Malarone

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Les constituants de MALARONE, l’atovaquone et le chlorhydrate de proguanil, interfèrent avec 2 voies différentes impliquées dans la biosynthèse des pyrimidines nécessaires à la réplication des acides nucléiques. L’atovaquone est un inhibiteur sélectif du transport d’électrons mitochondrial du parasite. Le chlorhydrate de proguanil exerce principalement son effet par le biais du métabolite cycloguanil, un inhibiteur de la dihydrofolate réductase.L’inhibition de la dihydrofolate réductase chez le parasite du paludisme perturbe la synthèse du désoxythymidylate.

Pharmacodynamique

Aucun essai de lapharmacodynamique de MALARONE n’a été réalisé.

Pharmacocinétique

Absorption

L’atovaquone est un composé hautement lipophile avec une faible solubilité aqueuse. La biodisponibilité de l’atovaquone présente une variabilité interindividuelle considérable.

Les graisses alimentaires prises avec l’atovaquone augmentent la vitesse et l’étendue de l’absorption, augmentant l’ASC 2 à 3 fois et la Cmax 5 fois par rapport au jeûne. La biodisponibilité absolue de la formulation en comprimés d’atovaquone lorsqu’elle est prise avec de la nourriture est de 23%. Les comprimés de MALARONE doivent être pris avec de la nourriture ou une boisson lactée.

Distribution

L’atovaquone est fortement liée aux protéines ( > 99%) sur la plage de concentration de 1 à 90 mcg/mL. Une analysepharmacocinétique de population a démontré que le volume apparent de distributionde l’atovaquone (V/F) chez les patients adultes et pédiatriques après administration orale est d’environ 8,8 L/kg.

Le proguanil est lié à 75 % aux protéines.Une analyse pharmacocinétique de population a démontré que le V/F apparent duproguanil chez les patients adultes et pédiatriques > 15 ans avec un poids corporel de 31 à 110 kg variait de 1,617 à 2,502 L. Chez les patients pédiatriques ≤ 15 ans dont le poids corporel était compris entre 11 et 56 kg,le V/F du proguanil variait de 462 à 966 L.

Dans le plasma humain, la liaison de l’atovaquone et du proguanil n’était pas affectée par la présence de l’autre.

Métabolisme

Dans une étude où l’atovaquone marquée au 14C a été administrée à des volontaires sains, plus de 94% de la dose a été récupérée sous forme d’atovaquone inchangée dans les fèces sur 21 jours. L’excrétion d’atovaquone dans l’urine était faible ou nulle (moins de 0,6 %). Il existe des preuves indirectes que l’atovaquone peut subir un métabolisme limité ; cependant, un métabolite spécifique n’a pas été identifié. Entre 40 et 60 % du proguanil est excrété par les reins. Le proguanil est métabolisé en cycloguanil (principalement par le CYP2C19) et en 4-chlorophénylbiguanide. Les principales voies d’élimination sont la biotransformation hépatique et l’excrétion rénale.

Elimination

La demi-vie d’élimination de l’atovaquone est d’environ 2 à 3 jours chez les patients adultes.

La demi-vie d’élimination du proguanil est de 12 à 21 heures chez les patients adultes et pédiatriques, mais peut être plus longue chez les individus qui sont des métaboliseurs lents.

Une analyse pharmacocinétique de population chez des patients adultes et pédiatriques a montré que la clairance apparente (CL/F) de l’atovaquone et du proguanil est liée au poids corporel. Les valeurs CL/F de l’atovaquone et du proguanil chez les sujets dont le poids corporel est ≥ 11 kg sont présentées dans le tableau 4.

Tableau 4 : Clairance apparente de l’atovaquone et du proguanil chez les patients en fonction du poids corporel

La pharmacocinétique de l’atovaquone et du proguanil chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 11 kg n’a pas été suffisamment caractérisée.

Pédiatrie

La pharmacocinétique duproguanil et du cycloguanil est similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques.Cependant, la demi-vie d’élimination de l’atovaquone est plus courte chez les patients pédiatriques (1 à 2 jours) que chez les patients adultes (2 à 3 jours). Dans les essais cliniques, les concentrations plasmatiques minimales d’atovaquone et de proguanil chez les patients pédiatriques pesant de 5 à 40 kg se situaient dans la fourchette observée chez les adultes après un dosage en fonction du poids corporel.

