Le canal collecteur rénal se lève à la défense

Abstract

Lorsqu’une blessure survient, cela implique que l’attaque a surmonté la défense. Les lésions tubulointerstitielles jouent un rôle important dans l’insuffisance rénale aiguë (IRA) et l’insuffisance rénale chronique (IRC) et constituent la voie commune menant à l’insuffisance rénale terminale, mais la façon dont le tubulointerstitium rénal se défend contre l’attaque est mal comprise. Des preuves émergentes suggèrent que les canaux collecteurs (CD), qui modifient l’urine des néphrons et se drainent dans l’uretère, pourraient être des défenseurs clés protégeant le tubulointerstitium des lésions ; en outre, la signalisation canonique de la vitamine A rénale physiologiquement confinée aux CD pourrait être un régulateur clé de ce mécanisme de protection. Cette hypothèse peut être testée par des études in vitro, in vivo et cliniques, notamment en réprimant ou en stimulant des régulateurs moléculaires clés dans les CD, afin d’observer les phénotypes qui en résultent dans des modèles d’insuffisance rénale aiguë et d’insuffisance rénale chronique. Une étude plus approfondie de cette hypothèse pourrait conduire à de nouvelles stratégies de diagnostic, de prévention et de traitement de l’IRA et de l’IRC.

© 2019 S. Karger AG, Bâle

Contexte

Les reins et la médecine rénale sont souvent considérés comme les « victimes de leur propre succès. » Les reins ont des réserves fonctionnelles remarquables, et la médecine rénale est parmi les plus performantes dans les thérapies de remplacement lorsque les reins font défaut . Les patients souffrant d’insuffisance rénale terminale (IRT) et soumis à la dialyse ou à une transplantation rénale peuvent rester en vie, mais ces thérapies sont coûteuses, les organes de donneurs sont rares et les taux de mortalité sont élevés – les jeunes patients (20-49 ans) soumis à ces thérapies ont 16 à 25 fois plus de chances de mourir en un an que la population générale du même âge . Les taux d’insuffisance rénale aiguë (IRA) et de maladie rénale chronique (MRC) augmentent dans le monde entier, et le syndrome intercalaire IRA-MRC continue de provoquer une augmentation de l’IRT et de la mortalité. La communauté néphrologique a fait la promotion de l’initiative  » 0by25  » pour l’IRA (zéro décès évitable d’ici 2025) » , mais peu de stratégies efficaces existent pour prévenir l’IRA, la MRC et la progression vers l’IRT.

Pourquoi l’IRA et la MRC sont-elles des problèmes aussi insolubles ? Pour répondre à cette question, les conseils des anciens présidents de la Société américaine de néphrologie méritent d’être notés : nous devons « mettre l’accent sur l’innovation » et « construire de nouvelles voies vers la santé rénale » .

« La médecine moderne peut apprendre des pratiques traditionnelles », a conclu GP-TCM, la toute première action de coordination de l’Union européenne sur la modernisation de la médecine traditionnelle chinoise (MTC) au titre de son septième programme-cadre . En tant que néphrologue et chercheur principal du consortium, je pense que l’innovation dans la néphrologie moderne pourrait être catalysée par la sagesse du Canon intérieur de l’empereur jaune, un classique de la MTC inscrit au registre de la Mémoire du monde de l’Organisation des Nations unies pour l’éducation, la science et la culture , qui dit : « Lorsque le qi protecteur est suffisant à l’intérieur, les facteurs pathogènes n’ont aucun moyen de nuire au corps ; lorsque les facteurs pathogènes causent des dommages, le qi interne doit être déficient ». Ici, le qi désigne les mécanismes internes du corps qui se défendent contre les attaques.

Cependant, en néphrologie, la plupart des travaux antérieurs sur l’IRA et l’IRC se sont concentrés sur la façon dont les attaques causent des dommages, en tenant relativement moins compte des mécanismes de défense dans le rein. En particulier, bien que les lésions tubulo-interstitielles jouent des rôles importants dans l’IRA et que les lésions tubulo-interstitielles progressives constituent la voie commune vers l’IRT , les mécanismes de protection par lesquels le tubulo-interstitium rénal se défend contre une variété de stimuli injurieux sont mal compris.

