Groupe pharmacothérapeutique : Autres médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires, inhalants, anticholinergiques
Code ATC : R03B B04
Mécanisme d’action
Le bromure de tiotropium est un antagoniste des récepteurs muscariniques, spécifique, à longue durée d’action, souvent appelé anticholinergique en médecine clinique. En se liant aux récepteurs muscariniques de la musculature lisse des bronches, le bromure de tiotropium inhibe les effets cholinergiques (bronchoconstricteurs) de l’acétylcholine, libérée par les terminaisons nerveuses parasympathiques. Il présente une affinité similaire avec les sous-types de récepteurs muscariniques, M1 à M5. Dans les voies respiratoires, le bromure de tiotropium antagonise de manière compétitive et réversible les récepteurs M3, entraînant une relaxation. L’effet est dose-dépendant et dure plus de 24h. Cette longue durée est probablement due à la dissociation très lente du récepteur M3, présentant une demi-vie de dissociation significativement plus longue que l’ipratropium. En tant qu’anticholinergique N-quaternaire, le bromure de tiotropium est topiquement (broncho-) sélectif lorsqu’il est administré par inhalation, démontrant une marge thérapeutique acceptable avant que des effets anticholinergiques systémiques puissent se produire.
Effets pharmacodynamiques
La bronchodilatation est principalement un effet local (sur les voies respiratoires), et non un effet systémique. La dissociation des récepteurs M2 est plus rapide que celle des récepteurs M3, ce qui, dans les études fonctionnelles in vitro, a suscité une sélectivité (cinétiquement contrôlée) du sous-type de récepteur M3 par rapport au M2. La puissance élevée et la dissociation lente des récepteurs ont trouvé leur corrélat clinique dans une bronchodilatation significative et à longue durée d’action chez les patients atteints de BPCO.
Electrophysiologie cardiaque
Electrophysiologie : Dans une étude dédiée au QT impliquant 53 volontaires sains, SPIRIVA 18 mcg et 54 mcg (soit trois fois la dose thérapeutique) sur 12 jours n’a pas prolongé de manière significative les intervalles QT de l’ECG.
Efficacité et sécurité cliniques
Le programme de développement clinique comprenait quatre études randomisées en double aveugle d’un an et deux de six mois chez 2663 patients (1308 recevant du bromure de tiotropium). Le programme d’un an comprenait deux essais contrôlés par placebo et deux essais avec un contrôle actif (ipratropium). Les deux essais de six mois étaient tous deux contrôlés par le salmétérol et le placebo. Ces études comprenaient des mesures de la fonction pulmonaire et des résultats de santé concernant la dyspnée, les exacerbations et la qualité de vie liée à la santé.
Fonction pulmonaire
Le bromure de tiotropium, administré une fois par jour, a apporté une amélioration significative de la fonction pulmonaire (volume expiratoire forcé en une seconde, VEMS et capacité vitale forcée, CVF) dans les 30 minutes suivant la première dose, qui a été maintenue pendant 24 heures. L’état d’équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine, la majorité de la bronchodilatation étant observée au troisième jour. Le bromure de tiotropium a amélioré de manière significative le PEFR (débit expiratoire de pointe) du matin et du soir, tel que mesuré par les enregistrements quotidiens des patients. Les effets bronchodilatateurs du bromure de tiotropium ont été maintenus tout au long de la période d’un an d’administration sans aucun signe de tolérance.
Une étude clinique randomisée, contrôlée par placebo, menée chez 105 patients atteints de BPCO a démontré que la bronchodilatation était maintenue tout au long de l’intervalle posologique de 24 heures par rapport au placebo, que le médicament soit administré le matin ou le soir.
Essais cliniques (jusqu’à 12 mois)
Dyspnée, tolérance à l’effort
Le bromure de tiotropium a significativement amélioré la dyspnée (évaluée à l’aide de l’indice de dyspnée de transition.). Cette amélioration a été maintenue tout au long de la période de traitement.
L’impact des améliorations de la dyspnée sur la tolérance à l’effort a été étudié dans deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo chez 433 patients atteints de BPCO modérée à sévère. Dans ces essais, six semaines de traitement par SPIRIVA ont amélioré de manière significative le temps d’endurance à l’exercice limité par les symptômes lors d’un cycle ergométrique à 75 % de la capacité de travail maximale de 19,7 % (essai A) et de 28,3 % (essai B) par rapport au placebo.
Qualité de vie liée à la santé
Dans un essai clinique de 9 mois, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené auprès de 492 patients, SPIRIVA a amélioré la qualité de vie liée à la santé, telle que déterminée par le score total du questionnaire respiratoire de St. George (SGRQ). La proportion de patients traités par SPIRIVA qui ont obtenu une amélioration significative du score total du SGRQ (c’est-à-dire > 4 unités) était 10,9 % plus élevée par rapport au placebo (59,1 % dans les groupes SPIRIVA contre 48,2 % dans le groupe placebo (p=0,029). La différence moyenne entre les groupes était de 4,19 unités (p=0,001 ; intervalle de confiance : 1,69 – 6,68). Les améliorations des sous-domaines du score SGRQ étaient de 8,19 unités pour les « symptômes », 3,91 unités pour l' »activité » et 3,61 unités pour l' »impact sur la vie quotidienne ». Les améliorations de tous ces sous-domaines distincts étaient statistiquement significatives.