Gériatrie

Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil a été comparée chez 13 sujets âgés(65 à 79 ans) à 13 sujets plus jeunes (30 à 45 ans). Chez les sujets âgés, l’étendue de l’exposition systémique (ASC) du cycloguanil était augmentée (estimation ponctuelle = 2,36, IC à 90 % = 1,70, 3,28). Le Tmax était plus long chez les sujets âgés (médiane 8 heures) par rapport aux sujets plus jeunes (médiane 4 heures) et la demi-vie d’élimination moyenne était plus longue chez les sujets âgés (moyenne 14,9 heures) par rapport aux sujets plus jeunes (moyenne 8,3 heures).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), les données de clairance orale et/ou d’ASC pour l’atovaquone,le proguanil et le cycloguanil se situent dans la fourchette des valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min), la clairance orale moyenne du proguanil a été réduite d’environ 35 % par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 mL/min) et la clairance orale de l’atovaquone était comparable entre les patients ayant une fonction rénale normale et ceux atteints d’insuffisance rénale légère. Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de MALARONE pour une prophylaxie à long terme (plus de 2 mois) chez les personnes souffrant d’insuffisance rénale modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30mL/min), la Cmax et l’ASC de l’atovaquone sont réduites, mais les demi-vies d’élimination duproguanil et du cycloguanil sont prolongées, avec des augmentations correspondantes de l’ASC,ce qui entraîne un risque d’accumulation du médicament et de toxicité en cas de doses répétées .

Insuffisance hépatique

Dans une étude à dose unique, la pharmacocinétique de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil a été comparée chez 13 sujets présentant une insuffisance hépatique (9 légère, 4 modérée, selon la méthode de Child-Pugh)à 13 sujets présentant une fonction hépatique normale. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée par rapport aux sujets sains, il n’y a pas eu de différences marquées ( < 50%) dans la vitesse ou l’étendue de l’exposition systémique de l’atovaquone.Cependant, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d’élimination de l’atovaquone a été augmentée (estimation ponctuelle = 1,28, IC à 90% = 1,00 à1,63). L’ASC, la Cmax et la demi-vie d’élimination du proguanil ont augmenté chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère par rapport aux sujets sains (tableau 5). De même, l’ASC du proguanil et sa demi-vie d’élimination ont augmenté chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets sains. Conformément à l’augmentation de l’ASC du proguanil, on a observé des diminutions marquées de l’exposition systémique du cycloguanil (Cmax et ASC) et une augmentation de sa demi-vie d’élimination chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère par rapport aux volontaires sains (tableau 5). Il y avait peu de concentrations mesurables de cycloguanil chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil après l’administration de MALARONE n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

Tableau 5 : Estimations ponctuelles (IC à 90 %) des paramètres du proguanil et du cycloguanil chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère et modéréepar rapport aux volontaires sains

Interactions médicamenteuses

Il n’y a pas d’interactions pharmacocinétiques entre l’atovaquone et le proguanil à la dose recommandée.

L’atovaquone est fortement liée aux protéines ( > 99%) mais ne déplace pas d’autres médicaments fortement liés aux protéines invitro.

Le proguanil est métaboliséprimairement par le CYP2C19. Les interactions pharmacocinétiques potentielles entre le proguanilou le cycloguanil et d’autres médicaments qui sont des substrats ou des inhibiteurs du CYP2C19 ne sont pas connues.

Rifampicine/Rifabutine : L’administration concomitante de rifampine ou de rifabutine est connue pour réduire les concentrations d’atovaquon d’environ 50 % et 34 %, respectivement. Les mécanismes de ces interactions sont inconnus.

Tétracyline : Le traitement concomitant avec la tétracycline a été associé à une réduction d’environ 40% des concentrations plasmatiques de l’atovaquone.

Métoclopramide : Le traitement concomitant avec le métoclopramide a été associé à une diminution de la biodisponibilité de l’atovaquone.

Indinavir : L’administration concomitante d’atovaquone (750 mg BID avec de la nourriture pendant 14 jours) et d’indinavir (800 mg TID sans nourriture pendant 14 jours) n’a entraîné aucune modification de l’ASC et de la Cmax de l’indinavir à l’état d’équilibre, mais a entraîné une diminution de la Ctroughof de l’indinavir (diminution de 23% ).

Microbiologie

Activité in vitro et in vivo

L’atovaquone et le cycloguanil (métabolite anactif du proguanil) sont actifs contre les stades érythrocytaires et exoérythrocytaires de Plasmodium spp. L’efficacité accrue de l’association par rapport à l’atovaquone ou au chlorhydrate de proguanil seuls a été démontrée dans des essais cliniques chez des patients immunisés et non immunisés.

