Uloric

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

L’ULORIC, un inhibiteur de la xanthine oxydase, obtient son effet thérapeutique en diminuant l’acide urique sérique.Aux concentrations thérapeutiques, l’ULORIC ne devrait pas inhiber d’autres enzymes impliquées dans la synthèse et le métabolisme des purines et des pyrimidines.

Pharmacodynamique

Effet sur les concentrations d’acide urique et de xanthine

Chez des patients sains, ULORICa entraîné une diminution dose-dépendante des concentrations sériques moyennes d’acide urique sur 24 heures et une augmentation des concentrations sériques moyennes de xanthine sur 24 heures.De plus, on a observé une diminution de l’excrétion urinaire quotidienne totale d’acide urique. On a également constaté une augmentation de l’excrétion urinaire quotidienne totale de xanthine. Le pourcentage de réduction des concentrations moyennes d’acide urique sérique sur 24 heures se situait entre 40 et 55 % aux niveaux d’exposition des doses quotidiennes de 40 mg et 80 mg.

Effet sur la repolarisation cardiaque

L’effet d’ULORIC sur la repolarisation cardiaque évaluée par l’intervalle QTc a été évalué chez des patients normaux en bonne santé et chez des patients atteints de goutte. ULORIC à des doses allant jusqu’à 300 mg par jour (3,75 fois la dose maximale recommandée), à l’état d’équilibre, n’a pas démontré d’effet sur l’intervalle QTc.

Pharmacocinétique

Chez des patients sains, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax)et l’ASC du fébuxostat ont augmenté de manière proportionnelle à la dose après l’administration de doses uniques et multiples de 10 mg (0,25 fois la dose minimale recommandée) à 120 mg (1,5 fois la dose maximale recommandée). Il n’y a pas d’accumulation lorsque les doses thérapeutiques sont administrées toutes les 24 heures. Le fébuxostat a une demi-vie d’élimination terminale moyenne apparente (t½) d’environ 5 à 8 heures.Les paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat pour les patients atteints d’hyperuricémie et de goutte, estimés par des analyses pharmacocinétiques de population, étaient similaires à ceux estimés chez les patients sains.

Absorption

L’absorption du fébuxostat radiomarqué après administration d’une dose orale a été estimée à au moins 49% (sur la base de la radioactivité totale récupérée dans l’urine). Les concentrations plasmatiques maximales de fébuxostat sont apparues entre 1 et 1,5 heure après la dose. Après l’administration de plusieurs doses orales de 40 mg et 80 mg une fois par jour, la Cmax est d’environ 1,6 ± 0,6 mcg/ml (N=30) et 2,6 ± 1,7 mcg/ml (N=227), respectivement. La biodisponibilité absolue de la tablette de fébuxostat n’a pas été étudiée.

Après l’administration de plusieurs doses de 80 mg une fois par jour avec un repas riche en graisses, on a observé une diminution de 49 % de la Cmax et de 18 % de l’ASC,respectivement. Cependant, aucune modification cliniquement significative du pourcentage de diminution de la concentration d’acide urique sérique n’a été observée (58 % à l’état nourri contre 51 % à l’état à jeun). Ainsi,ULORIC peut être pris sans tenir compte de l’alimentation.

Il a été démontré que l’ingestion concomitante d’un antiacide contenant de l’hydroxyde de magnésium et de l’hydroxyde d’aluminium avec une dose unique de 80 mg d’ULORIC retarde l’absorption du fébuxostat (environ une heure) et entraîne une diminution de 31 % de la Cmax et de 15 % de l’AUC∞. L’ASC, plutôt que la Cmax, étant liée à l’effet du médicament, le changement observé dans l’ASC n’a pas été considéré comme cliniquement significatif. Par conséquent, ULORIC peut être pris sans tenir compte de la prise d’antiacides.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen à l’état d’équilibre (Vss/F)du fébuxostat était d’environ 50 L (CV ~40%). La liaison aux protéines plasmatiques du fébuxostat est d’environ 99,2 % (principalement à l’albumine), et est constante sur la plage de concentration obtenue avec des doses de 40 mg et 80 mg.