Exacerbations de la BPCO
Dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené auprès de 1 829 patients atteints de BPCO modérée à très sévère, le bromure de tiotropium a réduit de manière statistiquement significative la proportion de patients ayant présenté des exacerbations de la BPCO (32,2% à 27,8%) et a réduit de manière statistiquement significative le nombre d’exacerbations de 19% (1,05 à 0,85 événement par année-patient d’exposition). En outre, 7,0 % des patients du groupe bromure de tiotropium et 9,5 % des patients du groupe placebo ont été hospitalisés en raison d’une exacerbation de la BPCO (p=0,056). Le nombre d’hospitalisations dues à la BPCO a été réduit de 30% (0,25 à 0,18 événement par année-patient d’exposition).
Un essai d’un an randomisé, en double aveugle, en double aveugle et en groupes parallèles a comparé l’effet d’un traitement par 18 microgrammes de SPIRIVA une fois par jour à celui de 50 microgrammes de salmétérol HFA pMDI deux fois par jour sur l’incidence des exacerbations modérées et sévères chez 7 376 patients atteints de BPCO et ayant des antécédents d’exacerbations au cours de l’année précédente.
Tableau 1 : Résumé des critères d’évaluation des exacerbations
† Le temps se réfère au 1er quartile de patients. L’analyse du temps jusqu’à l’événement a été réalisée à l’aide du modèle de régression des risques proportionnels de Cox avec (poolé) le centre et le traitement comme covariable ; le ratio fait référence au rapport de risque.
§ L’analyse du temps jusqu’à l’événement a été réalisée à l’aide du modèle de régression des risques proportionnels de Cox avec (poolé) le centre et le traitement comme covariable ; le ratio fait référence au rapport de risque. Le temps pour le 1er quartile de patients ne peut pas être calculé, car la proportion de patients avec une exacerbation sévère est trop faible.
* Le nombre de patients avec un événement a été analysé en utilisant le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié par centre poolé ; le ratio se réfère au rapport de risque.
Essais cliniques à long terme (plus d’un an, jusqu’à 4 ans)
Dans un essai clinique de 4 ans, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, portant sur 5 993 patients randomisés (3 006 recevant un placebo et 2 987 recevant Spiriva), l’amélioration du VEMS résultant de Spiriva, par rapport au placebo, est restée constante tout au long des 4 années. Une proportion plus élevée de patients a terminé ≥ 45 mois de traitement dans le groupe Spiriva par rapport au groupe placebo (63,8 % contre 55,4 %, p<0,001). Le taux annualisé de déclin du VEMS par rapport au placebo était similaire entre Spiriva et le placebo. Pendant le traitement, on a observé une réduction de 16 % du risque de décès. Le taux d’incidence des décès était de 4,79 pour 100 années-patients dans le groupe placebo contre 4,10 pour 100 années-patients dans le groupe tiotropium (hazard ratio (tiotropium/placebo) = 0,84, IC 95 % = 0,73, 0,97). Le traitement par tiotropium a réduit le risque d’insuffisance respiratoire (tel qu’enregistré par les rapports d’événements indésirables) de 19% (2,09 vs 1,68 cas pour 100 années-patients, risque relatif (tiotropium/placebo) = 0,81, IC à 95% = 0,65, 0,999).
Etude contrôlée active sur le tiotropium
Une étude à long terme, à grande échelle, randomisée, en double aveugle, contrôlée active avec une période d’observation allant jusqu’à 3 ans a été réalisée pour comparer l’efficacité et la sécurité de Spiriva HandiHaler et Spiriva Respimat (5 694 patients recevant Spiriva HandiHaler ; 5 711 patients recevant Spiriva Respimat). Les principaux critères d’évaluation étaient le délai avant la première exacerbation de la BPCO, le délai avant la mortalité toutes causes confondues et, dans une sous-étude (906 patients), le VEMS minimum (avant la dose).
Le délai avant la première exacerbation de la BPCO était numériquement similaire au cours de l’étude avec Spiriva HandiHaler et Spiriva Respimat (rapport de risque (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 avec un IC à 95 % de 0,97 à 1,08). Le nombre médian de jours avant la première exacerbation de la BPCO était de 719 jours pour Spiriva HandiHaler et de 756 jours pour Spiriva Respimat.
L’effet bronchodilatateur de Spiriva HandiHaler a été maintenu sur 120 semaines et était similaire à celui de Spiriva Respimat. La différence moyenne du VEMS minimal pour Spiriva HandiHaler par rapport à Spiriva Respimat était de 0,010 L (IC à 95 % : -0,018 à 0,038 L).
Dans l’étude post-commercialisation TIOSPIR comparant Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler, la mortalité toutes causes confondues incluant le suivi du statut vital était similaire pendant l’étude avec Spiriva HandiHaler et Spiriva Respimat (hazard ratio (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1.04 avec un IC à 95 % de 0,91 à 1,19).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec Spiriva dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans la BPCO et la mucoviscidose (voir section 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).