Relation de la tachycardie avec l’hypertension artérielle et les anomalies métaboliques

Il existe un ensemble de preuves démontrant qu’une fréquence cardiaque élevée au repos est associée à un plus grand risque de développer une hypertension soutenue et à une morbidité et une mortalité cardiovasculaires accrues1234. La raison de cette association n’est pas claire ; elle pourrait être liée aux observations faites dans certaines études d’une association entre la tachycardie et d’autres facteurs de risque, tels que l’hypertension artérielle (TA), le tabagisme et la consommation d’alcool.234567 De plus, on ne sait pas bien si le risque cardiovasculaire lié à la fréquence cardiaque est uniformément distribué dans toute la gamme des fréquences cardiaques ou s’il est propre à un sous-ensemble de la population présentant des niveaux de fréquence cardiaque  » anormalement  » élevés. Un autre aspect qui doit être clarifié est de savoir si la fréquence cardiaque élevée reflète une régulation intrinsèque anormale du stimulateur cardiaque ou si elle est due à la réaction d’alarme associée à la visite du médecin et à d’autres stimuli environnementaux.

Pour faire la lumière sur cette question controversée, nous avons étudié la distribution de la fréquence cardiaque et sa relation avec la PA et d’autres variables cliniques dans trois populations blanches. Le premier objectif de notre enquête était de vérifier si la variation de la fréquence cardiaque dans ces populations pouvait être expliquée par une seule distribution normale ou par un mélange de deux distributions. Pour séparer les deux sous-populations, nous avons utilisé une analyse de mélange univariée, un test statistique conçu dans le laboratoire d’Ann Arbor.8 Si deux sous-populations avec une fréquence cardiaque « normale » et « anormalement » élevée pouvaient être identifiées, nous avons étudié si elles différaient au niveau de la tension artérielle, des lipides, de la glycémie après charge et de l’insuline, lorsqu’ils étaient disponibles. Enfin, dans deux populations dans lesquelles la fréquence cardiaque et la PA ambulatoires sur 24 heures ont été enregistrées, nous avons comparé la distribution de la fréquence cardiaque en clinique avec celle de la fréquence cardiaque mesurée en ambulatoire.

Méthodes

Les ensembles de données de trois populations étudiées dans différents pays ont été examinés (tableau 1). Une population générale nord-européenne (belge),9 une population générale nord-américaine (Tecumseh Blood Pressure Study, États-Unis),10 et une population hypertendue de stade I inscrite dans une étude multicentrique italienne (essai HARVEST)11 ont été analysées. L’âge des sujets variait de 20 à 88 ans dans la population belge, de 17 à 41 ans dans l’étude Tecumseh, et de 18 à 45 ans dans l’essai HARVEST. Des informations détaillées sur les caractéristiques cliniques des trois populations ont été rapportées en détail ailleurs.9101112 Toutes les études ont été approuvées par les comités d’éthique institutionnels locaux, et les sujets ont donné leur consentement éclairé. Les procédures utilisées dans ces études étaient conformes aux directives institutionnelles.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque dans les trois études ont été évaluées selon les recommandations des sociétés scientifiques internationales, mais les conditions dans lesquelles elles ont été mesurées et le nombre de lectures sur lesquelles elles ont été calculées différaient d’une étude à l’autre (tableau 1). Dans les études Tecumseh et HARVEST, la pression artérielle et la fréquence cardiaque étaient mesurées par un médecin, alors que dans l’étude belge, elles étaient mesurées avec un appareil automatique (Dinamap, Critikon Co). Le nombre de mesures effectuées dans les trois études variait de deux à six (tableau 1). La PA et la fréquence cardiaque ont été mesurées en position allongée dans l’étude HARVEST et en position assise dans les deux autres études.

Dans les études belge et HARVEST, la PA et la fréquence cardiaque ont également été enregistrées au moyen d’un monitoring ambulatoire de 24 heures. Dans les deux études, seuls des dispositifs validés selon les recommandations de la British Hypertension Society13 et de l’Association for the Advancement of Medical Instrumentation14 ont été utilisés. Les méthodes utilisées pour l’application des instruments et l’analyse des enregistrements ont été largement rapportées ailleurs.1516

Les antécédents médicaux et les données anthropométriques ont été relevés dans toutes les études, et des échantillons de sang à jeun ont été prélevés pour la biochimie de routine. Dans l’étude belge, le glucose sérique a également été déterminé, après une charge de glucose de 75 g, et dans l’étude Tecumseh, l’insuline à jeun a été mesurée. D’autres détails sur les méthodes utilisées dans les études ont été publiés précédemment9101112.

