Bart Cobert
Pharmacovigilance, Sécurité des médicaments et affaires réglementaires Auteur & Expert
La FDA a publié en décembre 2012 un guide final sur la déclaration des IND et des BA/BE ainsi qu’une brève Q&A l’accompagnant. Voir respectivement : www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM227351.pdf et www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM332846.pdf.
La Q&A est courte et pas trop utile mais la guidance finale fait 32 pages et est une lecture très utile. Elle résume les exigences et la pensée de la FDA sur la déclaration des EIG dans les essais cliniques. La section sur les rapports BA/BE se trouve à la fin et est plutôt brève.
Le document est largement sans surprise bien que quelques choses m’aient effectivement surpris. Nous passerons en revue les points clés ici et dans le prochain post. C’est un long document (plus de 30 pages) et de nombreux points dignes d’intérêt sont présentés. Nous supposerons que vous êtes au courant des exigences de déclaration de sécurité de routine et nous n’en parlerons pas, sauf s’il y a quelque chose d’important à noter.
La FDA note clairement d’emblée que 21CFR320 (les règles de déclaration de sécurité des IND) ont été modifiées pour éviter une déclaration excessive de cas individuels où il n’y a pas assez de preuves pour suggérer une possibilité raisonnable que le médicament ait causé l’EI. La FDA note qu’il y a souvent une surinterprétation de la phrase réglementaire : « possibilité raisonnable que l’EI ait été causé par le médicament » qui signifie associé à l’utilisation du médicament. La FDA souligne à plusieurs reprises que les rapports de cas uniques ne sont généralement pas utiles et ne devraient pas être signalés comme des rapports de sécurité IND de 15 jours.
Effets indésirables suspectés
Plusieurs définitions standard sont notées. La seule à souligner ici est celle de » réaction indésirable suspectée « . Il s’agit de tout EI pour lequel il existe une possibilité raisonnable que le médicament ait causé l’EI et où « possibilité raisonnable » signifie qu’il existe des preuves suggérant une relation causale entre le médicament & EI. Il existe essentiellement trois types d’EI présumés :
- Une seule occurrence d’un événement peu commun et connu pour être fortement associé à l’exposition au médicament (par exemple, œdème de Quincke, lésion hépatique, syndrome de Stevens-Johnson).
- Une ou plusieurs occurrences d’un événement qui n’est pas communément associé à l’exposition au médicament, mais qui est par ailleurs peu commun dans la population exposée au médicament (par exemple, rupture du tendon).
- Une analyse globale d’événements spécifiques observés dans un essai clinique (tels que des conséquences connues de la maladie ou de l’affection sous-jacente étudiée ou d’autres événements qui surviennent couramment dans la population étudiée indépendamment du traitement médicamenteux) qui indique que ces événements surviennent plus fréquemment dans le groupe traité par le médicament que dans un groupe témoin concurrent ou historique.
Voici le diagramme de la FDA tiré de l’annexe de cette guidance:
Commentaire éditorial : Ce que la FDA dit ici, c’est qu’elle ne veut pas de déclaration excessive de cas qui ne sont pas vraiment soupçonnés d’être dus au médicament. Ils laissent entendre (mollement) dans plusieurs domaines que les entreprises font parfois des déclarations excessives pour se couvrir.
Bien oui en effet. Le problème, du point de vue de l’entreprise, c’est que si elle se trompe et ne signale pas certains cas qui s’avèrent être liés au médicament et/ou si elle passe outre la causalité d’un enquêteur (voir ci-dessous), elle n’obtiendra aucune sympathie ou secours de la part de la FDA, de la presse, des patients ou des avocats…
Ayant été échaudé plusieurs fois au fil des ans, mon point de vue est toujours d’être conservateur et de faire des rapports excessifs (ou au moins d’exiger des raisons et des données vraiment convaincantes pour ne pas faire de rapport).
