Surmonter la résistance thérapeutique du cancer du sein triple positif avec l’inhibition de CDK4/6

Abstract

Les cancers du sein triple positif surexpriment à la fois l’oncogène du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et les récepteurs hormonaux (HR) aux œstrogènes et à la progestérone. Ces cancers représentent un défi thérapeutique unique en raison d’une diaphonie bidirectionnelle entre les voies du récepteur des œstrogènes alpha (ERα) et de HER2, qui conduit à la progression tumorale et à la résistance aux thérapies ciblées. Les tentatives de combiner des médicaments standard ciblant HER2 avec des agents antihormonaux pour le traitement du cancer du sein HR+/HER2+ ont donné des résultats encourageants dans les expériences précliniques mais n’ont pas amélioré la survie globale dans les essais cliniques. Dans cette revue, nous disséquons les multiples mécanismes de résistance thérapeutique typiques du cancer du sein HR+/HER2+, résumons les essais cliniques antérieurs d’agents ciblés et décrivons de nouvelles associations médicamenteuses rationnelles incluant des agents antihormonaux, des médicaments ciblant HER2 et des inhibiteurs de CDK4/6 pour le traitement du sous-type de cancer du sein HR+/HER2+.

1. Le cancer du sein triple positif présente une résistance accrue à la thérapie ciblée

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué, à l’exclusion des tumeurs malignes de la peau, et une deuxième cause de décès par cancer chez les femmes aux États-Unis . Environ 20 % des cancers du sein surexpriment le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), un récepteur tyrosine kinase transmembranaire médiant la croissance, la différenciation et la survie des cellules . Les tumeurs mammaires HER2-positives (HER2+) sont plus agressives et ont historiquement été associées à de moins bons résultats par rapport aux tumeurs HER2-négatives (HER2-), bien que l’introduction de thérapies ciblant HER2 ait permis des améliorations significatives de la survie des patients atteints de cancer du sein HER2+ .

Approximativement la moitié des tumeurs mammaires HER2+ surexpriment les récepteurs hormonaux (HR) . Ces cancers représentent un défi thérapeutique en raison d’une diaphonie bidirectionnelle entre les voies HR et HER2 conduisant à la progression tumorale et à la résistance aux thérapies ciblées . Les tumeurs HR+/HER2+ sont parfois appelées « triples positives », si HER2 et les récepteurs des œstrogènes (ER) et de la progestérone (PR) sont exprimés. Moins fréquemment, les tumeurs HR+/HER2+ n’expriment qu’un seul des récepteurs hormonaux (soit ER, soit PR). Dans la base de données cliniques de l’Université du Colorado à Denver, parmi les 114 cas HR+/HER2+, 71 % étaient triplement positifs, 21 % étaient ER+/PR-/HER2+ et 8 % étaient ER-/PR+/HER2+. Les différences de comportement clinique entre les tumeurs amplifiées par HER2 qui sont ER+/PR+, ER+/PR- ou ER-/PR+ ne sont pas bien étudiées. On suppose que même si un seul des récepteurs hormonaux est exprimé, la prolifération tumorale est dirigée par la signalisation HR en plus de la voie HER2, ce qui peut conduire à un phénotype résistant. Un autre facteur de complication est que les tumeurs mammaires HR+/HER2+ sont hétérogènes au niveau moléculaire et que le statut HR ne récapitule pas complètement cette hétérogénéité : 40 à 50 % de ces tumeurs appartiennent au sous-type moléculaire PAM50 enrichi en HER2, tandis que le reste est classé dans les sous-types luminaux A ou B . Les sous-types moléculaires intrinsèques du cancer du sein HR+/HER2+ peuvent affecter la sensibilité thérapeutique , comme discuté ci-dessous.