Métabolisme

Le fébuxostat est largement métabolisé à la fois par conjugaisonvia les enzymes uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) dont UGT1A1,UGT1A3, UGT1A9 et UGT2B7 et par oxydation via les enzymes du cytochrome P450 (CYP) dont CYP1A2, 2C8 et 2C9 et les enzymes non-P450. La contribution relative de chaque isoforme enzymatique dans le métabolisme du fébuxostat n’est pas claire. L’oxydation de la chaîne latérale isobutyle conduit à la formation de quatre métabolites hydroxylés pharmacologiquement actifs, qui sont tous présents dans le plasma des humains dans une mesure beaucoup plus faible que le fébuxostat.

Elimination

Le fébuxostat est éliminé par les voies hépatique et rénale. Après une dose orale de 80 mg de fébuxostat marqué au 14Cl, environ 49 % de la dose a été retrouvée dans l’urine sous forme de fébuxostat inchangé (3 %), d’acyl glucuronide du médicament (30 %), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs conjugués (13 %), et d’autres métabolites inconnus (3 %). En plus de l’excrétion urinaire, environ 45% de la dose a été récupérée dans les fèces sous forme de fébuxostat inchangé (12%), d’acyl glucuronide du médicament (1%), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs conjugués (25%), et d’autres métabolites inconnus (7%).

La demi-vie d’élimination terminale moyenne apparente (t½)du fébuxostat était d’environ 5 à 8 heures.

Populations spécifiques

Patients gériatriques

La Cmax et l’ASC du fébuxostat et de ses métabolitesaprès l’administration de plusieurs doses orales d’ULORIC chez les patients gériatriques (≥65 ans)étaient similaires à celles des patients plus jeunes (18 à 40 ans). En outre, la diminution en pourcentage de la concentration d’acide urique sérique était similaire entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients gériatriques .

Patients atteints d’insuffisance rénale

Dans une étude pharmacocinétique de phase I dédiée, après l’administration de doses multiples de 80 mg d’ULORIC chez des patients sains atteints d’insuffisance rénale légère (Clcr 50 à 80mL/min), modérée (Clcr 30 à 49 mL/min) ou sévère (Clcr 10 à29 mL/min), la Cmax du fébuxostat n’a pas changé par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (Clcr supérieure à 80 mL/min). L’ASC et la demi-vie du fébuxostat ont augmenté chez les patients présentant une insuffisance rénale par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale, mais les valeurs étaient similaires dans les trois groupes d’insuffisance rénale. Les valeurs moyennes de l’ASC du fébuxostat étaient jusqu’à 1,8 fois plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance rénale par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale.Les valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC pour trois métabolites actifs ont été multipliées par deux et quatre, respectivement. Cependant, le pourcentage de diminution de la concentration d’acide urique sérique chez les patients souffrant d’insuffisance rénale était comparable à celui des patients ayant une fonction rénale normale (58% dans le groupe de fonction rénale normale et 55% dans le groupe de fonction rénale sévère).

Selon l’analyse pharmacocinétique de population, après l’administration de doses multiples de 40 mg ou 80 mg d’ULORIC, les valeurs moyennes de la clairance orale (CL/F) du fébuxostat chez les patients atteints de goutte et d’insuffisance rénale légère (n=334), modérée (n=232) ou sévère (n=34) ont été diminuées de 14%, 34% et 48%,respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (n=89). Les valeurs médianes correspondantes de l’ASC du fébuxostat à l’état d’équilibre chez les patients atteints d’insuffisance rénale ont été augmentées de 18%, 49% et 96% après la dose de 40 mg, et de 7%, 45% et 98% après la dose de 80 mg, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

ULORIC n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale qui sont sous dialyse.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Après l’administration de plusieurs doses de 80 mg d’ULORIC chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh),une augmentation moyenne de 20 à 30 % a été observée pour la Cmax et l’ASC24 (totale et non liée) dans les groupes d’insuffisance hépatique par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. En outre, le pourcentage de diminution de la concentration d’acide urique sérique était comparable entre les différents groupes hépatiques (62 % dans le groupe sain, 49 % dans le groupe d’insuffisance hépatique légère et 48 % dans le groupe d’insuffisance hépatique modérée). Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ; il convient d’être prudent chez ces patients.