Analyse statistique

L’association indépendante de la fréquence cardiaque avec la PA dans les trois populations a été étudiée par une analyse de régression multiple avant pas à pas, en utilisant la PA comme variable dépendante et la fréquence cardiaque, l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC), le tabagisme, la consommation d’alcool et les habitudes d’activité physique comme variables indépendantes.

La distribution de la fréquence cardiaque dans les populations stratifiées par sexe a été évaluée avec le test de Shapiro-Wilk, et en cas de distribution non normale, les données ont été inspectées avec le Q-Q plot. Le graphique Q-Q trace les quantiles empiriques par rapport aux quantiles théoriques pour une distribution normale.17 Lorsque la distribution de la variable examinée a la même forme que la distribution de référence, le graphique Q-Q est linéaire (Fig 1c). Lorsque la distribution est asymétrique et/ou que le kurtosis est différent de 0, l’une ou les deux extrémités du tracé dévient de la ligne de référence (Fig 1a). Pour déterminer plus objectivement quand la distribution des points s’écarte de la ligne de comparaison, il est possible d’estimer les limites de confiance à 95 % pour le tracé normal Q-Q.17 Pour une meilleure inspection visuelle, les tracés ont ensuite été actualisés, en soustrayant les valeurs de la ligne de comparaison des points de données.18 Avec cette approche, les écarts par rapport à la valeur de référence sont plus faciles à voir (Fig 1b et 1d).

Dans les populations dans lesquelles la distribution de la fréquence cardiaque était asymétrique, nous avons utilisé une analyse de mélange univariée pour déterminer si la population apparemment hétérogène était composée de plus d’une sous-population normale homogène.8 L’analyse de mélange est une technique utilisée dans les sciences biologiques pour étudier la probabilité qu’un mélange de distributions normales explique mieux la variation d’un trait qu’une seule distribution. En général, le chevauchement entre les sous-populations donne lieu à des observations qui peuvent être classées dans l’un ou l’autre des groupes. Les individus ont été assignés aux deux sous-populations par une règle de classification basée sur une vraisemblance qui minimise le nombre total attendu d’erreurs de classification et qui permet d’identifier un niveau de coupure fiable entre les deux groupes. Dans les populations où les deux sous-populations différaient par l’âge et l’IMC, une analyse de mélange subséquente a été générée après ajustement pour les variables susmentionnées. Des détails supplémentaires sur cette procédure statistique ont été publiés ailleurs.19

Les comparaisons entre les sous-groupes ont été effectuées par le test t de Student pour les variables continues et par χ2 pour les variables catégorielles. Dans les sous-populations dans lesquelles l’âge, l’IMC, le tabagisme, la consommation d’alcool et l’activité physique étaient significativement différents, une procédure de modèle linéaire général a été utilisée pour calculer les niveaux de PA et les paramètres biochimiques ajustés pour les facteurs de confusion susmentionnés.

Les données sont exprimées en moyenne±SEM, sauf indication contraire. La significativité a été acceptée à P<.05.

Résultats

Dans toutes les populations, la fréquence cardiaque moyenne était plus élevée chez les femmes que chez les hommes et plus faible dans la population belge, dans laquelle elle avait été mesurée avec un appareil automatique (tableau 1). L’IMC était similaire dans les trois populations et était plus important dans le sexe masculin.

Analyses de régression

Pour évaluer l’association de la fréquence cardiaque avec la PA systolique, la PA diastolique et la PA moyenne, une série d’analyses de régression multivariées a été réalisée (voir « Méthodes » pour le modèle). Pour des raisons de concision, seuls les résultats de la PA moyenne sont présentés (tableau 2). Dans toutes les populations, la fréquence cardiaque s’est avérée être un prédicteur indépendant significatif de la PA chez les hommes et les femmes. Cependant, l’association PA/fréquence cardiaque était beaucoup plus forte chez les hommes que chez les femmes. Chez les hommes, la fréquence cardiaque explique 10 %, 12,2 % et 4,9 % de la variance de la PA moyenne dans les populations belge, Tecumseh et HARVEST, respectivement. Les valeurs correspondantes chez les femmes étaient respectivement de 3,1 %, 3,8 % et 4,3 %.