De multiples études ont montré que l’expression de HR confère une résistance aux thérapies ciblant HER2 . Dans les lignées cellulaires de cancer du sein HR+/HER2+, la signalisation ER et l’activité transcriptionnelle ER sont régulées à la hausse après le traitement par les agents ciblant HER2, le trastuzumab et le lapatinib, et ER fonctionne comme la voie de survie clé réduisant la sensibilité au HER2-blocage . Le même phénomène est observé chez les patients sous traitement néoadjuvant. De multiples essais cliniques prospectifs ont démontré que les taux de pCR chez les patientes atteintes de tumeurs mammaires HR+/HER2+ sont 1,5 à 2,5 fois inférieurs à ceux des patientes atteintes de tumeurs HR-/HER2+, indépendamment des agents ciblant HER2 et des agents chimiothérapeutiques administrés (tableau 1). Les études précliniques et cliniques sur le cancer du sein métastatique HER2+ ont confirmé que l’expression de HR est associée à une moindre réactivité au trastuzumab , et les combinaisons d’agents antihormonaux et ciblant HER2 ont conduit à des avantages en termes de survie sans progression (PFS) dans certains essais .

Similarly, HER2 overexpression is a major determinant of resistance to endocrine therapy . HR+ breast cancer cell lines that are sensitive to tamoxifen acquire tamoxifen resistance after transfection with the HER2 oncogene . L’analyse d’échantillons de tumeurs provenant de patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein HR+ de stades II et III et traitées dans le cadre de deux essais indépendants d’endocrinothérapie néoadjuvante a montré que les tumeurs HR+/HER2+ présentaient un grade histologique et un taux de Ki-67 significativement plus élevés et une suppression significativement moindre du Ki-67 après traitement par tamoxifène ou par un inhibiteur de l’aromatase (IA) par rapport aux tumeurs HR+/HER2-. Ces tumeurs présentent une prolifération continue indépendante des œstrogènes malgré un traitement endocrinien continu. Les résultats de deux essais cliniques sur le traitement adjuvant (l’étude Breast International Group 1-98 et l’étude Arimidex ou Tamoxifène seul ou en association) ont démontré que le statut HER2+ est associé à un taux de rechute significativement plus élevé, que le traitement antihormonal adjuvant administré soit du tamoxifène ou un IA . De même, des études sur le cancer du sein métastatique ont démontré une diminution des réponses à la thérapie antihormonale chez les patientes présentant des tumeurs HR+/HER2+ .

Les directives du NCCN (version 4.2017) suggèrent plusieurs options pour un traitement initial de la maladie métastatique HR+/HER2+. La chimiothérapie avec un taxane plus trastuzumab et pertuzumab reste un régime de première ligne préféré sur la base de l’essai clinique CLEOPATRA . Le NCCN a inclus le conjugué anticorps-médicament TDM-1 comme l’une des options de première ligne après avoir pris en compte les résultats de l’essai MARIANNE . Les autres options comprennent un traitement endocrinien en monothérapie (pour les patients présentant des métastases osseuses ou des tissus mous, ou une maladie viscérale minimale asymptomatique), ou des combinaisons doubles d’agents antihormonaux et d’agents ciblant HER2. Bien que l’approche privilégiée de la chimiothérapie combinée soit très efficace, elle est associée à de multiples effets secondaires. Le traitement antihormonal à agent unique est généralement peu efficace chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HR+/HER2+, avec une SSP de 3 à 4 mois. Les combinaisons doubles d’agents ciblant HER2 et d’agents antihormonaux ont démontré leur efficacité dans les essais cliniques de phase II ; cependant, elles n’ont pas amélioré la survie globale dans les essais cliniques randomisés de phase III. Par conséquent, il existe un besoin clinique non satisfait pour développer des approches sans chimiothérapie plus efficaces basées sur de nouvelles combinaisons de médicaments ciblés pour les patientes atteintes d’un cancer du sein HR+/HER2+.

Ci-après, nous résumons les approches actuelles de la thérapie ciblée dans le cancer du sein HR+/HER2+, nous soulignons les mécanismes de résistance aux médicaments et nous nous concentrons sur les inhibiteurs CDK4/6 en tant qu’agents prometteurs susceptibles de contrer la résistance thérapeutique chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HR+/HER2+.

2. Double blocage : combinaison d’agents antihormonaux et d’agents ciblant HER2

La modélisation préclinique dans les lignées cellulaires de tumeurs mammaires et les xénogreffes murines a démontré la synergie des agents ciblant HER2 combinés à un traitement endocrinien pour supprimer la croissance des tumeurs mammaires HR+/HER2+ . Cependant, la traduction de ces résultats précliniques passionnants en essais cliniques chez l’homme n’a pas été simple.

