La greffe de moelle osseuse allogénique pour les hémopathies malignes

Ce que tout médecin doit savoir sur la greffe de moelle osseuse allogénique pour les hémopathies malignes :

Greffe allogénique de sang et de moelle

La greffe allogénique de sang et de moelle (GMO) (aussi souvent appelée greffe de cellules souches ou de cellules hématopoïétiques) est le traitement de choix pour de nombreuses maladies du sang, malignes ou non.

Elle consiste à administrer des cellules lymphohématopoïétiques après une chimiothérapie immunosuppressive ou une radiochimiothérapie, afin d’établir une nouvelle moelle osseuse dérivée du donneur et de nouvelles fonctions immunitaires. Les lymphocytes sont des composants essentiels du greffon, tant du point de vue de l’efficacité que de la toxicité, de sorte que les termes « cellules souches » et « cellules hématopoïétiques » sont en réalité des termes inappropriés. Bien qu’elle soit plus couramment employée pour traiter les cancers hématologiques, les premières greffes allogéniques réussies concernaient des affections non malignes (immunodéficiences héréditaires et anémie aplastique).

La GMO fait partie du paradigme de traitement de la plupart des hémopathies malignes. Pour les maladies guérissables par la thérapie à dose conventionnelle, comme les lymphomes agressifs et de nombreuses leucémies aiguës, la BMT allogénique est réservée, et est souvent le traitement de choix, à la rechute initiale.

La BMT autologue (utilisant les propres cellules souches cryoconservées du patient) a également un potentiel curatif pour ce groupe d’hémopathies malignes, mais des données récentes suggèrent que l’efficacité est en déclin, car davantage de patients sont guéris par la thérapie à dose conventionnelle ; il est probable que ces patients qui rechutent maintenant ont une maladie biologiquement plus grave.

Pour les hémopathies malignes incurables avec la chimiothérapie à dose conventionnelle, comme les lymphomes de bas grade, le myélome multiple, les syndromes myélodysplasiques et les leucémies aiguës à faible risque, la TMO allogénique devient généralement le traitement de choix au moment où l’on estime que la durée de survie est relativement courte. La TMO allogénique est également un traitement curatif pour les maladies non malignes qui affectent les cellules sanguines, notamment l’anémie aplastique et d’autres troubles auto-immuns, ainsi que les maladies héréditaires telles que les hémoglobinopathies et les immunodéficiences. Le régime de conditionnement prétransplantation, qui procure tout le bénéfice de la BMT autologue, et l’effet du greffon allogénique contre la leucémie (ou la tumeur) (GVL) sont tous deux responsables de l’activité antitumorale de la BMT allogénique .

Le nouveau système immunitaire du donneur joue non seulement un rôle important dans la réalisation de la greffe et l’élimination de la malignité, mais il est également la principale cause de toxicité (maladie du greffon contre l’hôte , voir ci-dessous).

Types de BMT allogénique

La BMT allogénique peut être catégorisée selon que les cellules du donneur ont été prélevées dans la moelle osseuse ou obtenues par aphérèse de sang périphérique. Alors que les greffons de sang périphérique peuvent sembler plus faciles à collecter d’un point de vue logistique, comme un prélèvement de moelle osseuse nécessite plusieurs ponctions d’aiguilles dans l’os pelvien dans une salle d’opération sous anesthésie, il nécessite cinq jours d’injections de facteurs de croissance et 6 à 12 heures sur une machine d’aphérèse. Comme on prélève plus de cellules T du donneur avec le sang périphérique qu’avec la moelle osseuse, la plupart des études ont montré une augmentation de la GVHD. Dans l’ensemble, la survie est probablement similaire avec les greffes de moelle osseuse et de sang périphérique, la toxicité plus élevée et le meilleur contrôle de la tumeur associés à la GVHD se compensant mutuellement.

