Dear Editor,
Notre groupe et d’autres ont utilisé des modèles précliniques in vitro et in vivo qui mettent en évidence le bénéfice thérapeutique potentiel de PPARβ/δ comme cible dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Les agonistes sélectifs de PPARβ/δ inhibent la croissance des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires artérielles pulmonaires et préviennent l’hypertrophie cardiaque droite dans des modèles d’HTAP chez le rat. D’autres travaux publiés dans Pulmonary Circulation ont permis d’établir le profil transcriptomique et les voies associées à l’activation du PPARβ/δ dans un modèle de cerclage de l’artère pulmonaire et d’hypertrophie cardiaque droite.1 Ces résultats et le fait que l’augmentation du PPARβ/δ est liée à l’amélioration de la performance des exercices d’endurance2 soutiennent l’idée que les médicaments agissant sur cette voie pourraient être bénéfiques dans l’HTAP. Cependant, il existe des raisons de s’inquiéter concernant au moins un médicament qui active PPARβ/δ, le GW501516, développé par GlaxoSmithKline plc (GSK) au début des années 2000. Malgré ces préoccupations et bien que cela n’ait pas été confirmé chez l’homme, suite à la publication d’études sur les exercices d’endurance chez les rongeurs, un important marché clandestin s’est développé pour le GW501516 non homologué (également appelé Endurobol ou Cardarine) dans le but d’améliorer les performances athlétiques humaines.
Les agonistesPPARβ/δ, dont le GW501516, ont été développés pour le traitement de l’hyperlipidémie et d’autres maladies cardiovasculaires ; un certain nombre d’essais cliniques ont été enregistrés sur clinicaltrials.gov (NCT00388180, NCT00318617, NCT00158899, NCT00841217). Bien que des données cliniques à long terme ne soient pas disponibles, le GW501516 a amélioré les profils lipidiques dans des études à court terme chez l’homme.3-5 Cependant, des inquiétudes concernant la sécurité du GW501516 et potentiellement d’autres médicaments de la classe sont apparues. Deux résumés de GSK, montrant que le GW501516 provoque le cancer chez les rats6 et les souris7 après 104 semaines d’administration, sont particulièrement importants. Bien qu’aucune de ces études n’ait été publiée sous forme d’articles complets évalués par des pairs, ces résumés ont eu une grande influence. L’essai de phase 4 (NCT00841217) a été arrêté et des avertissements ont été émis par l’Agence mondiale antidopage,8 Santé Canada,9 et, plus récemment, en avril 2018, le GW501516 a été classé comme substance toxique en Australie.10 Le rôle précis de PPARβ/δ dans le cancer, en particulier chez l’homme, reste toutefois flou, car des rapports continuent d’émerger, montrant que les agonistes peuvent soit augmenter soit protéger contre différents cancers.11
Malgré ces controverses, PPARβ/δ reste une cible thérapeutique potentiellement importante pour le traitement futur de l’HTAP. Maintenant, il faut mener davantage de recherches pour comprendre pleinement les effets secondaires cancérigènes (et autres) des médicaments qui activent PPARβ/δ avant qu’ils puissent être traduits en thérapies pour traiter les maladies chroniques à long terme telles que l’HTAP. En particulier, une fois que les voies néfastes pourront être distinguées des voies protectrices, il serait très intéressant de rechercher s’il existe ou si l’on peut développer des modulateurs sélectifs qui ciblent spécifiquement l’HTAP tout en épargnant toute activité pro-cancérigène.