Hypothèse

Inspiré par des résultats récents de mon laboratoire , je fais l’hypothèse que les canaux collecteurs (CD) sont essentiels à la défense du tubulointerstitium et sont régulés par la signalisation canonique de la vitamine A médiée par l’acide rétinoïque (RA) et les récepteurs RA (RAR).

Preuves soutenant un rôle de défense clé pour les CD

Les études sur l’IRA et l’IRC se sont traditionnellement concentrées sur les glomérules, les tubules proximaux et le système vasculaire, laissant les tubules distaux et les CD largement négligés. En particulier, les CD sont les seuls tubules qui couvrent une grande partie du rein et sont idéalement placés pour protéger l’ensemble du compartiment tubulo-interstitiel.

Important, en plus des cellules principales qui régulent l’homéostasie de l’eau et des cellules intercalaires qui régulent l’équilibre acido-basique, les CD sont équipés de cellules souches mésenchymateuses spécialisées pro-réparation et pro-régénération et de molécules de défense, par exemple, des β-défensines antimicrobiennes et des microARN anti-fibrotiques . L’expression de nombreux gènes essentiels au développement rénal, par exemple Pax2, Wnt4 et Wnt7b, est également confinée aux CD dans le rein adulte. Ces gènes pourraient-ils s’adapter à des rôles protecteurs ? En outre, les CD sont dotés de la signalisation physiologique RA/RAR . Un rôle de défense pour les RA/RAR est mis en évidence par la susceptibilité à la pyélonéphrite et à l’urolithiase chez les rats nourris avec un régime déficient en vitamine A . Étant donné que le RA est efficace dans le traitement de nombreux modèles d’insuffisance rénale aiguë et d’insuffisance rénale chronique, les RA/RAR endogènes dans les CD peuvent avoir été sélectionnés au cours de l’évolution pour la protection contre les lésions. Afin d’identifier les rôles des RA/RAR dans les cellules de la MC, mon laboratoire a répertorié les ARNm dépendants des RA/RAR dans les cellules de la MC à un niveau pangénomique, ce qui confirme le rôle critique de la signalisation RA/RAR dans le maintien de l’expression des gènes impliqués dans la défense contre les infections (Ppbp, Lcn2, Upk3b), l’inflammation (Ppbp, Cpm, Muc20) et la fibrose (Bmp7). Ainsi, la signalisation RA/RAR dans les CD, y compris ses gènes cibles, peut servir de régulateur important pour la défense contre les dommages tubulointerstitiels.

Des preuves émergentes suggèrent que la signalisation RA/RAR rénale joue des rôles importants dans l’IRA et l’IRC. Dans l’IRA résolutive, les CD sont relativement épargnées et l’activité RA/RAR rénale est augmentée . À l’inverse, dans l’IRC progressive induite par une obstruction urétérale unilatérale, l’expression des RAR rénaux diminue, et chez les souris atteintes de néphropathie diabétique, on observe une altération spécifique des reins de la signalisation RA/RAR. Les travaux de mon laboratoire ont montré que l’activité endogène de RA/RAR est conservée dans les cellules CD de la souris et de l’homme, y compris les cellules CD corticales et médullaires et les cellules souches mésenchymateuses dérivées de CD (Xu, données non publiées). De plus, l’albumine réprime spécifiquement et de manière dose-dépendante l’activité RA/RAR dans les cellules CD, ce qui suggère que l’albuminurie, principal facteur de risque de la progression de l’IRC, peut contribuer à la progression de l’IRC en réprimant l’activité RA/RAR dans les CD (Xu , données non publiées). En outre, l’angiotensine II, l’aldostérone, l’endotoxine et l’hyperglycémie, qui contribuent toutes à l’IRC, répriment de manière dose-dépendante la signalisation RA/RAR dans les cellules de la MC, tandis que la gentamicine et l’acide aristolochique, qui sont connus pour induire une IRA, augmentent la signalisation dans les cellules de la MC en culture (Xu, données non publiées). Ainsi, la signalisation RA/RAR dans les cellules CD semble être un point de convergence de la régulation par les facteurs de risque de l’IRA et de l’IRC et pourrait être une nouvelle cible pour la prévention et le traitement de l’IRA et de l’IRC.