Causalité
La FDA reconnaît ici que les exigences américaines diffèrent de l’ICH E2A. Plus précisément, la FDA exige que le promoteur détermine la causalité (en tenant compte de l’opinion de l’investigateur) alors que la proposition E2A est que l’investigateur et le promoteur déterminent tous deux la causalité. Dans ce dernier cas, c’est généralement l’appel le plus conservateur qui est utilisé (c’est-à-dire que si l’un dit lié et l’autre non lié, le cas est considéré comme non lié).
Inattendu
De nouveau, la FDA note que les EI « anticipés » basés sur la maladie ou la population de patients à l’étude ne sont PAS utilisés pour déterminer le caractère attendu. Ce sont plutôt les EI spécifiques énumérés dans l’IB vus avec le médicament qui sont utilisés.
Sérieux
Dans une note quelque peu surprenante qui, j’en suis sûr, a été manquée par de nombreuses personnes (moi y compris), l’exigence de la FDA concernant les « événements médicaux importants » est clarifiée : La FDA utilise » et » plutôt que » ou » pour les événements médicaux importants qui peuvent ne pas entraîner la mort, ne pas mettre la vie en danger ou ne pas nécessiter d’hospitalisation peuvent être considérés comme graves lorsque, sur la base d’un jugement médical approprié, ils peuvent mettre en danger le patient ou le sujet et peuvent nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l’un des résultats énumérés dans la définition.
La FDA accepte à la fois la définition de l’ICH ( » ou « ) et de la FDA ( » et « ).
Commentaire éditorial : La définition de la FDA semble plus restreinte que celle de l’ICH exigeant que le patient soit mis en danger ET nécessite une intervention médicale ou chirurgicale. En pratique, cela n’a probablement pas d’importance car presque tous les patients dans de telles situations nécessiteraient une sorte d’intervention médicale – même si ce n’est qu’une simple observation. Cela ne signifie pas non plus qu’ils obtiendront effectivement l’intervention, mais seulement qu’ils « peuvent en avoir besoin ».
Examen des informations de sécurité
La FDA explicite les informations qui doivent être examinées. Cette liste n’est pas exhaustive mais me semble couvrir à peu près tout ce qu’une entreprise ou un investigateur pourrait rencontrer concernant le médicament :
- Etudes animales ou in vitro
- Enquêtes cliniques ou épidémiologiques
- Rapports dans la littérature scientifique
- Articles scientifiques non publiés
- Informations présentées lors de réunions scientifiques
- Rapports… des autorités réglementaires étrangères
- Rapports issus de l’expérience de commercialisation commerciale
- Informations sur la sécurité présentées lors d’une réunion professionnelle
- Rapports spontanés étrangers
En ce qui concerne la littérature scientifique/médicale : « Le promoteur doit effectuer régulièrement des recherches dans la littérature avec une fréquence adaptée au médicament ou à la conception de l’étude pour rechercher des informations sur la sécurité ».
Commentaire de la rédaction : Pas de surprise ici.
Notification des investigateurs
Le promoteur doit notifier à la FDA & « tous les investigateurs participants » d’un rapport de sécurité IND (rapport de 7 ou 15 jours) au plus tard dans les 15 jours civils. Pas de surprise.
Une clarification de » tous les investigateurs participants » est donnée : Tous les investigateurs auxquels le promoteur fournit un médicament dans le cadre de l’une de ses IND ou de l’IND d’un investigateur.
Commentaire de la rédaction : Cela peut surprendre certains lecteurs car toutes les entreprises n’envoient pas les rapports de 15 jours aux investigateurs dans TOUTES leurs IND ou aux études initiées par les investigateurs auxquelles l’entreprise a fourni un médicament.
Analyse de rapports similaires
Cette analyse, requise pour les rapports accélérés de 15 jours, doit être basée sur les informations de toutes les autres IND détenues par le promoteur et toute autre information pertinente connue du promoteur. En outre, l’EI suspecté doit être examiné dans le contexte d’autres EI connexes, y compris ceux des placebos, des comparateurs et ceux des études de pré et post-commercialisation.