La BMT allogénique peut également être classée selon l’intensité du régime utilisé pour conditionner le patient à la procédure. Historiquement, la plupart des patients recevaient un traitement cytotoxique à forte dose, dont l’intensité était atteinte en déterminant la toxicité pour les organes terminaux non hématopoïétiques, c’est-à-dire la dose non létale la plus élevée qui pouvait être sauvée par les cellules souches hématopoïétiques transplantées.

Ces régimes de conditionnement dits myéloablatifs utilisent le plus souvent les agents toxiques pour la moelle que sont le busulfan ou l’irradiation corporelle totale (ICT), généralement en association avec du cyclophosphamide à forte dose. Au fil du temps, il devient évident que plusieurs médicaments immunosuppresseurs, tels que le cyclophosphamide et la fludarabine, permettraient la prise de greffes allogéniques en l’absence de myéloablation.

Ces greffes non myéloblastiques (également appelées greffes d’intensité réduite ou « mini ») peuvent être utilisées chez les patients plus âgés et moins en forme qui ne sont pas candidats à un conditionnement myéloablatif à haute dose. Bien que la toxicité des greffes myéloablatives soit plus élevée que celle des greffes non myéloablatives, elles sont également associées à moins de rechutes. Actuellement, il n’y a pas de preuve claire que les greffes myéloablatives ou non myéloablatives sont supérieures en termes de survie globale sans maladie, des essais cliniques en cours explorant cette question.

Sélection du donneur et préparation de la greffe de moelle osseuse

Une fois la décision de procéder à une BMT allogénique prise, il faut trouver un donneur. La première étape consiste à déterminer le groupe sanguin du patient en fonction de l’expression des antigènes d’histocompatibilité (HLA). Les antigènes HLA sont codés par un complexe de gènes liés sur le chromosome 6p, de sorte qu’un patient héritera d’un ensemble d’antigènes de classe I (loci A, B et C) et d’antigènes de classe II (DR, DP et DQ) de chaque parent.

La GMO avec donneur frère et sœur apparié HLA a historiquement été associée aux taux les plus bas de GHVD, car le donneur et le receveur héritent du même haplotype HLA majeur de chaque parent. La GVHD se produit toujours avec les greffes de frères et sœurs appariés, en raison des différences mineures d’antigènes HLA (tout polymorphisme génétique qui peut conduire à une protéine antigénique). La possibilité de trouver un frère ou une sœur HLA compatible peut être calculée par la fonction 1 – (0,75)n, où « n » est égal au nombre de frères et sœurs. Ainsi, si le patient a un frère ou une sœur complet(e), la possibilité de trouver une correspondance est de 25 %, alors qu’elle est de 68 % si le patient en a quatre.

Les donneurs non apparentés appariés partagent également tous les antigènes HLA majeurs avec le receveur (par hasard), mais sont historiquement associés à des taux de GVHD plus élevés que les donneurs de fratrie appariés, car les personnes non apparentées auront plus de différences d’antigènes HLA mineurs que les membres de la famille. Il est important de se rappeler que les recherches d’un donneur non apparenté dans les registres nationaux et internationaux peuvent prendre plusieurs mois. Les donneurs apparentés partiellement compatibles ou haploidentiques sont tout parent du premier degré (parent, frère ou sœur ou enfant) qui partage un haplotype HLA majeur avec le patient.

Historiquement, ces greffes étaient associées à des taux inacceptables de GVHD. Les cellules de sang de cordon ombilical partiellement appariées provoquent moins de GVHD que la moelle adulte également appariée, car le système immunitaire est moins expérimenté. Cependant, les progrès majeurs réalisés récemment dans la prévention et le traitement de la RGCH ont rendu les greffes allogéniques partiellement appariées sûres et réalisables. La BMT à partir d’un jumeau identique (ou BMT syngénique) se comporte comme la plupart des BMT autologues en ce sens qu’il n’y a pas de GVL ou de GVHD.