Patients masculins et féminins

Après l’administration de plusieurs doses orales d’ULORIC, la Cmax et l’AUC24 du fébuxostat étaient respectivement 30 % et 14 % plus élevées chez les femmes que chez les hommes.Cependant, la Cmax et l’AUC corrigées en fonction du poids étaient similaires entre les sexes. De plus, le pourcentage de diminution des concentrations sériques d’acide urique était similaire entre les sexes. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction du sexe.

Groupes raciaux

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée pour étudier les effets de la race.

Etudes d’interactions médicamenteuses

Effet d’ULORIC sur d’autres médicaments

Médicaments substrats de la Xanthine oxydase-Azathioprine, Mercaptopurine et Théophylline

Le febuxostat est un inhibiteur de la XO. Une étude sur les interactions médicamenteuses évaluant l’effet d’ULORIC sur la pharmacocinétique de la théophylline (un substrat de la XO) chez des patients sains a montré que l’administration simultanée du fébuxostat et de la théophylline a entraîné une augmentation d’environ 400 fois de la quantité de 1-méthylxanthine, l’un des principaux métabolites de la théophylline, excrétée dans l’urine. La sécurité à long terme de l’exposition à la1-méthylxanthine chez l’homme étant inconnue, il convient d’être prudent lors de l’administration conjointe du fébuxostat et de la théophylline.

Des études d’interaction médicamenteuse d’ULORIC avec d’autres médicaments métabolisés par XO (par exemple, la mercaptopurine et l’azathioprine) n’ont pas été menées. L’inhibition du XO par ULORIC peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments et conduire à une toxicité. ULORIC est contre-indiqué chez les patients traités par l’azathioprine ou la mercaptopurine.

L’azathioprine et la mercaptopurine subissent un métabolisme via trois voies métaboliques majeures, dont l’une est médiée par XO. Bien que les études d’interactions médicamenteuses d’ULORIC avec l’azathioprine et la mercaptopurine n’aient pas été menées, il a été rapporté que l’administration concomitante d’allopurinol avec l’azathioprine ou la mercaptopurine augmentait de façon substantielle les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Comme ULORIC est un inhibiteur de la xanthine oxydase, il pourrait inhiber le métabolisme de l’azathioprine et de la mercaptopurine médié par le XO, conduisant à une augmentation des concentrations plasmatiques d’azathioprine ou de mercaptopurine qui pourrait entraîner une toxicité sévère.

Médicaments à substrat P450

Des études in vitro ont montré que le fébuxostat n’inhibe pas les enzymes P450 CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 et qu’il n’induit pas non plus les enzymesCYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 ou 3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes. A ce titre,les interactions pharmacocinétiques entre ULORIC et les médicaments métabolisés par ces CYPenzymes sont peu probables.

Effet d’autres médicaments sur ULORIC

Le fébuxostat est métabolisé par conjugaison et oxydationvia de multiples enzymes de métabolisation. La contribution relative de chaque enzymeisoforme n’est pas claire. Des interactions médicamenteuses entre ULORIC et un médicament qui inhibeou induit une isoforme enzymatique particulière ne sont en général pas attendues.

Etudes d’interactions médicamenteuses in vivo

Théophylline

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour la théophylline lorsqu’elle est administrée avec ULORIC. L’administration d’ULORIC (80 mg une fois par jour) avec la théophylline a entraîné une augmentation de 6 % de la Cmax et de 6,5 % de l’ASC de la théophylline. Ces changements n’ont pas été considérés comme statistiquement significatifs, mais l’étude a également montré que la quantité de 1-méthylxanthine (l’un des principaux métabolites de la théophylline) excrétée dans l’urine était environ 400 fois plus élevée en raison de l’inhibition du XO par ULORIC. La sécurité d’une exposition à long terme à la 1-méthylxanthine n’a pas été évaluée. Ceci doit être pris en considération lors de la décision de coadministrer ULORIC et la théophylline.