Commentaire éditorial : La FDA semble vouloir un certain contexte pour l’analyse des événements similaires. S’il y a, par exemple, une douzaine d’autres infarctus du myocarde chez des patients prenant le médicament à l’étude dans d’autres IND mais aussi dans les comparateurs, cela devrait être noté.
Revue de la base de données sur la sécurité
Les promoteurs devraient effectuer des évaluations continues de la sécurité, y compris une revue et des analyses périodiques de l’ensemble de leur base de données sur la sécurité, non seulement pour les rapports sur la sécurité des IND, mais aussi pour mettre à jour les brochures, les protocoles et les formulaires de consentement des investigateurs avec de nouvelles informations sur la sécurité.
Commentaire éditorial : Appelez cela comme vous voulez : signalisation, analyse des tendances, gestion des risques du cycle de vie. Il faut le faire.
Les études initiées par l’investigateur (IIS)
L’investigateur est tenu aux mêmes réglementations que les entreprises commanditaires, y compris le rapport sur la littérature scientifique et l’expérience de marketing commercial à l’étranger.
Mais » la FDA reconnaît qu’un promoteur-investigateur peut ne pas avoir accès à des données de sécurité complètes… mais les promoteurs-investigateurs sont responsables de l’évaluation de toutes les informations de sécurité dont ils disposent… Pour protéger les sujets humains, nous recommandons que les entités qui fournissent des médicaments à d’autres entités ou qui reçoivent des médicaments d’autres entités partagent entre elles les informations de sécurité. «
Commentaire éditorial : En lisant le langage quelque peu obscur de la dernière phrase, cela signifie que les entreprises pharmaceutiques qui « aident » dans les SII ou qui y sont impliquées devraient fournir à l’investigateur le BIE, les mises à jour de sécurité, etc. Il n’est pas certain que toutes les entreprises le fassent et il n’est certainement pas certain que tous les investigateurs se conforment pleinement à la maintenance et à la déclaration des IND.
Sérieux & EI suspectés inattendus
Cela fait référence à ce que la plupart des autres (et parfois la FDA elle-même !) appellent des SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction). Cependant, la FDA n’utilise pas officiellement le terme SUSAR.
La FDA rappelle que le promoteur doit tenir compte de l’évaluation de la causalité par l’investigateur (qui est obligatoire pour l’investigateur) mais qu’il peut passer outre ce jugement et doit soumettre « un rapport de sécurité IND uniquement pour les événements pour lesquels le promoteur détermine qu’il existe une possibilité raisonnable que le médicament ait causé l’événement, indépendamment de l’évaluation de la causalité par l’investigateur. » L’évaluation de l’investigateur doit figurer dans le rapport de sécurité ainsi que celle du promoteur. Si l’investigateur ne fournit pas d’évaluation (même si elle est requise), l’évaluation du promoteur est alors utilisée.
Commentaire éditorial : Cela a produit beaucoup de consternation parmi les sponsors. De nombreuses entreprises ne pensent pas qu’elles doivent passer outre une évaluation de l’investigateur (manque de personnel formé, pas le droit d’être en désaccord avec l’investigateur, l’annulation du sponsor peut sembler intéressée, il peut y avoir un risque juridique potentiel). Il n’y a pas de réponse facile à cette question. Personnellement, j’adopte un point de vue très conservateur et je préfère surdéclarer que sous-déclarer en utilisant l’évaluation la plus conservatrice – ce qui n’est pas la position souhaitée par la FDA. Notez que cela peut alors produire un rapport de sécurité pour d’autres régions (EMA, Canada, etc.) mais pas pour la FDA américaine. Cela viole l’une des « règles fondamentales » de la sécurité des médicaments : Dire la même chose à tous les régulateurs en même temps.
Nous ne sommes qu’à environ un tiers de la ligne directrice. Plus d’informations dans le prochain post.