Une fois le donneur identifié, le donneur et le patient subissent des évaluations pour déterminer leur aptitude à donner et à subir une BMT, respectivement. Ils seront tous deux évalués pour la fonction adéquate des organes. En outre, ils seront évalués pour les agents infectieux transmissibles (par exemple, le VIH) que les donneurs de sang habituels subissent. L’évaluation du patient comprendra également une évaluation de la maladie, car il est avantageux que la maladie du patient soit quiescente au moment de la BMT.

Toxicités de la greffe de moelle osseuse et de la maladie du greffon contre l’hôte

Les toxicités potentielles de la BMT dépendent quelque peu du type spécifique de conditionnement. Les nausées, les vomissements, l’alopécie et l’aplasie médullaire (avec des risques d’infection) sont universels avec le régime de conditionnement myéloablatif. Des complications plus graves, notamment la mucosite, le syndrome d’obstruction sinusoïdale (également appelé maladie veino-occlusive du foie) et la fibrose pulmonaire, sont observées chez 10 à 30 % des patients recevant un conditionnement myéloablatif et peuvent être fatales. Les effets tardifs du régime de conditionnement de la TMB comprennent la cataracte, la stérilité, l’hypothyroïdie et le retard de croissance chez les enfants.

L’incidence de ces toxicités du régime de conditionnement est beaucoup moins importante avec les régimes de conditionnement non myéloablatifs. Quelle que soit l’intensité du régime de conditionnement, tous les receveurs de BMT allogénique connaissent des périodes prolongées d’immunosuppression dues au régime de conditionnement et à la prophylaxie de la GVHD post-BMT. Les patients sont donc exposés à un risque d’infections opportunistes, notamment la pneumonie à cytomégalovirus, le zona, la cystite hémorragique virale et les infections fongiques. L’utilisation d’antibiotiques prophylactiques visant à limiter chacune de ces infections opportunistes est systématique.

La mortalité liée aux complications du régime de conditionnement varie de 5 à 10% avec un conditionnement myéloablatif et de 0 à 5% avec un conditionnement non myéloablatif. Les patients atteints d’une maladie avancée et en moins bonne forme médicale au moment de la greffe sont les plus exposés aux risques de toxicité du régime de conditionnement.

La GVHD est la cause la plus fréquente de complications graves, dont la mortalité, liées à une BMT allogénique. Elle est le résultat de différences d’antigènes HLA entre le patient et le donneur, qui conduisent le système immunitaire greffé à reconnaître et à attaquer les cellules exprimant des antigènes HLA non partagés. Historiquement, des taux de GVHD de 30 à 60% ont été observés après une BMT allogénique HLA-matched. Le système immunitaire du receveur peut également attaquer les antigènes HLA des cellules du donneur, entraînant une défaillance du greffon (similaire au rejet des greffes d’organes solides), mais cela se produit beaucoup moins fréquemment que la GVHD, en raison de l’immunosuppression administrée au patient. L’échec du greffon est rare avec un conditionnement myéloablatif et chez les donneurs HLA appariés, mais peut être observé chez 5 à 10 % des receveurs de greffons partiellement appariés.

Classiquement, la GVHD est divisée en deux formes de la maladie, aiguë et chronique. La GVHD aiguë affecte le plus souvent la peau, l’intestin et le foie, et se manifeste par une éruption cutanée, des nausées, des vomissements, de la diarrhée et des anomalies des tests hépatiques. Elle peut se manifester à tout moment après la prise de greffe initiale, mais rarement au-delà du 100e jour. Cette constellation de tissus affectés correspond à ceux qui abritent un nombre élevé de cellules présentatrices d’antigènes, très probablement à la suite de leur contact avec des antigènes étrangers dans l’environnement. La GVHD chronique se manifeste généralement pour la première fois 4 à 24 mois après une BMT et ressemble souvent à une maladie « auto-immune », affectant les yeux, la muqueuse buccale, les poumons et le foie.