Dans les populations belge et HARVEST, la relation entre la PA sur 24 heures et la fréquence cardiaque sur 24 heures a également pu être étudiée. Dans les deux études, l’association PA/fréquence cardiaque était plus faible pour la mesure sur 24 heures que pour la mesure clinique.

Distribution de la fréquence cardiaque dans les populations

Chez les hommes des trois populations, la distribution de la fréquence cardiaque en clinique était non normale (P<.0001 selon le test de Shapiro-Wilk), avec des coefficients d’asymétrie positifs dans toutes les études (intervalle, 0,57 à 0,82). Chez les femmes, la fréquence cardiaque était distribuée de manière non normale uniquement dans la population Tecumseh (P<.0001), avec un coefficient d’asymétrie de 0,49, et était distribuée normalement dans les études belge et HARVEST.

Le tracé Q-Q de la fréquence cardiaque était linéaire chez les femmes des populations belge et HARVEST. Au contraire, un écart net de l’extrémité supérieure de la ligne de référence (normale) vers des valeurs plus élevées de la fréquence cardiaque a été observé chez les hommes des trois populations et chez les femmes de Tecumseh. Les résultats concernant la population HARVEST sont illustrés dans la Fig 1.

Dans les études belge et HARVEST, la fréquence cardiaque sur 24 heures enregistrée en dehors de l’hôpital présentait une distribution normale.

Classification par analyse de mélange

Dans les hommes et les femmes chez qui le tracé Q-Q présentait une distribution asymétrique, l’analyse de mélange a identifié deux sous-groupes. La figure 2 présente les résultats relatifs à la population de Tecumseh. Dans toutes les populations, le groupe le plus important présentait des valeurs de fréquence cardiaque plus faibles (fréquence cardiaque « normale ») et le groupe le plus faible des valeurs plus élevées (fréquence cardiaque « élevée »). Après classification, avec l’utilisation du test discuté par Schork et Schork19, nous avons pu rejeter l’hypothèse d’une distribution asymétrique unique en faveur d’un mélange de deux distributions (tous les P<.0001).

Le seuil de fréquence cardiaque entre les deux sous-populations variait d’une population à l’autre et, au sein de la population de Tecumseh, il était légèrement plus élevé dans le sexe féminin (tableau 3). Comme prévu, chez les hommes, la valeur seuil la plus basse a été trouvée dans l’étude belge. Le pourcentage de sujets masculins présentant une fréquence cardiaque élevée variait de 8,4 % (population belge) à 19,3 % (population de Tecumseh).

Age, IMC et facteurs liés au mode de vie par groupe de fréquence cardiaque

Dans l’étude HARVEST, l’âge avait tendance à être plus bas chez les sujets présentant une fréquence cardiaque élevée (tableau 3). Chez les hommes belges, l’IMC était plus élevé chez les sujets à fréquence cardiaque élevée. Aucune différence significative d’IMC n’a été constatée dans les deux autres populations. Les hommes ayant une fréquence cardiaque élevée étaient plus sédentaires que ceux ayant une fréquence cardiaque normale dans l’étude HARVEST (P=.004). Aucune différence significative dans le tabagisme ou la consommation d’alcool n’a été trouvée en fonction des niveaux de fréquence cardiaque.

Les hommes belges et HARVEST présentant une tachycardie sur la base de la mesure clinique présentaient également des valeurs plus élevées de fréquence cardiaque ambulatoire par rapport aux sujets présentant une fréquence cardiaque clinique normale. La fréquence cardiaque moyenne sur 24 heures était de 78,4±1,9 battements par minute (bpm) chez les hommes belges présentant une fréquence cardiaque clinique élevée et de 70,0±0,4 bpm chez ceux présentant une fréquence cardiaque normale (P<.0001). Les valeurs correspondantes pour les hommes de la population HARVEST étaient respectivement de 76,5±0,8 bpm et 70,5±0,3 bpm (P<.0001).

