C’est l’été 1981. Ned Weeks (Mark Ruffalo) est un écrivain new-yorkais ouvertement gay qui se rend à Fire Island, à Long Island, pour célébrer l’anniversaire de son ami Craig Donner (Jonathan Groff) dans une maison de plage. Parmi les autres amis présents figurent Mickey Marcus (Joe Mantello) et le charismatique Bruce Niles (Taylor Kitsch), qui a récemment commencé à fréquenter Craig, qui est jeune et semble en bonne santé. Cependant, alors qu’il se promène sur la plage, Craig est pris de vertiges et s’effondre. Plus tard, alors qu’il souffle les bougies de son gâteau d’anniversaire, Craig se met à tousser de manière répétée.
Lors d’un voyage de retour à New York, Ned lit un article dans le New York Times intitulé « Cancer rare diagnostiqué chez 41 homosexuels ». De retour en ville, il se rend dans les bureaux du docteur Emma Brookner (Julia Roberts), un médecin qui a vu de nombreux patients affligés de symptômes de maladies rares qui, normalement, seraient inoffensifs à moins que leur système immunitaire n’ait été compromis. Tous ces cas semblent apparaître chez des hommes homosexuels. Dans la salle d’attente, Ned rencontre Sanford (Stephen Spinella), un patient dont le visage et les mains sont marqués de lésions cutanées causées par le sarcome de Kaposi, un cancer rare. Brookner examine Ned, mais constate qu’il ne présente pas les symptômes de cette maladie. Elle demande à Ned de l’aider à sensibiliser la communauté gay à cette maladie.
Craig est soudainement pris de violentes convulsions et est transporté d’urgence à l’hôpital avec Ned, Mickey et Bruce, où il est ensuite déclaré mort. Brookner reconnaît Bruce, notant qu’il est l’ancien petit ami d’un autre de ses patients récemment décédé. Ned organise une réunion à son domicile où de nombreux homosexuels locaux sont invités à écouter Brookner partager des informations sur la maladie. Bien qu’elle ne dispose pas de preuves concluantes, elle affirme sa conviction que la maladie est sexuellement transmissible et qu’ils devraient tous éviter d’avoir des rapports sexuels pour le moment afin d’éviter de nouvelles transmissions. La plupart des participants remettent en question sa conviction. Elle note que peu de revues médicales semblent intéressées à publier quoi que ce soit sur cette maladie qui touche principalement les hommes homosexuels. Ned annonce qu’il veut créer une organisation pour diffuser des informations sur la maladie et fournir des services à ceux qui ont été infectés.
Brookner et Ned visitent un hôpital local où plusieurs de ses patients malades sont dans un état critique avec une maladie que l’on appelle désormais le déficit immunitaire lié à l’homosexualité (GRID). Ils séjournent dans des chambres dans lesquelles de nombreux membres du personnel hospitalier ont peur d’entrer par crainte de contracter la maladie. Ned, Bruce, Mickey et plusieurs autres amis, dont Tommy Boatwright (Jim Parsons), créent une organisation communautaire appelée Gay Men’s Health Crisis (GMHC). L’organisation parraine des collectes de fonds pour la recherche sur la maladie maintenant appelée SIDA et met en place une ligne d’assistance téléphonique, des conseils et d’autres services. Malgré les objections de Ned, ils élisent Bruce comme président. Ned s’arrange pour que son frère aîné, l’avocat Ben Weeks (Alfred Molina), fournisse des conseils juridiques gratuits au GMHC. Les deux frères sont proches, mais une tension sous-jacente subsiste quant à l’incompréhension de Ben face à la sexualité de Ned. Ned contacte le journaliste gay du New York Times, Felix Turner (Matt Bomer), dans l’espoir qu’il puisse utiliser ses relations avec les médias pour publier davantage d’articles sur la crise sanitaire en cours. Felix déplore qu’il soit difficile d’obtenir des journaux grand public qu’ils rapportent beaucoup d’informations sur le sida. Les deux commencent une relation romantique.
La maladie continue de se propager et de faire des victimes. Bruce tente de se rendre à Phoenix avec son petit ami Albert (Finn Wittrock), qui est mourant, afin qu’Albert puisse voir sa mère une dernière fois. La compagnie aérienne refuse d’abord de faire voler l’avion avec Albert malade à bord. Lorsqu’ils arrivent enfin à Phoenix, Albert meurt après une période de démence. Les médecins de l’hôpital refusent de l’examiner et de délivrer un certificat de décès, et préfèrent le jeter à la poubelle tandis que Bruce soudoie un salon funéraire pour incinérer son corps sans certificat de décès.
Brookner tente d’obtenir des subventions pour poursuivre ses recherches sur le sida, mais ses efforts sont rejetés par les représentants du gouvernement qui ne considèrent pas le sida comme une priorité. Ned, quant à lui, est expulsé du GMHC pour ses tactiques combatives et agressives visant à promouvoir la sensibilisation au sida, ce qui provoque des tensions au sein du groupe.
Félix est atteint de symptômes et son corps dépérit alors que la maladie lui ôte la vie. Félix organise un testament avec l’aide de Ben, et laisse tout ce qu’il possède à Ned. Les deux déclarent leur amour l’un pour l’autre à l’hôpital avant que Felix ne meure. Quelques jours plus tard, Ned visite son alma mater, l’université de Yale, où une semaine gay est organisée par les étudiants. Il admire la façon dont les jeunes hommes et femmes peuvent danser les uns avec les autres ouvertement, sans craindre la discrimination.
Des informations sont affichées sur le nombre croissant de personnes développant le sida, alors que la pile Rolodex de Tommy (les coordonnées de ses amis décédés du sida) grossit, et finit par inclure Bruce Niles.
Les informations sont affichées sur le nombre croissant de personnes développant le sida.