Questions centrales et expériences clés proposées pour tester l’hypothèse

Les CD sont structurellement et fonctionnellement importants pour le rein. Ils servent à drainer l’urine des néphrons vers les uretères et jouent des rôles fondamentaux dans le maintien de l’homéostasie des liquides et des électrolytes. Ainsi, toute expérience proposée pour tester les nouveaux rôles protecteurs supposés des CD doit d’abord s’assurer que les rôles structurels et fonctionnels classiques des CD sont préservés. Pour déterminer les rôles protecteurs des CD, il est important d’identifier les effecteurs potentiels de la protection dans les CD et de tester leurs fonctions. Pour commencer, au niveau moléculaire, je propose de tester les rôles de Pax2, Wnt4, Wnt7b et la signalisation RA/RAR dans les CD en tant qu’effecteurs protecteurs dans les modèles d’IRA et d’IRC, tandis que d’autres gènes et signaux candidats doivent être identifiés. J’aimerais proposer les questions clés suivantes : Comment les cellules CD maintiennent-elles leur résilience ? Comment les cellules CD protègent-elles les autres cellules tubulo-interstitielles ? Quels sont les rôles de l’expression génique spécifique des CD, de la signalisation RA/RAR et des microvésicules et cellules souches mésenchymateuses dérivées des CD dans la défense tubulo-interstitielle rénale ? Comment ces mécanismes interagissent-ils ? Comment la défense de la CD est-elle régulée dans l’IRA et l’IRC ? L’échec de la défense des CD est-il une cause d’insuffisance rénale aiguë plus sévère, de chronicité et de progression de l’IRC ? Les CD sécrètent-elles des molécules de défense dans l’urine et expriment-elles des biomarqueurs de défense dans les tissus rénaux biopsiés ? Ces biomarqueurs peuvent-ils prédire le pronostic et guider le traitement ? Enfin, de nouvelles thérapies peuvent-elles être conçues pour prévenir l’IRA, la transition de l’IRA vers l’IRC et la progression de l’IRC vers l’IRT en modulant la défense des CD ?

Pour vérifier si et comment les cellules CD, y compris les cellules principales, les cellules intercalées et les cellules souches mésenchymateuses dérivées des CD, protègent les autres cellules rénales, la coculture de ces cellules dérivées des CD et d’autres cellules en présence de divers types de stress et de néphrotoxines pourrait être un modèle in vitro utile. La délétion, l’extinction ou la surexpression conditionnelle et spécifique des CD de Pax2, Wnt4, Wnt7b et d’autres gènes d’intérêt dans des modèles animaux permettra d’établir la preuve in vivo du concept du rôle de ces gènes dans les CD dans l’IRA et l’IRC. Pour déterminer si la signalisation RA/RAR dans les CD joue un rôle important dans l’IRA et l’IRC, les changements spatio-temporels des activités RA/RAR rénales dans différents modèles d’IRA et d’IRC pourraient être visualisés et quantifiés dans des souris rapporteuses d’activité RA/RAR ; et comme illustré dans la figure 1, des modèles d’IRA et d’IRC pourraient être induits dans des souris transgéniques dans lesquelles la signalisation RA/RAR dans les CD est réprimée ou stimulée de manière conditionnelle.

Pour examiner la spécificité de tout rôle protecteur proposé pour les CD, il est important de comparer les rôles de gènes et de signaux spécifiques dans les CD par rapport aux autres tubules. Par exemple, la répression de la biogénèse des microARN dans les CD mais pas dans les tubules proximaux conduit à la fibrose rénale, soutenant un rôle spécifique des CD dans la fourniture de microARN anti-fibrotiques . En revanche, la délétion du récepteur TGF-β de type II dans les CD ou les tubules proximaux conduit à des phénotypes pro-fibrotiques similaires, ce qui suggère que l’effet anti-fibrotique du récepteur TGF-β de type II dans les CD n’est pas unique .