Résistance aux médicaments

Les souches de P. falciparum présentant une sensibilité accrue à l’atovaquone ou au proguanil/cycloguanil seuls peuvent être sélectionnées in vitro ou in vivo. L’association d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil peut ne pas être efficace pour le traitement du paludisme recrudescent qui se développe après un traitement antérieur avec l’association.

Toxicologie et/ou pharmacologie animale

Une prolifération fibrovasculaire dans l’oreillette droite, une pyélonéphrite, une hypocellularité de la moelle osseuse, une atrophie lymphoïde et une gastrite/entérite ont été observées chez des chiens traités par le chlorhydrate de proguanil pendant 6 mois à une dose de 12 mg/kg/jour (environ 3,9 fois la dose quotidienne recommandée chez l’homme pour la prophylaxie du paludisme sur une base mg/m2). Une hyperplasie des voies biliaires, une atrophie de la muqueuse de la vésicule biliaire et une pneumonie interstitielle ont été observées chez des chiens traités par le chlorhydrate de proguanil pendant 6 mois à la dose de 4 mg/kg/jour (environ 1,3 fois la dose quotidienne recommandée chez l’homme pour la prophylaxie du paludisme sur une base de mg/m2). Une hyperplasie muqueuse du cæcum et une basophilie tubulaire rénale ont été observées chez des rats traités par le chlorhydrate de proguanil pendant 6 mois à une dose de 20 mg/kg/jour (environ 1,6 fois la dose quotidienne recommandée chez l’homme pour la prophylaxie du paludisme sur une base de mg/m2).Les effets indésirables sur le cœur, les poumons, le foie et la vésicule biliaire observés chez les chiens et les effets sur les reins observés chez les rats ne se sont pas révélés réversibles.

Etudes cliniques

Prévention du paludisme à P. falciparum

La Malarone a été évaluée pour la prophylaxie du paludisme à P.falciparum dans 5 essais cliniques dans des régions où le paludisme est endémique et dans 3 essais contrôlés actifs chez des voyageurs non immunisés dans des régions où le paludisme est endémique.

Trois essais contrôlés par placebo d’une durée de 10 à 12 semaines ont été menés chez des résidents de zones d’endémie palustre au Kenya,en Zambie et au Gabon. L’âge moyen des sujets était respectivement de 30 (intervalle 17-55), 32 (intervalle 16-64) et 10 (intervalle 5-16) ans. Sur un total de 669 patients randomisés(dont 264 patients pédiatriques âgés de 5 à 16 ans), 103 ont été retirés pour des raisons autres que le paludisme à P. falciparum ou des effets indésirables liés au médicament (55 % d’entre eux ont été perdus de vue et 45 % ont été retirés pour violation du protocole).Les résultats sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 : Prévention de la parasitémiea dans les essais cliniques contrôlés en placebo de MALARONE pour la prophylaxie du paludisme à P.falciparum chez des résidents de régions où le paludisme est endémique.Endemic Areas

	MALARONE	Placebo.
Total number of patients randomized	326	343
Failed to complete study	57	46
Developed parasitemia (P. falciparum)	2	92
aFree of parasitemia during the 10 to 12-week period of prophylactic therapy.

In another study, 330 Gabonesepediatric patients (weighing 13 to 40 kg, and aged 4 to 14 years) who hadreceived successful open-label radical cure treatment with artesunate, wererandomized to receive either MALARONE (dosage based on body weight) or placeboin a double-blind fashion for 12 weeks. Blood smears were obtained weekly andany time malaria was suspected. Nineteen of the 165 children given MALARONE and18 of 165 patients given placebo withdrew from the study for reasons other thanparasitemia (primary reason was lost to follow-up). Un des 150 patients évaluables ( < 1%) ayant reçu MALARONE a développé une parasitémie à P. falciparum alors qu’il recevait une prophylaxie par MALARONE, contre 31 (22%) des 144 receveurs de placebo évaluables.

Dans une étude de 10 semaines menée chez 175 sujets sud-africains qui se rendaient dans des régions où le paludisme est endémique et qui recevaient une prophylaxie avec 1 comprimé de MALARONET par jour, une parasitémie s’est développée chez un sujet qui avait oublié de prendre plusieurs doses de médicaments. Comme aucun contrôle placebo n’a été inclus, l’incidence du paludisme dans cette étude n’est pas connue.