L’essai clinique randomisé de phase III NSABP B-52 a exploré le concept de double ciblage des voies HER2 et HR combiné à la chimiothérapie, dans le but d’améliorer les taux de pCR chez les patientes atteintes d’un cancer du sein précoce HR+/HER2+. Dans cet essai, 308 femmes ont été randomisées pour recevoir une chimiothérapie néoadjuvante à base de docétaxel, de carboplatine, de trastuzumab et de pertuzumab ( = 154), ou la même chimiothérapie plus un traitement endocrinien avec privation d’œstrogènes ( = 157). Les taux de RCP étaient numériquement meilleurs dans le bras de privation d’oestrogènes par rapport au bras de contrôle (46% contre 41%) ; cependant, la différence n’a pas atteint la signification statistique (). Une analyse de sous-groupe examinant les patientes en fonction de leur statut ménopausique n’a pas montré de différence significative pour les femmes préménopausées (46 % contre 44 %) ou ménopausées (45 % contre 38 %) .

L’essai néoadjuvant de phase II PAMELA a recruté 151 patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ de stade I-IIIA . L’essai a été spécifiquement conçu pour tester l’hypothèse selon laquelle les sous-types moléculaires tumoraux PAM50 déterminent la réponse à la thérapie ciblée. Tous les patients ont reçu du lapatinib et du trastuzumab pendant 18 semaines. En outre, les patientes présentant une maladie HR+/HER2+ ont reçu quotidiennement du létrozole ou du tamoxifène. Le taux global de RCP dans le sein était de 30,2 % (40,2 % dans les tumeurs enrichies en HER2, indépendamment du statut HR, contre 10,0 % dans les tumeurs non enrichies en HER2). Le statut HR a perdu son association avec le pCR une fois que les sous-types moléculaires intrinsèques ont été pris en compte dans le modèle multivariable. Cet essai suggère donc que le sous-type enrichi en HER2 est un facteur prédictif de la sensibilité aux anti-HER2, indépendamment du statut HR. Une particularité frappante des résultats de l’essai était le faible taux de pCR chez les patientes présentant des tumeurs luminales malgré le double blocage de HR et HER2.

Dans les contextes métastatiques, l’essai eLEcTRA a comparé l’efficacité du létrozole associé au trastuzumab () par rapport au létrozole seul () en traitement de première ligne . Le temps médian jusqu’à la progression était de 3,3 mois dans le groupe létrozole, contre 14,1 mois dans le groupe trastuzumab et létrozole. Le taux de bénéfice clinique était de 39 % contre 65 % dans le groupe létrozole en monothérapie par rapport à la double association. L’essai a montré que l’association du létrozole et du trastuzumab peut être une option thérapeutique sûre et efficace. Cependant, bien qu’il s’agisse d’un essai randomisé, la taille de l’échantillon était assez faible.

Les résultats de deux essais cliniques de phase III randomisés plus importants combinant un traitement antihormonal avec des agents ciblant HER2 pour le cancer du sein métastatique ont été rapportés . L’essai TAnDEM a évalué le bénéfice de l’ajout du trastuzumab à l’anastrozole en traitement de première ligne chez 207 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HR+/HER2+. La SSP médiane était de 4,8 mois pour le groupe ayant reçu l’association contre 2,4 mois pour le groupe ayant reçu l’anastrozole en monothérapie, avec un hazard ratio de 0,63 ( ; IC 95%, 0,47 à 0,84). Chez les patientes présentant des tumeurs HR+ confirmées au niveau central, la PFS médiane était de 5,6 mois contre 3,8 mois dans les groupes trastuzumab plus anastrozole et anastrozole seul, respectivement (). Le taux de réponse global (ORR) était significativement plus élevé avec le traitement combiné par rapport à l’anastrozole seul (20,3 % contre 6,8 % ; ). Le taux de bénéfice clinique (TBC) était également plus élevé chez les patientes du groupe traité par l’association que chez celles du groupe traité par l’anastrozole (42,7 % contre 27,9 % ; ). Aucune amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) n’a été démontrée (28,5 v 23,9 mois pour la double association par rapport au létrozole monoagent ; )