Colchicine

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire pour ULORIC ou la colchicine lorsque les deux médicaments sont coadministrés. L’administration d’ULORIC (40 mg une fois par jour) avec la colchicine (0,6 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 12 % de la Cmax et de 7 % de l’ASC24 du fébuxostat. De plus, l’administration de colchicine (0,6 mg deux fois par jour) avec ULORIC (120 mg par jour) a entraîné une modification inférieure à 11 % de la Cmax ou de l’ASC de la colchicine pour les doses AM et PM. Ceschangements n’ont pas été considérés comme cliniquement significatifs.

Naproxène

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour ULORIC ou le naproxènelorsque les deux médicaments sont coadministrés. L’administration d’ULORIC (80 mg oncedaily) avec du naproxène (500 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 28% de la Cmax et une augmentation de 40% de l’ASC du fébuxostat. Ces augmentations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. En outre, il n’y a pas eu de modifications significatives de la Cmaxou de l’ASC du naproxène (moins de 2 %).

Indométhacine

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire pour ULORIC ou l’indométhacine lorsque ces deux médicaments sont coadministrés. L’administration d’ULORIC(80 mg une fois par jour) avec de l’indométhacine (50 mg deux fois par jour) n’a pas entraîné de modifications significatives de la Cmax ou de l’ASC du fébuxostat ou de l’indométhacine (moins de7%).

Hydrochlorothiazide

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire pour ULORIC lorsqu’il est coadministré avec de l’hydrochlorothiazide. L’administration d’ULORIC (80 mg) avec l’hydrochlorothiazide (50 mg) n’a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de la Cmax ou de l’ASC du fébuxostat (moins de 4 %), et les concentrations sériques d’acide urique n’ont pas été substantiellement affectées.

Warfarine

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire pour la warfarine lorsqu’elle est administrée avec ULORIC. L’administration d’ULORIC (80 mg une fois par jour) avec lawarfarine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la warfarine chez les patients sains.L’INR et l’activité du facteur VII n’ont pas non plus été affectés par l’administration conjointe d’ULORIC.

Desipramine

La coadministration de médicaments qui sont des substrats du CYP2D6(tels que la désipramine) avec ULORIC ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la dose.Le fébuxostat s’est révélé être un faible inhibiteur du CYP2D6 in vitro et in vivo.L’administration d’ULORIC (120 mg une fois par jour) avec de la désipramine (25 mg) a entraîné une augmentation de la Cmax (16 %) et de l’ASC (22 %) de la désipramine, qui a été associée à une diminution de 17 % du rapport métabolique 2-hydroxydesipramine/désipramine(basé sur l’ASC).

Toxicologie animale

Une étude de toxicité de 12 mois chez des chiens beagle a montré un dépôt de cristaux et de calculs de xanthine dans les reins à 15 mg/kg(environ 4 fois la MRHD sur la base de l’ASC). Un effet similaire de formation de calculs a été noté chez les rats dans une étude de six mois en raison du dépôt de cristaux de xanthine à 48 mg/kg (environ 31 et 40 fois la MRHD sur une base ASC chez les mâles et les femelles respectivement).

Etudes cliniques

Un taux d’acide urique sérique inférieur à 6 mg/dL est l’objectif du traitement antihyperuricémique et a été établi comme approprié pour le traitement de la goutte.

Gestion de l’hyperuricémie dans la goutte

L’efficacité d’ULORIC a été démontrée dans trois essais contrôlés, randomisés, en double aveugle, chez des patients présentant une hyperuricémie et une goutte. L’hyperuricémie était définie comme un taux d’acide urique sérique de base ≥8mg/dL.

