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Publié : Juillet 1998

Metformine et acidose lactique fatale

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Mise à jour pour les prescripteurs 16 : 22-24
juillet 1998

Dr P Pillans,
ancien assesseur médical,
Centre de surveillance des effets indésirables (CARM), Dunedin

La metformine est un agent anti-hyperglycémique utile mais une mortalité importante est associée à l’acidose lactique induite par le médicament. Les maladies rénales et hépatiques significatives, l’alcoolisme et les conditions associées à l’hypoxie (par exemple, les maladies cardiaques et pulmonaires, la chirurgie) sont des contre-indications à l’utilisation de la metformine. Les autres facteurs de risque d’acidose lactique induite par la metformine sont la septicémie, la déshydratation, les doses élevées et l’âge croissant.

La metformine reste une cause majeure signalée de mortalité associée aux médicaments en Nouvelle-Zélande. Sur les 12 cas d’acidose lactique associés à la metformine signalés au CARM depuis 1977, 2 sont survenus au cours de la dernière année et 8 cas ont eu une issue fatale.

La metformine est utile mais présente un faible risque d’acidose lactique potentiellement fatale

La metformine est un agent thérapeutique utile pour les diabétiques obèses non insulinodépendants et ceux dont la glycémie ne peut être contrôlée par une monothérapie à base de sulfonylurée. L’acidose lactique est un effet indésirable peu fréquent mais potentiellement fatal. La fréquence rapportée de l’acidose lactique est de 0,06 pour 1000 patients-années, principalement chez les patients présentant des facteurs prédisposants.1

Les exemples de cas d’acidose lactique induite par la metformine rapportés au CARM comprennent :

• Un homme de 69 ans, présentant une maladie rénale et cardiaque, s’est vu prescrire de la metformine en raison d’un contrôle glycémique défaillant sous glibenclamide en monothérapie. Il était bien pendant six semaines, puis a développé une acidose lactique et est décédé dans les 3 jours.
• Une acidose lactique post-chirurgicale a causé le décès d’un homme de 70 ans dont la metformine n’a pas été retirée au moment de la chirurgie.
• Une femme de 56 ans, sans maladie prédisposante, est décédée d’une acidose lactique après une chirurgie abdominale majeure. La metformine n’a été retirée que pour le jour de la chirurgie.

Contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale marquée

Nonante pour cent de la metformine est excrétée sous forme inchangée par les reins et une acidose lactique survient généralement chez les patients souffrant d’insuffisance rénale2. Une insuffisance rénale importante (créatinine sérique >0,16 mmol/L) est une contre-indication à l’utilisation de la metformine, et une insuffisance rénale légère augmente le risque d’acidose lactique.

La metformine est également contre-indiquée en cas de maladie hépatique chronique en raison du risque accru d’acidose lactique associée à la metformine. Les patients diabétiques présentent fréquemment des anomalies des tests de la fonction hépatique secondaires à une stéatose hépatique, ce qui ne constitue pas en soi une contre-indication. Les autres contre-indications incluent les conditions associées à l’hypoxie (par exemple, infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque, maladie pulmonaire et chirurgie3) et l’alcoolisme.

Non recommandé en période pré et postopératoire

Les autres facteurs de risque d’acidose lactique associée à la metformine incluent le sepsis, une dose élevée, l’augmentation de l’âge et la déshydratation4. Dans les situations prédisposant à la déshydratation, telles que le jeûne pour une intervention chirurgicale ou une radiographie de contraste, la metformine doit être arrêtée au moins 48 heures avant l’intervention (ou lors de l’admission pour une intervention d’urgence), et ne doit pas être reprise avant que le patient n’ait complètement récupéré et ne mange et ne boive normalement. La glycémie des patients en état de catabolisme, par exemple en cas de septicémie ou en période postopératoire, doit être surveillée. Une insulinothérapie à court terme est fortement conseillée.

Interférence des biguanides : production de lactate et ↓ clairance

L’acidose lactique semble résulter d’une interférence des biguanides provoquant une augmentation de la production et une diminution de la clairance du lactate conduisant à des niveaux de lactate cellulaire plus élevés. Le potentiel redox intracellulaire passe alors du métabolisme aérobie au métabolisme anaérobie. Une diminution de l’activité de la pyruvate carboxylase, l’enzyme limitant la vitesse de formation du glucose à partir du lactate, peut également diminuer le métabolisme hépatique du lactate.

Symptômes non spécifiques : anorexie, hyperpnée, altération de la conscience

Les signes et symptômes de l’acidose lactique induite par les biguanides sont non spécifiques et comprennent l’anorexie, les nausées, les vomissements, l’altération du niveau de conscience, l’hyperpnée, les douleurs abdominales et la soif. Les médecins doivent suspecter une acidose lactique chez les patients présentant une acidose, mais sans preuve d’hypoperfusion ou d’hypoxie.

Le traitement implique le retrait du biguanide, une hydratation/une assistance circulatoire adéquate et la correction de l’acidose. L’hémodialyse peut être utile à la fois pour le contrôle acide/base et la clairance du médicament.

Augmenter la posologie au-delà de 1,7g/jour avec prudence

Une posologie de metformine de 850mg deux fois par jour, ou de 500mg trois fois par jour, permet généralement un bon contrôle du diabète. La prudence est nécessaire lors de l’augmentation de la dose quotidienne au-delà de 1,7g, en particulier chez les personnes âgées et celles souffrant d’une maladie rénale légère.

Une mortalité significative (rapportée jusqu’à 50%3) est associée à l’acidose lactique induite par les biguanides et l’attention doit être portée sur la prévention par la sensibilisation aux facteurs de risque.

1. Wiholm BE, Myrhed M. Acidose lactique associée à la metformine en Suède 1977-1991. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:589-91.
2. Gan SC, Barr J, Arieff AI, Pearl RG. Acidose lactique associée aux biguanides. Arch Intern Med 1992;152:2333-6.
3. Gowardman JR, Havill J. Fatal metformin induced lactic acidosis : case report. NZ Med J 1995;108:230-1.
4. Bartley PC. Prudence dans l’utilisation de la metformine. Fellowship Affairs (Royal Australasian College of Physicians) 1996 ;(Nov):5.

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