De même, dans l’étude EGF30008, l’inhibiteur de tyrosine kinase anti-HER2 lapatinib a été associé au létrozole et comparé au létrozole plus placebo chez 219 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HR+. Dans le sous-groupe HER2+, l’ajout du lapatinib a réduit le risque de progression de la maladie, avec un hazard ratio de 0,71 ( ; IC 95%, 0,53 à 0,96) et une PFS médiane de 8,2 contre 3,0 mois. L’ORR était également plus élevé dans le groupe de la thérapie combinée (28% contre 15% ; ). Le RCC était significativement plus élevé dans le groupe lapatinib plus létrozole (48% contre 29% ; odds ratio 0,4 ; 95%CI, 0,2 à 0,8 ; ). Ces avantages ne se sont pas traduits par une amélioration de la SG médiane (33,3 v 32,3 mois)

L’effet du blocage combiné des RH et de HER2 a été évalué plus avant dans l’essai clinique randomisé de phase II PERTAIN. Dans cet essai, 258 patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein métastatique HR+/HER2+ et n’ayant pas reçu de chimiothérapie systémique préalable pour une maladie métastatique ont été randomisées pour recevoir une association de trastuzumab et d’un IA (anastrozole ou létrozole), ou du trastuzumab plus pertuzumab et un IA. Cinquante-sept pour cent des patients ont reçu initialement 18 à 24 semaines de chimiothérapie d’induction à base de docétaxel ou de paclitaxel en association avec des agents ciblant HER2. L’ajout du pertuzumab a entraîné une augmentation statistiquement significative de la SSP médiane, qui est passée de 15,8 mois à 18,9 mois (trastuzumab + AI versus trastuzumab + pertuzumab + AI, HR 0,65, 95%CI 0,48-0,89 ; = 0,007). Ces résultats sont radicalement différents de ceux de l’essai TAnDEM, dans lequel les patientes traitées par trastuzumab et IA présentaient une SSP médiane de 4,8 mois. L’une des explications possibles pourrait être que l’essai TAnDEM a recruté des patientes « toutes catégories » pour une thérapie ciblée de première ligne, alors que dans l’essai PERTAIN, plus de la moitié des patientes, potentiellement celles dont la maladie était plus agressive, ont reçu une chimiothérapie d’induction avant de recevoir une thérapie ciblée d’entretien. Les patients qui n’ont pas reçu de chimiothérapie d’induction ont obtenu de bien meilleurs résultats avec le blocage de HER2 et de HR que dans l’essai TAnDEM. Cependant, il n’est pas certain que ces patients présentaient réellement une maladie moins agressive, car la décision d’administrer ou non une chimiothérapie d’induction était laissée à la discrétion du médecin traitant ; un biais de sélection a donc pu être introduit. L’association pertuzumab, trastuzumab et un IA a été bien tolérée, ce qui en fait une option thérapeutique attrayante pour une population de patientes sélectionnée. L’essai a clairement démontré que l’entretien par le pertuzumab et le trastuzumab est meilleur que le trastuzumab seul. L’étude PERTAIN n’a pas abordé la question de savoir si l’ajout d’un traitement endocrinien à un double blocage de HER2 améliore encore l’efficacité, car les deux groupes de randomisation ont reçu un IA.

Bien que les études TAnDEM et EGF30008 aient montré une amélioration statistiquement significative de la PFS chez les patientes présentant des tumeurs HR+/HER2+ avec l’ajout d’agents ciblant HER2 à un traitement endocrinien, ces essais de phase III n’ont pas modifié la pratique car les bénéfices en termes de PFS étaient faibles et aucun bénéfice en termes de OS n’a été démontré. On ne sait pas si ces résultats sont dus à la sélection des patients, aux limites des agents spécifiques ciblant HER2, aux mécanismes de résistance inhérents qui n’ont pas été contrecarrés par le traitement antihormonal et ciblant HER2, ou à une combinaison de tous ces facteurs. L’essai PERTAIN a montré la faisabilité d’une approche thérapeutique ciblée multi-agents en première ligne chez des patientes sélectionnées, bien que ces résultats puissent ne pas être entièrement applicables à la population globale des patientes atteintes d’une maladie HR+/HER2+. De nouvelles associations d’agents ciblés conçues rationnellement pour les patientes atteintes d’un cancer du sein HR+/HER2+ sont justifiées.

