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INTRODUCTION

Dans les études interventionnelles, il arrive souvent qu’un sous-ensemble de participants ne se conforme pas au protocole. Ces « violations du protocole » peuvent être de différents types : Un ou plusieurs participants, pour une raison quelconque, ne reçoivent pas les interventions respectives auxquelles ils ont été randomisés, reçoivent par inadvertance une intervention destinée à l’autre bras de l’essai, reçoivent une intervention concomitante interdite, ou ne sont pas disponibles pour l’évaluation du résultat prévu, soit en raison de la perte de suivi, soit pour une autre raison. Lors de l’analyse des résultats de l’essai, le chercheur est tenté d’exclure ces participants « non conformes ». La motivation n’est pas celle de la tromperie, mais de l’intégrité, en veillant à ce que des comparaisons soient faites entre les participants de chaque bras de l’essai qui ont strictement respecté le traitement prévu, de sorte que la véritable efficacité d’une intervention par rapport à l’autre puisse être évaluée.

Cependant, malgré l’attrait apparent ci-dessus de cette approche, une telle exclusion pose de multiples problèmes. Parmi ceux-ci, citons :

1. Elle viole le principe de la randomisation. Dans une étude à 2 bras, la randomisation assure la comparabilité des deux groupes, c’est-à-dire équilibrés pour les facteurs de confusion ou les facteurs pronostiques connus et inconnus, uniquement tels qu’ils ont été initialement randomisés. Lorsque certains participants de l’un ou l’autre ou des deux groupes sont exclus, les participants restants dans les deux groupes ne peuvent plus être considérés comme équilibrés. Le problème devient plus important à mesure que le nombre d’exclusions augmente

2. Parfois, la non-conformité est liée à une intervention particulière ou à la gravité de la maladie. Par exemple, l’incapacité à terminer le traitement prévu ou l’apparition d’effets secondaires inacceptables peut être plus fréquente chez les patients atteints d’une maladie grave. De plus, ces effets peuvent se produire plus souvent dans le groupe de traitement actif que dans le groupe placebo. Par conséquent, l’exclusion des participants qui ne terminent pas le traitement ou le suivi comme prévu entraînerait une exclusion différentielle des patients atteints d’une maladie grave dans le groupe traité, le groupe résiduel ayant peu de chances de ressembler au groupe initial obtenu lors de la randomisation. Cela peut donner l’impression que le traitement est meilleur qu’il ne l’est en réalité

3. L’exclusion des participants d’un ou des deux groupes, en particulier si leur nombre est important, peut entraîner une réduction significative de la taille de l’échantillon et donc de la puissance de l’étude

4. Les exclusions peuvent introduire un biais. Souvent, la décision d’exclure un participant particulier est contrôlée, au moins dans une certaine mesure, par l’investigateur, qui peut être tenté d’exclure les patients qui ne vont pas bien dans un bras particulier

5. Le but d’un essai est d’évaluer la proportion de personnes dans un groupe dont on peut espérer qu’elles bénéficient d’un traitement particulier. On ne peut évidemment pas s’attendre à ce que les personnes qui ne terminent pas le traitement en bénéficient. La proportion de répondeurs parmi ceux qui terminent le traitement fournit donc une estimation exagérée de l’effet du traitement – cela ne reflète pas exactement l’effet bénéfique que l’on peut attendre dans la pratique clinique parmi ceux à qui l’on prescrit ce traitement particulier.

Pour éviter (ou minimiser) ces problèmes, il est recommandé d’utiliser une « analyse en intention de traiter (ITT) ». Le principe de l’analyse ITT est que tous les participants doivent être analysés dans le groupe dans lequel ils ont été randomisés, c’est-à-dire comme s’ils avaient reçu l’intervention qu’ils étaient censés recevoir, indépendamment du traitement effectivement reçu. Fisher définit l’ITT comme une analyse qui « inclut tous les patients randomisés dans les groupes auxquels ils ont été assignés au hasard, indépendamment de leur adhésion aux critères d’entrée, indépendamment du traitement qu’ils ont effectivement reçu, et indépendamment de l’abandon ultérieur du traitement ou de la déviation du protocole. »

L’utilisation de l’analyse ITT assure le maintien de la comparabilité entre les groupes telle qu’elle a été obtenue par la randomisation, maintient la taille de l’échantillon et élimine les biais. De plus, les résultats obtenus dans ce type d’analyse représentent plus fidèlement la pratique clinique, traitant de l' »efficacité » de l’intervention plutôt que de l' »efficience ». Au vu de ces avantages, l’ITT est aujourd’hui considéré comme une norme de facto pour l’analyse des essais cliniques, bien qu’une école de pensée minoritaire estime que cette approche est trop conservatrice.

En revanche, l’analyse per-protocole (PP) consiste à inclure dans l’analyse uniquement les patients qui ont strictement respecté le protocole. L’analyse PP fournit une estimation de l’efficacité réelle d’une intervention, c’est-à-dire parmi ceux qui ont suivi le traitement comme prévu. Cependant, comme nous l’avons vu plus haut, ses résultats ne représentent pas la situation réelle et elle est susceptible de montrer un effet exagéré du traitement.

Les directives CONSORT pour le compte rendu des « essais contrôlés randomisés en groupes parallèles » recommandent que les analyses ITT et PP soient toutes deux rapportées pour tous les résultats prévus afin de permettre aux lecteurs d’interpréter l’effet d’une intervention.

Bien sûr, il existe des situations particulières. Par exemple, dans les essais de non-infériorité, l’utilisation de l’analyse PP est considérée comme particulièrement importante. Une discussion détaillée à ce sujet dépasse le cadre de cet article, mais sera faite dans un article ultérieur de cette série.

Un essai randomisé publié récemment dans le New England Journal of Medicine a comparé l’introduction précoce (bras d’intervention) par rapport à l’introduction retardée (bras standard) d’aliments allergènes dans l’alimentation des enfants allaités. Le principal critère de jugement était le développement d’une allergie à un aliment entre l’âge de 1 et 3 ans. Les résultats de l’analyse ITT (1162 participants) n’ont montré aucune différence entre les groupes pour le critère principal (bras d’intervention : 32/567 contre bras standard : 42/595 ; P = ns). Cependant, une analyse PP (732 participants) a montré une fréquence significativement plus faible d’allergie alimentaire dans le bras d’intervention par rapport au bras standard (5/208 contre 38/524 ; P = 0,01). Il est intéressant de noter que seulement 32% (208/652) des participants du groupe d’intervention ont adhéré au protocole, contre 88% (524/595) des participants du groupe standard. The authors have offered several explanations for this lack of compliance. Importantly, and in our opinion rightly, they gave precedence to the results of the ITT analysis over those of the PP analysis, and concluded that « the trial did not show the efficacy of early introduction of allergenic foods. »