Pension artérielle et résultats des analyses sanguines par groupe de fréquence cardiaque

Dans le tableau 4, la tension artérielle ajustée pour les facteurs de confusion (voir « Méthodes ») chez les sujets à fréquence cardiaque normale et à fréquence cardiaque élevée est indiquée. Chez les hommes de toutes les populations, les PA systolique et diastolique étaient plus élevées chez les sujets à fréquence cardiaque élevée. La différence entre les groupes pour la PA diastolique n’a pas atteint le niveau de signification statistique dans la population HARVEST. Aucune différence de PA selon les niveaux de fréquence cardiaque n’a été trouvée chez les femmes de Tecumseh.

Parmi les hommes, le cholestérol total et les triglycérides ajustés pour les facteurs de confusion (voir « Méthodes ») étaient plus élevés chez les sujets à fréquence cardiaque élevée que chez ceux à fréquence cardiaque normale. Les différences étaient significatives dans les études Tecumseh (4,8±0,1 mmol/L contre 4,6±0,04 mmol/L ; P=.03) et HARVEST (5,3±0,1 mmol/L contre 5,1±0,03 mmol/L ; P=.02) pour le cholestérol et dans la population belge pour les triglycérides (4,2±0,5 mmol/L contre 3,1±0,1 mmol/L ; P=.04). Aucune différence liée à la fréquence cardiaque dans les lipides n’a été constatée chez les femmes de Tecumseh.

Chez les hommes belges, le glucose postcharge s’est avéré beaucoup plus élevé chez les sujets à fréquence cardiaque élevée que chez ceux à fréquence cardiaque normale, étant de 5,9±0,2 mmol/L chez les premiers et de 5,0±0,1 mmol/L chez les seconds (P<.0001). Des résultats similaires ont été obtenus pour l’insuline à jeun dans l’étude Tecumseh (Fig 3) : Chez les sujets ayant une fréquence cardiaque élevée, l’insuline était significativement augmentée par rapport à ceux ayant une fréquence cardiaque normale. La différence était plus importante dans le sexe masculin.

Discussion

Des études antérieures ont démontré que la fréquence cardiaque clinique au repos est un facteur de risque indépendant pour les maladies cardiovasculaires de l’adulte en général et les maladies coronariennes en particulier.1234 Cependant, la pathogenèse du lien entre la fréquence cardiaque élevée et les maladies cardiovasculaires reste obscure. Un certain nombre de mécanismes expliquant cette association ont été postulés. Des données provenant de modèles animaux suggèrent que l’action athérogène d’une fréquence cardiaque élevée pourrait être liée à ses effets sur les caractéristiques du flux sanguin, ce qui favoriserait l’apparition de lésions de la paroi artérielle.2021 Selon certains auteurs, la tachycardie pourrait simplement indiquer une mauvaise condition physique et/ou une perte subclinique de la réserve cardiaque.34 De plus, il a été postulé qu’une fréquence cardiaque élevée pourrait refléter une consommation plus importante de tabac ou d’alcool,34 qui sont des facteurs de risque bien reconnus de maladie cardiovasculaire. Une partie de l’effet sur les maladies coronariennes a été attribuée à une TA élevée, qui est apparue systématiquement en corrélation positive avec la fréquence du pouls dans plusieurs études,567 mais la nature de cette relation reste peu claire.

Questions méthodologiques

Dans la présente étude, la relation entre la fréquence cardiaque et la TA a été évaluée par l’analyse de trois populations. Afin d’évaluer si des différences dans les habitudes de vie pouvaient influencer la relation entre la tachycardie et l’hypertension et d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, nous avons étudié deux populations générales occidentales provenant de zones géographiques différentes.910 L’analyse de l’ensemble de données HARVEST11 nous a permis d’examiner si la relation entre la tachycardie, l’augmentation de la PA et les anomalies métaboliques se vérifiait également dans une population hypertendue et de comparer les résultats des mesures cliniques avec ceux obtenus par des enregistrements de 24 heures.