3. Les inhibiteurs de CDK4/6 sont synergiques avec les agents antihormonaux et les agents ciblant HER2

L’inhibition du complexe cycline D1-CDK4/6 est apparue comme une stratégie thérapeutique prometteuse dans le cancer du sein. Dans une étude pivot de l’inhibiteur CDK4/6, le palbociclib, Finn et ses collègues ont comparé les profils d’expression génique de base des lignées cellulaires de cancer du sein hautement sensibles ou résistantes au palbociclib. Les lignées cellulaires HR+, y compris celles avec amplification HER2, étaient les plus sensibles, et il y avait un chevauchement significatif entre les profils d’expression génique associés à la sensibilité au palbociclib et ceux qui distinguent un sous-type de cancer du sein luminal . Dans les études précliniques, le palbociclib était actif à la fois contre les tumeurs luminales A et les tumeurs luminales B, et il est entré en synergie avec le tamoxifène et les agents anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib et TDM-1), ce qui constitue un complément puissant aux thérapies antihormonales et aux thérapies ciblant HER2. En outre, un autre inhibiteur de CDK4/6, l’abemaciclib, a montré une activité significative dans les modèles précliniques HER2+, soutenant l’hypothèse que les inhibiteurs de CDK4/6 peuvent resensibiliser les tumeurs résistantes au blocage de HER2 .

Le palbociclib a été approuvé par la FDA chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HR+ sur la base des résultats de l’essai clinique randomisé de phase II PALOMA-2, qui a montré une amélioration marquée de la SSP médiane chez les femmes ayant reçu du palbociclib et du létrozole par rapport au létrozole seul (26,1 contre 7,5 mois) . De plus, le palbociclib a démontré une activité remarquable dans le cadre de la deuxième ligne métastatique en association avec le fulvestrant dans l’essai clinique PALOMA-3, entraînant plus qu’un doublement de la PFS médiane (9,2 mois palbociclib avec fulvestrant contre 3,8 mois placebo avec fulvestrant ; HR 0,42 ; <0,001) . Une efficacité comparable chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HR+/HER2 a été démontrée pour l’association ribociclib et létrozole dans l’essai MONALEESA-2 et pour l’association abemaciclib et traitement antihormonal dans les essais cliniques MONARCH-2 et MONARCH-3 . Notamment, l’abemaciclib a une activité remarquable en monothérapie et une efficacité documentée dans la maladie métastatique du système nerveux central .

Ensemble, ces données suggèrent qu’il est raisonnable d’associer des agents ciblant HER2 à des combinaisons synergiques d’inhibiteurs de CDK4/6 et d’agents antihormonaux pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein HR+/HER2+. De multiples essais cliniques ont montré la synergie des inhibiteurs de CDK4/6 avec l’endocrinothérapie, et de nombreuses données précliniques soutiennent la synergie des inhibiteurs de CDK4/6 avec les thérapies ciblant HER2. Le triple ciblage des voies HR, HER2 et CDK4/6 est une approche prometteuse qui bénéficie d’une solide justification préclinique. Cette approche est maintenant testée dans des essais cliniques.

4. Triple blocage de HR, HER2 et des points de contrôle du cycle cellulaire : Justification de la signalisation et essais cliniques en cours

L’activation de la cycline D1 et de CDK4/6 joue un rôle important dans la tumorigenèse du cancer du sein HR+/HER2+ . La signalisation mitogène des récepteurs HER2 et HR converge aux points de contrôle du cycle cellulaire et entraîne l’augmentation synergique de l’expression de la cycline D1 (figure 1). Plus précisément, la signalisation de la kinase HER2/MAPK active les facteurs de transcription E2F, ce qui entraîne la transcription du gène CCND1 codant pour la cycline D1, tandis que le récepteur d’œstrogènes alpha (ERα) actif, en complexe avec le facteur de transcription FOXA1, intensifie la transcription de CCND1 par le biais d’un amplificateur sensible à l’œstradiol. Le gène CCND1 situé sur le chromosome 11q13 est amplifié dans ~15% des cancers du sein . Cependant, la cycline D1 est surexprimée au niveau des protéines dans ~50% des cancers du sein en présence ou en l’absence d’amplification du gène . La différence de fréquence de l’amplification du gène CCND1 et de la surexpression de la protéine peut s’expliquer au moins en partie par l’activation du promoteur CCND1 par une signalisation mitogénique aberrante dans les tumeurs avec amplification ou surexpression de HER2. Conformément à ces données, la fréquence de surexpression de la cycline D1 est deux fois plus élevée dans les tumeurs du luminal B que dans celles du luminal A (58 % contre 29 %), car de nombreuses tumeurs du luminal B sont amplifiées par HER2. L’amplification ou la surexpression de la cycline D1 est fortement associée à une survie courte chez les patientes atteintes d’un cancer du sein .