Deux essais contrôlés actifs ont été menés chez des voyageurs non immunisés qui ont visité une zone d’endémie palustre. La durée moyenne du voyage était de 18 jours (intervalle de 2 à 38 jours). Sur un total de 1 998 patients randomisés qui ont reçu MALARONE ou un médicament contrôlé, 24 ont abandonné l’étude avant l’évaluation de suivi 60 jours après avoir quitté la zone d’endémie. Neuf d’entre eux ont été perdus de vue, 2 se sont retirés en raison d’une expérience indésirable, et 13 ont été abandonnés pour d’autres raisons. These trials were not large enough to allow forstatements of comparative efficacy. In addition, the true exposure rate to P.falciparum malaria in both trials is unknown. The results are listed inTable 7.

Table 7: Prevention of Parasitemiaa inActive-Controlled Clinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P.falciparumMalaria in Non-Immune Travelers

	MALARONE	Mefloquine	Chloroquine plus Proguanil
Total number of randomized patients who received study drug	1,004	483	511
Failed to complete study	14	6	4
Developed parasitemia (P. falciparum)	0	0	3
aFree of parasitemia during the period of prophylactictherapy.

Une troisième étude randomisée, ouverte, a été menée et a inclus 221 patients pédiatriques par ailleurs en bonne santé (pesant ≥ 11 kg et âgés de 2 à 17 ans) qui risquaient de contracter le paludisme en voyageant dans une zone endémique.La durée moyenne du voyage était de 15 jours (intervalle de 1 à 30 jours). La prophylaxie avec la MALARONE (n = 110, dose basée sur le poids corporel) a commencé 1 ou 2 jours avant d’entrer dans la zone endémique et a duré jusqu’à 7 jours après avoir quitté la zone. Un groupe témoin (n = 111) a reçu une prophylaxie à base de chloroquine/proguanil dosée selon les directives de l’OMS. Aucun cas de paludisme n’est apparu dans les deux groupes d’enfants. Cependant, l’étude n’était pas assez importante pour permettre de faire des déclarations sur l’efficacité comparative. En outre, le véritable taux d’exposition au paludisme à P. falciparum dans cette étude n’est pas connu.

Prophylaxie causale

Dans des essais distincts avec un petit nombre de volontaires, l’atovaquone et le chlorhydrate de proguanil ont montré de manière indépendante une activité prophylactique causale dirigée contre les parasites de P. falciparum au stade du foie. Six patients ayant reçu une dose unique d’atovaquone 250 mg 24 heures avant le test de provocation du paludisme ont été protégés du développement du paludisme, alors que les 4 patients traités par placebo ont développé le paludisme.

Pendant les 4 semaines suivant l’arrêt de la prophylaxie chez les participants à l’essai clinique qui sont restés dans des zones d’endémie palustre et qui étaient disponibles pour une évaluation, le paludisme s’est développé chez 24 des 211 (11,4 %) sujets ayant pris le placebo et 9 des 328 (2,7 %) ayant pris MALARONE. Bien qu’il n’ait pas été possible de distinguer les nouvelles infections des infections recrudescentes, toutes les infections survenues chez les patients traités par MALARONE, sauf une, sont survenues plus de 15 jours après l’arrêt du traitement. Le seul cas survenu le jour 8 après l’arrêt du traitement par MALARONE représente probablement un échec de la prophylaxie par MALARONE.

On ne peut pas exclure la possibilité que des cas tardifs de malaria à P. falciparum surviennent quelque temps après l’arrêt de la prophylaxie par MALARONE. Par conséquent, les voyageurs de retour qui développent des maladies fébriles devraient faire l’objet d’une recherche de paludisme.

Traitement des infections palustres aiguës non compliquées à P. falciparum

Dans 3 essais cliniques de phase II, l’atovaquone seule,le chlorhydrate de proguanil seul et l’association atovaquone et chlorhydrate de proguanil ont été évalués pour le traitement des paludismes aigus non compliqués causés par P. falciparum. Parmi 156 patients évaluables, le taux de guérison parasitologique (élimination de la parasitémie sans récidive pendant le suivi de 28 jours) était de 59/89 (66%) avec l’atovaquone seule, de 1/17 (6%) avec le chlorhydrate de proguanil seul et de 50/50 (100%) avec l’association atovaquone et chlorhydrate de proguanil.