L’analyse statistique de ces populations nous a permis de détecter si les facteurs sous-jacents peuvent avoir un petit effet (facteurs microphéniques) ou un grand effet (facteurs mégaphéniques) sur la distribution globale de la fréquence cardiaque.22 La plupart des traits quantitatifs tels que la fréquence cardiaque sont affectés uniquement par des facteurs microphéniques, qui peuvent être le produit du génome individuel, des influences environnementales et de leur interaction.22 Les facteurs mégaphéniques sont rares, mais lorsqu’ils sont présents, ils ont tendance à déplacer la valeur moyenne du sous-groupe affecté par rapport à la valeur moyenne des personnes qui ne sont pas affectées. Dans ce cas, un mélange de deux distributions est susceptible de mieux expliquer la variation du trait qu’une distribution unique. Comme la distribution de la fréquence cardiaque de la plupart de nos sujets était asymétrique, nous avons voulu vérifier si cette asymétrie résultait de l’existence de deux populations statistiquement distinctes. Pour ce faire, nous avons utilisé l’analyse univariée des mélanges, qui est un moyen tout à fait objectif de détecter l’existence de plus d’une sous-population homogène au sein d’une population apparemment hétérogène.8

Prévalence et signification clinique de la tachycardie

Dans cette étude, nous avons trouvé une corrélation étroite entre la PA et la fréquence cardiaque dans toutes les populations, et cette relation a persisté après ajustement pour d’autres facteurs pouvant influencer la fréquence cardiaque. L’association était plus forte chez le sexe masculin. Cependant, il faut souligner que la fréquence cardiaque n’explique qu’une petite fraction de la variance de la PA (4,9% à 12,2% chez les hommes). Ainsi, bien que l’association fréquence cardiaque/BP semble forte d’un point de vue statistique, la pertinence clinique de cette association est minime. D’autre part, l’analyse des mélanges a montré que chez les hommes, toutes populations confondues, cette association s’expliquait principalement par une sous-population de sujets à fréquence cardiaque « élevée » qui présentaient des niveaux de PA plus élevés. Le pourcentage de sujets masculins présentant une tachycardie variait de 8,4 % à 19,3 %. Chez les femmes, une séparation entre les sujets à fréquence cardiaque élevée et normale n’a pu être trouvée que dans l’étude Tecumseh, mais aucune différence de PA n’a été observée entre les deux sous-populations. Une différence liée au sexe dans l’association entre la fréquence cardiaque et la PA a été précédemment rapportée par d’autres auteurs.25

Un autre résultat intéressant de la présente analyse est que les hommes présentant une tachycardie avaient également des valeurs élevées de cholestérol et de triglycérides, une insuline à jeun élevée et une augmentation du glucose postcharge, qui sont des éléments caractéristiques du syndrome de résistance à l’insuline23. Cela pourrait expliquer pourquoi les sujets présentant une fréquence cardiaque élevée développent une hypertension durable à un âge plus avancé, comme l’ont montré des études prospectives menées chez des individus jeunes24 ou adultes.125 Une TA élevée, une surcharge pondérale et des perturbations du métabolisme du glucose sont tous des facteurs de risque bien connus d’hypertension future. Le regroupement de ces facteurs de risque avec la dyslipidémie, appelé syndrome X,23 constaté dans la présente analyse dans les sous-populations à fréquence cardiaque élevée peut expliquer pourquoi la morbidité cardiovasculaire est plus élevée chez les individus atteints de tachycardie.