Le traitement primaire de la GVHD (qu’elle soit aiguë ou chronique) fait appel aux corticostéroïdes et à d’autres agents immunosuppresseurs. Si le taux de réponse initial aux corticoïdes est élevé (jusqu’à 90 % dans la GVHD aiguë), il n’est pas rare que la GVHD s’emballe pendant la diminution progressive des corticoïdes ; un contrôle à long terme de la GVHD sans corticoïdes est obtenu chez environ 50 % des patients. De plus, l’immunosuppression est associée aux infections opportunistes, à l’hyperglycémie, aux anomalies psychiatriques, à l’insuffisance rénale et à l’ostéoporose. La GVHD aiguë est classée (I-IV) en fonction de l’étendue de l’atteinte cutanée, de l’hyperbilirubinémie et du volume des selles, et il existe une corrélation inverse entre le grade et la survie. Il existe une corrélation inverse entre le grade et la survie. Cependant, les patients présentant une GVHD aiguë de grade I ou II ont une meilleure survie que ceux qui ne présentent pas de GVHD ; cela est dû à des taux de rechute plus faibles liés aux effets du GVL allogénique. La GVHD chronique sévère a également un impact sur la survie, mais aucun système de classification n’a fait l’objet d’un consensus.

En raison de l’incidence élevée de la GVHD, des toxicités qui l’accompagnent et de son traitement relativement inefficace, des stratégies de prophylaxie sont universellement employées. Puisqu’une stratégie qui prévient complètement la GVHD abrogera probablement aussi l’activité de la GVL (comme on l’a vu avec la stricte déplétion en cellules T des allogreffes), il est important de moduler la sévérité. Historiquement, l’intervention la plus couramment utilisée pour limiter la GVHD de manière prophylactique est l’association de méthotrexate et d’un inhibiteur de la calcineurine tel que le tacrolimus ou la cyclosporine. Cependant, cette combinaison n’a pas permis une BMT allogénique partiellement appariée sûre et efficace, et d’autres régimes prometteurs qui incluent du cyclophosphamide à haute dose, du sirolimus, des globulines antithymocytes (ATG) ou du mycophénolate mofeil sont en cours d’essai.

Infusion de lymphocytes du donneur

Bien que la BMT allogénique génère sans doute la plus grande activité antitumorale contre les hémopathies malignes de tous les traitements, de nombreux patients rechutent encore et meurent de leur maladie sous-jacente. Cependant, le nouveau système immunitaire transplanté offre la possibilité de manipulations immunitaires supplémentaires qui peuvent produire des rémissions après une rechute. Dans de rares cas, l’arrêt de la prophylaxie de la GVHD suffit à faire revenir la rémission, augmentant ainsi la GVL. Une autre alternative est l’utilisation de perfusions de lymphocytes de donneurs, ou la transfusion de cellules T du donneur initial. Les patients atteints de leucémies myéloïdes et de lymphomes de bas grade ont tendance à répondre le mieux à ces manipulations, tandis que les patients atteints de lymphomes agressifs et de leucémie lymphoblastique aiguë ont très rarement des réponses significatives et durables.

Quelles caractéristiques de la présentation me guideront vers les causes possibles et les prochaines étapes du traitement :

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Quelles études de laboratoire devez-vous demander pour aider à établir le diagnostic et comment devez-vous interpréter les résultats ?

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Quelles conditions peuvent sous-tendre une greffe de moelle osseuse allogénique pour les hémopathies malignes :

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Quand devez-vous passer des examens plus agressifs :

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Quelles études d’imagerie (le cas échéant) seront utiles ?

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What therapies should you initiate immediately and under what circumstances – even if root cause is unidentified?

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What other therapies are helpful for reducing complications?

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What should you tell the patient and the family about prognosis?

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« What if » scenarios.

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Pathophysiology

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What other clinical manifestations may help me to diagnose allogeneic bone marrow transplantation for hematologic malignancies?

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What other additional laboratory studies may be ordered?

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What’s the evidence?