Figure 1

La signalisation de la RH et de HER2 converge aux points de contrôle du cycle cellulaire.

Le complexe cycline D1-CDK4/6 phosphoryle la protéine du rétinoblastome (RB). La phosphorylation et la désactivation contrôlées de RB sont essentielles pour la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S . L’activité de la cycline D1-CDK4/6 est contrecarrée par la protéine suppresseur de tumeur p16 et d’autres protéines de la famille INK. Cependant, p16 est fréquemment inactivée dans les tumeurs du sein. Notamment, la cycline D1 s’associe à ERα et au coactivateur des récepteurs stéroïdiens augmentant l’activité transcriptionnelle d’ERα.

En plus d’être catalytiquement actif, le complexe cycline D1-CDK4/6 séquestre les inhibiteurs du cycle cellulaire p21 et p27, favorisant ainsi l’activation d’un autre composant clé de la transition G1 à S : le complexe cycline E-CDK2. Ce complexe peut phosphoryler davantage le RB, ce qui conduit à la saturation complète de tous les sites de phosphorylation. Le RB hyperphosphorylé perd son effet inhibiteur sur le programme de transcription E2F, permettant la transition de G1 à S . La cycline E étant elle-même un gène cible de E2F, elle peut renforcer sa propre expression. Une fois que la cycline E-CDK2 devient active, la phosphorylation de RB est rendue partiellement indépendante du contrôle mitogénique qui régule l’expression de la cycline D1 . Additionally, CDK2 phosphorylates ERα, providing a positive feedback loop and further increasing ERα transcriptional activity .

Considering the synergistic effects of ERα signaling and HER2 overexpression on cell cycle checkpoints, as well as multiple feedback loops between these pathways, there is a strong signaling rationale to combine CDK4/6 inhibitors with HER2 inhibitors and antihormonal agents for treatment of HR+/HER2+ breast cancer. Multiple clinical trials are ongoing in Europe and the United States to test triple combinations of HR, HER2, and CDK4/6 inhibitors (Table 2).

L’objectif de ces essais cliniques est de développer un régime efficace et sûr basé sur une thérapie ciblée qui surmontera les multiples mécanismes de résistance aux médicaments typiques du cancer du sein HR+/HER2+, ce qui se traduira par une meilleure réponse au traitement néoadjuvant en cas de maladie précoce, ainsi que par une SSP prolongée et une meilleure qualité de vie en cas de métastases. Les effets secondaires potentiellement superposés des médicaments en association pourraient être préoccupants, en particulier la diarrhée, qui est un effet secondaire des inhibiteurs de CDK4/6 et de nombreux agents ciblant HER2. Cependant, les profils de sécurité et de toxicité globaux des inhibiteurs de CDK4/6, des médicaments ciblant HER2 et des agents antihormonaux sont favorables, et la majorité des effets secondaires ne se chevauchent pas. Les associations de médicaments ciblés sont intéressantes du point de vue des patients, car elles devraient être nettement mieux tolérées que les associations basées sur la chimiothérapie.

5. Mécanismes potentiels de résistance aux inhibitions de HR et HER2 et des points de contrôle du cycle cellulaire

Dans la conception d’associations médicamenteuses rationnelles, il est essentiel d’évaluer les voies de résistance à chaque agent ciblé et d’identifier les mécanismes potentiels de résistance croisée. La modélisation mathématique de l’évolution clonale des tumeurs a démontré que même une seule altération génétique conférant une résistance à deux agents ciblés peut diminuer l’efficacité du traitement avec ces agents donnés en association. De même, une fois que des métastases ont été établies avec une charge tumorale importante, la probabilité d’une ou de plusieurs mutations conférant une multirésistance augmente et le traitement est voué à l’échec . Les associations d’agents ciblant HER2 avec des médicaments antihormonaux et des inhibiteurs de CDK4/6 permettront-elles d’éviter ce problème ? To answer this question, we performed a literature search looking for the mechanisms of resistance to antihormonal agents, HER2 inhibitors, and CDK4/6 inhibitors in published preclinical and clinical studies. Our goal was to identify candidate single mechanism, which could confer resistance to all three drugs in combination. This exploratory analysis was not intended to provide guidance in clinical management, but rather to provide a framework for further studies. The results of our findings are summarized in Table 3.

