dans des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer.

Fibrose : La fibrose interstitielle est généralement caractérisée par l’activation anormale des cellules fibroblastiques et l’accumulation excessive d’une matrice extracellulaire collagène fonctionnellement défavorable. Les cytokines stimulent l’expression de multiples gènes impliqués dans la production de la matrice extracellulaire et le dépôt de collagène et de protéoglycanes. Elles affectent la prolifération, la migration et la différenciation des cellules épithéliales . Le facteur de croissance transformant, qui est une cytokine ubiquitaire, contribue à l’activation des fibroblastes, à la surproduction de collagène et à la fibrose tissulaire . Ce substrat de collagène entraîne l’apoptose des cellules épithéliales en présence de TGF-β. Ainsi, le TGF-β a des effets anti-prolifératifs dans la plupart des cellules épithéliales et endothéliales qui pourraient favoriser la différenciation. Par conséquent, le TGF-β est un exemple classique de facteur de croissance profibrotique qui est régulé par la matrice extracellulaire .

Autres maladies : La voie IL-23 et l’induction et la régulation des cellules Th sont impliquées dans la pathogenèse du psoriasis vulgaire et du rhumatisme psoriasique. La peau psoriasique est caractérisée par une inflammation sévère et des kératinocytes hyperprolifératifs et peu différenciés. L’IL-17 et l’IL-22 peuvent entraîner une hyperprolifération des kératinocytes et des synoviocytes, ce qui conduit à une prolifération cellulaire et à une inflammation de la peau et des articulations. De plus, les cytokines liées à la maladie dans le tissu synovial pourraient également favoriser la formation d’ostéoclastes qui entraînent une érosion osseuse.

Le TNF-α dans les monocytes est indépendamment associé à l’AVC et à l’infection associée à l’AVC. Le nombre de monocytes est élevé chez les patients présentant un AVC grave ou une infection associée à un AVC. L’infection associée à l’AVC peut résulter des effets immunosuppresseurs et anti-inflammatoires des corticoïdes, des catécholamines, de l’IL-10 et des monocytes désactivés .

L’expression de l’IL-1β par les cellules infectées par le VIH peut être l’un des facteurs importants de l’induction de l’encéphalite à VIH. On pense que les cytokines telles que le TNF-α et l’IL-1β ont des effets toxiques sur les cellules du SNC et sont également impliquées dans l’induction de la mort neuronale. La libération de cytokines dans l’encéphalite du VIH est principalement médiée par la lignée macrophage/microglie. De plus, les macrophages/microglies non infectés ainsi que certains astrocytes expriment l’IL-1β et le TNF-α qui pourraient avoir un rôle dans la pathogenèse du complexe démentiel du sida (CDA) .

Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) joue un rôle essentiel dans la réponse inflammatoire dans l’athérosclérose, la septicémie et la polyarthrite rhumatoïde. Le VEGF, via le récepteur VEGF2, induit principalement la production de cytokines pro-inflammatoires IL-6, IL-8 et de l’oncogène-alpha lié à la croissance dans les cellules endothéliales. Ainsi, cela explique un nouvel aperçu du mécanisme de l’activité pro-inflammatoire du VEGF dans les réponses inflammatoires de l’hôte dans plusieurs états pathologiques .

L’arsenicose est un trouble multisystème qui a été lié à l’hyperkératose et au cancer de la peau. La toxicité cutanée est un effet connexe de diverses cytokines comme IL-8, TGF-β, TNF-α et GM-CSF. L’arsenic provoque l’apoptose via la génération de radicaux libres. Les constatations histopathologiques d’hyperkératose et de cellules dysplasiques dans les lésions cutanées de l’arsenicose peuvent être liées à l’expression accrue des cytokératines, de la kératine-16 qui est un marqueur d’hyperprolifération et des kératines-8 et -18 qui sont des marqueurs de cellules épithéliales moins différenciées .

Le stress psychologique est un puissant inducteur de la cytokine anti-inflammatoire IL-10 et de son homologue IL-19 via l’activation des β-adrénorécepteurs, et pourraient être des médiateurs clés de l’immunosuppression induite par le stress. Les résultats de la recherche suggèrent que le stress augmente la production de cytokines immunosuppressives, ce qui pourrait avoir un impact sur les processus pathologiques liés au stress.

Les cytokines comme cibles thérapeutiques

L’IL-1 et l’IL-2 ont montré un potentiel en tant qu’immuno-stimulants naturels pour combattre la déficience immunitaire du SIDA. Des études cliniques et expérimentales ont soutenu l’hypothèse selon laquelle les cytokines immuno-stimulantes pourraient être utiles pour neutraliser l’immunodépression du cancer et du SIDA.