Cutler, C, Giri, S, Jeyapalan, S. « Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation: a meta-analysis ». . vol. 19. 2001. pp. 3685-3691. (Cet article décrit les différents taux et caractéristiques de la maladie du greffon contre l’hôte après les greffes allogéniques, en utilisant les types de greffes les plus courants : moelle osseuse et cellules souches du sang périphérique.)

Luznik, L, O’Donnell, PV, Symons, HJ. « HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide ». . vol. 14. 2008. pp. 641-650. (Étude très intéressante sur la faisabilité des greffes de moelle osseuse haploidentiques pour les patients atteints d’hémopathies malignes, en utilisant une dose élevée de cyclophosphamide post-transplantation pour la prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte.)

Luznik, L, Bolaños-Meade, J, Zahurak, M. « Le cyclophosphamide à forte dose comme prophylaxie de courte durée en monothérapie de la maladie du greffon contre l’hôte ». . vol. 115. 2010. pp. 3224-3230. (Cette étude a établi l’utilisation de cyclophosphamide à forte dose après la transplantation comme agent unique pour prévenir la maladie du greffon contre l’hôte. Cette stratégie élimine l’exposition prolongée aux immunosuppresseurs avec ses risques et effets secondaires associés.)

Ratanatharathorn, V, Nash, RA, Przepiorka, D. « Étude de phase III comparant le méthotrexate et le tacrolimus (prograf, FK506) au méthotrexate et à la ciclosporine pour la prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte après une transplantation de moelle osseuse entre frères et sœurs HLA-identiques ». . vol. 92. 1998. pp. 2303-2314. (Ratanatharathorn et al. ont établi que les deux, méthotrexate et tacrolimus, et méthotrexate et cyclosporine sont des alternatives valables pour les patients afin de prévenir la maladie du greffon contre l’hôte.)

Nash, RA, Antin, JH, Karanes, C. « Étude de phase 3 comparant le méthotrexate et le tacrolimus au méthotrexate et à la ciclosporine pour la prophylaxie de la maladie aiguë du greffon contre l’hôte après une greffe de moelle provenant de donneurs non apparentés ». . vol. 96. 2000. pp. 2062-2068. (Nash et al. ont établi que les deux, méthotrexate et tacrolimus, et méthotrexate et cyclosporine sont des alternatives valables pour les patients afin de prévenir la maladie du greffon contre l’hôte)

Koreth, J, Schlenk, R, Kopecky, KJ. « Transplantation de cellules souches allogéniques pour la leucémie myéloïde aiguë en première rémission complète : revue systématique et méta-analyse des essais cliniques prospectifs ». JAMA. vol. 301. 2009. pp. 2349-2361. (Une étude intéressante sur le rôle de la greffe de moelle osseuse allogénique sur les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë en première rémission.)

Anasetti, C, Logan, BR, Lee, SJ, Waller, EK.  » Réseau d’essais cliniques sur la transplantation de sang et de moelle. Les cellules souches du sang périphérique par rapport à la moelle osseuse de donneurs non apparentés ». N Engl J Med. vol. 367. 2012 Oct 18. pp. 1487-96. (Cette étude a établi que les greffes de moelle osseuse sont la source de cellules préférée des patients subissant une greffe de cellules souches non apparentées par rapport aux cellules souches du sang périphérique compte tenu de la diminution de l’incidence de la maladie chronique du greffon contre l’hôte)

Copelan, EA, Hamilton, BK, Avalos, B, Ahn, KW. « Meilleure survie sans leucémie et globale dans la LAM en première rémission après cyclophosphamide en combinaison avec busulfan par rapport à TBI ». Sang. vol. 122. 2013 Dec 5. pp. 3863-70. (Cette grande étude de base de données de registre a établi que l’association du busulfan et du cyclophosphamide est supérieure au cyclophosphamide et à l’irradiation corporelle totale pour les patients subissant une greffe de moelle osseuse myéloablative en première rémission complète compte tenu de la mortalité supérieure sans rechute)

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