Puisque dans cette étude nous soutenons qu’un des principaux déterminants de la distribution de la fréquence cardiaque dans la population générale est un facteur mégaphénétique, il semble approprié de discuter de la nature de ce facteur et de tenter de clarifier la relation physiopathologique entre la tachycardie, l’hypertension et les anomalies métaboliques. Comme mentionné ci-dessus, dans toutes les populations masculines, nous avons trouvé une distribution asymétrique de la fréquence cardiaque clinique et une corrélation hautement significative entre la fréquence cardiaque clinique et la PA clinique. Lorsque nous avons étudié la fréquence cardiaque et la pression artérielle mesurées en dehors de l’hôpital dans des conditions ambulatoires, la fréquence cardiaque ne présentait pas de distribution asymétrique, et son association avec la pression artérielle était plus faible. On sait que la PA et la fréquence cardiaque mesurées à la clinique reflètent en partie la réaction d’alarme du médecin, qui peut varier considérablement d’un individu à l’autre.26 De plus, il a été démontré que la PA et la fréquence cardiaque varient dans le même sens en réponse aux facteurs de stress de la vie quotidienne, ce qui suggère que les influences centrales agissent de manière consensuelle sur le cœur et les artérioles.27 Dans l’ensemble, ces résultats indiquent que le système nerveux sympathique joue un rôle majeur dans le contrôle de la fréquence cardiaque et de la PA et suggèrent que dans les sous-groupes de sujets identifiés comme ayant une tachycardie par l’analyse de mélange, une suractivité sympathique est à l’œuvre. Si l’on suppose que la tachycardie est un marqueur de contrôle autonome anormal, il est plus facile de comprendre pourquoi elle est associée aux caractéristiques classiques du syndrome de résistance à l’insuline et pourquoi, à long terme, elle peut conduire à l’athérosclérose et à ses complications. En fait, il a été démontré que la suractivité sympathique peut provoquer une insulinorésistance par le biais d’une stimulation α et β. La vasoconstriction médiée par les récepteurs α-adrénergiques semble altérer la capacité des muscles squelettiques à utiliser le glucose,28 et il a été démontré que le blocage α-adrénergique améliore la sensibilité à l’insuline.29 La stimulation aiguë des récepteurs β par perfusion d’épinéphrine entraîne une insulinorésistance qui peut être inversée par le propranolol.30 De même, la stimulation β-adrénergique chronique peut entraîner une insulinorésistance, par la conversion d’une petite proportion à une plus grande proportion de fibres à contraction rapide insulinorésistantes dans les muscles squelettiques.31 La relation entre l’hyperinsulinémie et les anomalies lipidiques est reconnue depuis longtemps, et les mécanismes responsables de cette association ont été élucidés.23

Implications cliniques

L’interrelation entre la fréquence cardiaque, la PA et les anomalies métaboliques montrée par la présente analyse chez les hommes suggère que, bien que la tachycardie puisse refléter une réponse émotionnelle à court terme aux conditions de mesure, elle ne doit pas être considérée comme inoffensive. Plusieurs sources de données suggèrent que le phénomène dit de la blouse blanche est associé à une plus grande fréquence de dommages aux organes cibles dans l’hypertension.101532 Ainsi, les données de la présente étude appellent à une révision des attitudes à l’égard des sujets présentant des fréquences cardiaques élevées lors d’un examen clinique et suggèrent que ces personnes ne devraient pas être rejetées comme étant simplement « nerveuses ». Cependant, nous n’avons pas pu fournir une valeur de partition générale pour distinguer les sujets ayant une fréquence cardiaque normale et élevée.

La valeur seuil entre la tachycardie et la fréquence cardiaque normale identifiée par l’analyse de mélange variait de 75 à 85 bpm dans les trois populations. Ces différences proviennent de la variabilité de la mesure de la fréquence cardiaque. En effet, le seuil était plus bas (75 bpm) dans la population belge, dans laquelle un appareil automatique était utilisé, évitant ainsi le stress psychologique lié à la présence du médecin. Les sociétés scientifiques internationales ont établi des règles strictes pour la mesure de la tension artérielle, alors qu’aucune recommandation spécifique n’a été fournie pour l’évaluation de la fréquence cardiaque. Pourtant, les sources de variabilité sont plus fréquentes avec la mesure de la fréquence cardiaque, qui peut être considérablement influencée par la méthode employée (ECG contre pouls) ou la position du corps. Le calcul de la fréquence cardiaque peut également être affecté par le nombre de mesures, qui variait de deux à six dans nos populations, la durée du temps de repos avant la ou les mesures, ou le moment de la journée où la fréquence cardiaque est mesurée.

Dans la présente étude, nous avons fourni des preuves substantielles de l’importance clinique de la tachycardie, qui devrait être considérée par les cliniciens comme un facteur de risque important pour les maladies cardiovasculaires. Pour établir quels niveaux de fréquence cardiaque devraient être considérés comme dangereux, les méthodes utilisées pour mesurer la fréquence cardiaque devraient être soigneusement normalisées dans les études futures.

Demandes de réimpression au Prof Paolo Palatini, MD, Clinica Medica 1, Université de Padoue, via Giustiniani, 2, 35126 Padoue, Italie.