De nombreux gènes (par exemple, Pax2, Wnt4 et Wnt7b) et signaux (par exemple, la signalisation RA/RAR) dans les CD qui sont des protecteurs potentiels sont indispensables au développement rénal. Ainsi, l’extinction de gènes ou la répression de la signalisation RA/RAR de manière non conditionnelle peut entraîner une malformation du rein fœtal et une létalité embryonnaire, empêchant ainsi la poursuite des études sur leurs rôles dans l’IRA et l’IRC de l’adulte. Pour vérifier mon hypothèse, il faudra disposer d’un knock-out génique conditionnel fiable ou de transgènes permettant de faciliter les modifications conditionnelles de l’expression génique spécifiquement dans les CD rénaux adultes. Cependant, la modification des gènes spécifiques des CD reste un défi. Les promoteurs de Hoxb7, Aqp2 et Atp6v1b1 sont le plus souvent utilisés pour réguler sélectivement l’expression des gènes dans les CD, mais l’activité du promoteur de Hoxb7 n’est pas strictement limitée aux CD ; Aqp2 n’est exprimé que dans les cellules principales des CD et les cellules souches mésenchymateuses dérivées des CD, tandis que Atp6v1b1 n’est exprimé que dans les cellules intercalaires des CD et certaines cellules hybrides. Il reste donc difficile de trouver des promoteurs spécifiques des cellules CD. Sur la base de l’analyse transcriptomique unicellulaire de différentes cellules CD de souris pour cibler toutes les principales cellules CD à l’âge adulte, les meilleures approches peuvent encore être la délétion ou la surexpression inductible de gènes cibles médiés par le promoteur Hoxb7 ou les deux promoteurs Aqp2 et Atp6v1b1.

Cliniquement et dans les modèles animaux, il est intéressant de savoir si les microvésicules urinaires dérivées des CD dans l’AKI et l’IRC pourraient signaler l’activation ou l’échec de la capacité de défense et ainsi prédire le pronostic de la maladie. Les CD et d’autres tubules micro-disséqués à partir de biopsies de patients ou de modèles animaux d’IRA et d’IRC pourraient être soumis à une analyse approfondie pour guider la découverte de nouveaux médiateurs de la défense des CD. Enfin, les rétinoïdes et les thérapies non rétinoïdes mobilisant les mécanismes de protection dans les CD pourraient être explorés pour la prévention et le traitement de l’AKI et de l’IRC.

Conclusions

Un nouveau rôle pour les CD dans la protection du tubulointerstitium rénal est proposé, en complément de leur rôle dans le contrôle de la composition des liquides et des électrolytes urinaires. Une étude plus approfondie de cette hypothèse pourrait conduire à un changement de paradigme dans la compréhension de la santé des reins et pourrait conduire à de nouvelles stratégies de diagnostic, de prévention et de traitement de l’IRA et de l’IRC. Bien que cet article se concentre sur le rein, les CD sont également importants pour la protection du cœur. Étant donné que les mécanismes de défense non immunitaires sont généralement négligés dans la médecine moderne, on espère que cet article spécial inspirera non seulement les néphrologues, mais aussi d’autres médecins et scientifiques médicaux, à percevoir la santé et la maladie à la lumière de l’équilibre et du déséquilibre entre l’attaque et la défense.

Remerciements

L’auteur tient à remercier le Prof. Leon G Fine (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA), le Dr Jeffrey Kopp (NIH, Bethesda, MD, USA), les professeurs Jill T Norman, Patricia Wilson et Robert Unwin (University College London, UK), le professeur Frederick Tam (Imperial College London, UK), le professeur Donald Fraser (Cardiff University, UK), ainsi que ses collègues du King’s College London (Dr. Alexandros Papadimitriou, Prof. Bruce M Hendry, Prof. Claire Sharpe et Prof. Sir Robert Lechler) pour les discussions utiles. Cet article spécial est dédié à feu le professeur Peter John Hylands, ancien chef de l’Institut des sciences pharmaceutiques et ancien codirecteur du King’s Centre for Integrative Chinese Medicine, King’s College London, pour son mentorat irremplaçable, sa collaboration inestimable et ses encouragements et son soutien inspirés.

Déclaration de divulgation

L’auteur n’a aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Sources de financement

Ce travail a été soutenu par Kidney Research UK et l’Union européenne.

Contributions de l’auteur

Le Dr Qihe Xu a conceptualisé et rédigé cet article.

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