Comme le montre le tableau 3, il existe de multiples mécanismes potentiels de résistance aux agents uniques et beaucoup moins de voies de résistance aux associations médicamenteuses à double et triple cible. L’amplification ou la surexpression de Cyclin E1 pourrait potentiellement conférer une résistance aux trois médicaments de notre combinaison d’intérêt (agents anti-endocriniens, médicaments ciblant HER2 et inhibiteurs de CDK4/6). L’amplification du gène CCNE1 codant pour la cycline E1 est rare dans le sous-type de cancer HR+/HER2+, bien que la surexpression de la cycline E1 soit un événement plus fréquent. Il a été démontré que l’amplification et la surexpression de la cycline E1 sont des facteurs de résistance aux agents antiendocriniens et aux agents ciblant HER2 chez les patients. La résistance aux inhibiteurs de la CDK4/6 due à la surexpression de la cycline E1 a été démontrée dans des modèles précliniques ; cependant, elle n’a pas encore été confirmée en clinique. Il reste à déterminer si l’amplification ou la surexpression de la cycline E1 pourrait moduler la réponse des patients aux inhibiteurs de la CDK4/6. L’évaluation des niveaux de cycline E1 dans les études cliniques des inhibiteurs de HR, HER2 et CDK4/6 est certainement d’un grand intérêt.

Les inhibiteurs de CDK2 pourraient offrir la possibilité de cibler les tumeurs dirigées par l’amplification de la cycline E1 . Plusieurs inhibiteurs non sélectifs de CDK capables de cibler CDK2 ont été testés dans des essais cliniques ; cependant, le développement clinique a été arrêté en raison de la toxicité . Les inhibiteurs sélectifs de CDK2 ne sont pas encore disponibles en clinique, bien que le développement de ces composés suscite un grand intérêt.

Sur la base de mécanismes de résistance non chevauchants, d’autres associations médicamenteuses rationnelles pour le traitement du cancer du sein HR+/HER2+ peuvent être suggérées (par exemple, une combinaison de médicaments antihormonaux avec des agents ciblant HER2 et des inhibiteurs de PI3K ou de mTOR). Certaines de ces associations sont actuellement testées dans le cadre d’essais cliniques, ce qui sort du cadre de cet article.

En conclusion, la trithérapie de ciblage (inhibiteurs de HER2 et de CDK4/6 associés à un traitement antihormonal) reste prometteuse dans le cancer du sein HR+/HER2+, compte tenu de mécanismes de résistance largement non chevauchants aux agents de cette association. Il existe probablement un mécanisme de résistance aux trois médicaments qui se chevauche (surexpression de la cycline E). L’évaluation de ces mécanismes de résistance potentiels devrait être réalisée dans les essais cliniques en cours.

6. Conclusions

Les tumeurs du sein avec expression de HR et amplification de HER2 représentent un défi thérapeutique car elles utilisent de multiples moteurs oncogéniques et voies de résistance thérapeutique. Sur la base de la grande quantité de données précliniques et cliniques, le concept de triple ciblage des voies HR, HER2 et CDK4/6 simultanément est une approche logique. Le traitement par une triple combinaison d’agents bloquant les voies HR, HER2 et CDK4/6 est soutenu par une solide logique de signalisation et est réalisable du point de vue de la toxicité. La majorité des mécanismes de résistance n’étant pas superposables, cette combinaison prometteuse a un potentiel raisonnable pour être efficace et surmonter la résistance aux thérapies ciblées. De multiples essais cliniques sont en cours pour tester des combinaisons triples de thérapie antihormonale avec des agents ciblant HER2 et CDK4/6 dans le cancer du sein HR+/HER2+ localement avancé et métastatique, offrant un nouvel espoir aux patients atteints de cette maladie difficile.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.