MALARONE a été évalué pour le traitement du paludisme aigu non compliqué causé par P. falciparum dans 8 essais cliniques de phase III randomisés, ouverts et contrôlés (N = 1 030 inscrits dans les deux groupes de traitement). L’âge moyen des sujets était de 27 ans et 16 % étaient des enfants ≤ 12 ans ; 74 % des sujets étaient des hommes. Les patients évaluables comprenaient ceux dont le résultat à 28 jours était connu. Parmi les 471 patients évaluables traités par l’équivalent de 4 comprimés de MALARONE une fois par jour pendant 3 jours, 464 ont présenté une réponse sensible (élimination de la parasitémie sans récidive pendant le suivi de 28 jours) (tableau 8). Sept patients ont eu une réponse de résistance à la RI (élimination de la parasitémie mais avec une parasitémie récurrente entre 7 et 28 jours après le début du traitement). Dans ces essais, la réponse au traitement par MALARONE était similaire au traitement par le médicament de comparaison dans 4 essais.

Tableau 8 : Réponse parasitologique dans 8 essais cliniquesde MALARONE pour le traitement du paludisme à P.falciparum

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Site de l’étude	MALARONEa		Comparateur
	Patients évaluables (n).	% Sensitive Responseb	Drug(s)	Evaluable Patients (n)	% Sensitive Responseb
Brazil	74	98.60%	Quinine and tetracycline	76	100.00%
Thailand	79	100.00%	Mefloquine	79	86.10%
Francec	21	100.00%	Halofantrine	18	100.00%
Kenyac,d	81	93.80%	Halofantrine	83	90.40%
Zambia	80	100.00%	Pyrimethamine/ sulfadoxine (P/S)	80	98.80%
Gabonc	63	98.40%	Amodiaquine	63	81.00%
Philippines	54	100.00%	Chloroquine (Cq) Cq and P/S	23 32	30.4% 87,5%
Pérou	19	100,00%	Chloroquine P/S	13 7	7.7% 100,0%
a MALARONE = 1 000 mg d’atovaquone et 400 mg de chlorhydrate de proguanil (ou équivalent en fonction du poids corporel pour les patients pesant ≤ 40 kg) une fois par jour pendant 3 jours. b Elimination de la parasitémie avec absence de parasitémie récurrente au cours du suivi pendant 28 jours. c Patients hospitalisés uniquement pour des soins aigus. Suivi réalisé chez des patients non hospitalisés. d Étude chez des patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans.

Lorsque ces 8 essais ont été regroupés et que 2 essais supplémentairessevrant MALARONE seul (sans bras comparateur) ont été ajoutés à l’analyse, l’efficacité globale (élimination de la parasitémie sans récidive pendant le suivi de 28 jours) chez 521 patients évaluables était de 98.7%.

L’efficacité de MALARONE dans le traitement de la phase érythrocytaire du paludisme non falciparum a été évaluée chez un petit nombre de patients. Sur les 23 patients de Thaïlande infectés par P. vivax et traités par atovaquone/chlorhydrate de proguanil 1 000 mg/400 mg par jour pendant 3 jours, la parasitémie a disparu chez 21 (91,3 %) à 7 jours. Les rechutes parasitaires sont survenues fréquemment lorsque le paludisme à P. vivax était traité par MALARONE seul.Les paludismes à rechute, y compris P. vivax et P. ovale, nécessitent un traitement supplémentaire pour prévenir les rechutes.

L’efficacité de MALARONE dans le traitement du paludisme aigu non compliqué à P. falciparum chez les enfants pesant ≥ 5 et < 11 kg a été examinée dans le cadre d’un essai ouvert et randomisé mené au Gabon. Les patients ont reçu soit MALARONE (2 ou 3 comprimés pédiatriques MALARONE une fois par jourselon le poids corporel) pendant 3 jours (n = 100), soit de l’amodiaquine (10 mg/kg/jour)pendant 3 jours (n = 100). Dans cette étude, les comprimés de MALARONE ont été écrasés et mélangés à du lait concentré juste avant l’administration. Une réponse clinique adéquate (élimination de la parasitémie sans parasitémie récurrente pendant le suivi de 28 jours) a été obtenue chez 95 % (87/92) des patients pédiatriques évaluables qui ont reçu MALARONE et chez 53 % (41/78) de ceux qui ont reçu l’amodiaquine. Une réponse de résistance RI (élimination de la parasitémie mais avec une parasitémie récurrente entre 7 et 28 jours après le début du traitement)a été notée chez 3% et 40% des patients, respectivement. Deux cas de résistance à la RIII (augmentation du nombre de parasites malgré le traitement) ont été signalés chez les patients recevant MALARONE. Il y a eu 4 cas de RIII dans le bras amodiaquine.