Des effets similaires ont également été proposés pour le TNF-α pour les patients atteints de cancer. Cependant, la réponse inflammatoire perturbatrice des cytokines comme l’IL-1, l’IL-2, l’IL-3, l’IL-4, l’IL-6, l’IL-12 ou le TNF-α chez l’homme a entraîné les effets secondaires d’une telle thérapie. La seule cytokine à avoir été approuvée pour le traitement du cancer est l’IL-2, mais ses effets pro-inflammatoires n’ont pas été bien tolérés et, par conséquent, son efficacité dans des conditions telles que le mélanome et le carcinome des cellules rénales était faible. L’IL-10 était un bon candidat pour une variété de maladies auto-immunes, car elle supprimait la production d’IFNγ, d’IL-1, de TNF-α et d’IL-6 et possédait d’autres activités anti-inflammatoires. Plusieurs essais de l’IL-10 humaine recombinante ont montré une efficacité limitée dans le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn, mais la cytokine n’a jamais été approuvée pour un usage thérapeutique. D’autre part, les facteurs de stimulation des colonies, tels que le G-CSF ou le GM-CSF, sont utilisés pour traiter la suppression de la moelle osseuse associée à la radiothérapie, à la chimiothérapie ou à la transplantation. Le GM-CSF a également été utilisé pour traiter la maladie de Crohn. L’érythropoïétine (EPO) est systématiquement utilisée chez un grand nombre de patients souffrant d’anémie et d’insuffisance de la moelle osseuse. En outre, l’IFNα est administré aux patients atteints d’hépatite B et C. L’IFNβ pour le traitement de la sclérose en plaques est également efficace.

Comme il est confirmé par des preuves antérieures que les cytokines sont impliquées dans chaque processus biologique important, la thérapie antagoniste des cytokines est un domaine en croissance et en progression rapides dans la pratique clinique avec un grand impact pharmaceutique. Les cytokines étant des molécules limitant potentiellement le taux de diverses maladies, elles constituent d’excellentes cibles pour les produits biotechnologiques tels que les anticorps monoclonaux et les récepteurs de type anticorps : Fc pour l’industrie pharmaceutique. L’une des toutes premières applications a montré que le traitement avec un bloqueur de TNF-α supprimait l’activité de la maladie et atténuait la déformation et la destruction des articulations dans la polyarthrite rhumatoïde – soulignant l’importance des antagonistes de cytokines dans la maladie .

Le traitement avec Afelimomab, un anticorps anti-TNF-α chez les patients atteints de septicémie grave a montré une atténuation significative des niveaux d’IL-6, de TNF-α et de la gravité du dysfonctionnement des organes . Le traitement à l’étanercept, un antagoniste du TNF-α, pendant douze semaines chez des patients souffrant d’asthme réfractaire a montré une amélioration significative du contrôle de l’asthme et de l’inflammation systémique. Le blocage de l’IL-6 a montré des effets bénéfiques à la fois dans des modèles expérimentaux et dans des maladies humaines, et l’inhibition de la signalisation de l’IL-6 par le tocilizumab pourrait inverser ou prévenir les symptômes généralement associés aux maladies rhumatismales. Le trastuzumab (Herceptin), qui est un anticorps monoclonal spécifique de HER2, est utilisé pour le traitement de l’adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne et également de la forme agressive du cancer du sein .

Le G-CSF est utilisé cliniquement dans la neutropénie idiopathique, la neutropénie congénitale, la neutropénie fébrile, la neutropénie leucémique et l’anémie aplastique pour augmenter le nombre de PMNL, ce qui améliore la qualité de vie et réduit la morbidité et la mortalité chez les personnes affectées .

La FDA a approuvé l’utilisation de l’IFN-γ pour le traitement de la maladie granulomateuse chronique (CGD) . L’IFN-γ a également un effet immunomodulateur dans d’autres syndromes d’immunodéficience spécifique. Il constitue un agent thérapeutique d’appoint efficace en association avec d’autres agents antimicrobiens conventionnels dans la leishmaniose cutanée et viscérale, l’infection mycobactérienne atypique disséminée ou la lèpre lépromateuse . Il active également les macrophages alvéolaires et joue un rôle efficace dans l’immunité de l’hôte contre M. tuberculosis. L’IFN-γ sous forme d’aérosol a été utilisé chez des patients atteints de tuberculose multirésistante. Les anticorps contre les cytokines comme IL-4, IL-5, IL-13 sont utilisés pour le traitement de l’asthme. Les IL-10, IL-11, anti-IL-12, anti-TNF-α sont utilisés pour la prévention du psoriasis. Les cytokines qui sont de nature anti-inflammatoire, comme l’IL-10 et l’IL-11, sont utilisées dans la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Le traitement par l’altrakincept, un récepteur soluble humain recombiné de l’IL-4, neutralise l’IL-4 produite de manière endogène chez les patients souffrant d’asthme bronchique. Le traitement avec un anticorps monoclonal contre l’IL-5 a permis de réduire le nombre d’éosinophiles dans le sang et les expectorations, l’hyperréactivité des voies respiratoires et la réponse asthmatique tardive chez les patients asthmatiques. Dans diverses études animales et in-vitro, l’administration d’anticorps anti-IL-13 prévient ou inverse les symptômes de l’asthme bronchique .

Les cytokines IL-2 et IFN-α sont approuvées par la FDA, l’IL-2 pour le traitement du mélanome métastatique et du carcinome rénal en bolus à haute dose et l’IFN-α comme thérapie adjuvante du mélanome de stade III, des hémopathies malignes, du sarcome de Kaposi lié au SIDA, et avec le bevacizumab comme anti-angiogénique pour le cancer rénal avancé. Recently various cytokines viz. IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 and GM-CSF, are under clinical trials for advanced cancer (Table 1).

Toxicity during cytokine therapy

Therapy with cytokines often leads to dose-dependent side effects. Being pleiotropic in nature, cytokines are able to influence more than a single cell. Because of their short half-life, for better therapeutic effects it requires high doses, which may cause pleiotropic activities and ultimately lead to adverse effects . L’administration de fortes doses d’IL-2 pour l’immunothérapie du cancer stimule la prolifération des cellules T CD8+ cytotoxiques et des cellules NK, ce qui favorise la régression tumorale chez ces patients et entraîne des effets indésirables .

Une augmentation de l’IL-8 ou du TNF-α dans le sérum maternel est associée à un risque accru de schizophrénie dans la descendance . Les effets secondaires courants du G-CSF, présentés par 20 à 30 % des patients, sont des douleurs osseuses et musculo-squelettiques légères à modérées . En plus de ces effets, il y a relativement peu d’effets indésirables, même après des années d’administration chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère . Les autres effets secondaires dus au G-CSF sont les céphalées, la splénomégalie, l’anémie, la thrombocytopénie, l’hypersensibilité et l’urticaire au site d’injection . Le G-CSF a également induit une toxicité pulmonaire après une chimiothérapie anticancéreuse .

Le traitement par G-CSF présente une plus grande fréquence d’effets secondaires – le plus fréquent étant la fièvre accompagnée d’un syndrome pseudo-grippal et de myalgies . Les bouffées vasomotrices, l’hypotension, la tachycardie, la dyspnée et les douleurs musculo-squelettiques sont les premières réactions à la dose dues à l’administration de GM-CSF. Une désaturation de l’oxygène artériel, des nausées et des vomissements sont survenus chez 5 % des patients, et à forte dose, un syndrome de fuite capillaire généralisé peut survenir .

L’administration de l’IFN-γ peut provoquer une réaction d’hypersensibilité, des frissons, de la fatigue, de la fièvre, des myalgies et des maux de tête associés à des symptômes légers de type grippal et peut être prise en charge avec des antipyrétiques prophylactiques . Cependant, l’administration par inhalation pour le traitement des infections pulmonaires est associée à des effets secondaires moindres. Le traitement par IFN-γ est efficace chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de sclérose systémique, mais il peut également exacerber la sclérose en plaques . Par conséquent, il doit être utilisé avec prudence chez ces patients ou chez les patients présentant un trouble inflammatoire.

La toxicité induite par l’IFN-α est généralement liée à la dose et peut être prise en charge sans interruption du traitement. Les effets secondaires courants sont les céphalées, la fièvre, la fatigue, les myalgies et les troubles abdominaux qui surviennent chez plus de 80% des patients. Peu de patients présentent une élévation des enzymes hépatiques lors de l’administration intraveineuse de fortes doses, et ces patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance de la fonction hépatique. La leucopénie, la neutropénie et la thrombocytopénie sont d’autres effets secondaires courants qui peuvent être facilement gérés par une réduction de la dose. Les symptômes centraux comprennent la manie chez moins de 1%, la confusion chez 10% et la dépression chez 45% des patients en cours de traitement . Des altérations du système immunitaire, qui peuvent persister même après l’arrêt du traitement, sont également observées dans quelques cas. Le vitiligo, l’hypothyroïdie, l’apparition de la sarcoïdose, du lupus, de la polyarthrite rhumatoïde et du psoriasis sont également observés chez ces patients .