L’étude 1 (identifiant ClinicalTrials.gov NCT00430248)a randomisé les patients entre : ULORIC 40 mg par jour, ULORIC 80 mg par jour ou l’allopurinol(300 mg par jour pour les patients ayant une clairance de la créatinine estimée (Clcr) ≥60mL/min ou 200 mg par jour pour les patients ayant une Clcr estimée ≥30 mL/min et≤59 mL/min). La durée de l’étude 1 était de six mois.

L’étude 2 (identifiant ClinicalTrials.gov NCT00174915)a randomisé les patients pour : placebo, ULORIC 80 mg par jour, ULORIC 120 mg par jour,ULORIC 240 mg par jour ou allopurinol (300 mg par jour pour les patients ayant une créatinine de base ≤1,5 mg/dL ou 100 mg par jour pour les patients ayant une créatinine de base supérieure à 1,5 mg/dL et ≤2 mg/dL). La durée de l’étude 2 était de six mois.

L’étude 3 (identifiant ClinicalTrials.gov NCT00102440), d’une durée d’un an, a randomisé les patients entre : ULORIC 80 mg par jour, ULORIC 120 mg par jour, ou allopurinol 300 mg par jour. Les patients qui ont terminé l’étude 2 et l’étude 3étaient éligibles pour participer à une étude d’extension à long terme de phase 3 dans laquelle les patients ont reçu un traitement par ULORIC pendant plus de trois ans.

Dans les trois études, les patients ont reçu du naproxène 250 mg deux fois par jour ou de la colchicine 0,6 mg une ou deux fois par jour pour la prophylaxie des poussées de goutte. Dans l’étude 1, la durée de la prophylaxie était de six mois ; dans l’étude 2et l’étude 3, la durée de la prophylaxie était de huit semaines.

L’efficacité d’ULORIC a également été évaluée dans le cadre d’une étude de dosage de quatre semaines qui a randomisé les patients entre : placebo, ULORIC 40 mg par jour,ULORIC 80 mg par jour ou ULORIC 120 mg par jour. Les patients qui ont terminé cette étudeétaient éligibles pour s’inscrire à une étude d’extension à long terme dans laquelle les patientsrecevaient un traitement par ULORIC pendant un maximum de cinq ans.

Les patients de ces études étaient représentatifs de la population de patients à laquelle l’utilisation d’ULORIC est destinée. Le tableau 2 résume les données démographiques et les caractéristiques de base des patients inscrits dans ces études.

Tableau 2 : Données démographiques des patients et caractéristiques de base dans l’étude 1, l’étude 2, et l’étude 3

Mâle	95%
Race : Caucasian	80%
African American	10%
Ethnicity: Hispanic or Latino	7%
Alcohol User	67%
Mild to Moderate Renal Insufficiency (percent with estimated Clcr less than 90 mL/min)	59%
History of Hypertension	49%
History of Hyperlipidemia	38%
BMI ≥30 kg/m²	63%
Mean BMI	33 kg/m²
Baseline sUA ≥10 mg/dL	36%
Mean baseline sUA	9.7 mg/dL
Experienced a gout flare in previous year	85%

Serum Uric Acid Level Less Than 6 mg/dL At Final Visit

ULORIC 80 mg was superior to allopurinol in loweringserum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit. ULORIC 40 mg par jour,bien que non supérieur à l’allopurinol, a été efficace pour abaisser le taux d’acide urique sérique à moins de 6 mg/dL lors de la visite finale (tableau 3).

Tableau 3 : Proportion de patients ayant un taux d’acide urique sérique inférieur à 6 mg/dL lors de la visite finale

Chez 76 % des patients traités par ULORIC 80 mg, une réduction du taux d’acide urique sérique à moins de 6 mg/dL a été constatée lors de la visite de la semaine 2. Les taux moyens d’acide urique sérique ont été maintenus à 6 mg/dL ou moins tout au long du traitement chez 83 % de ces patients.

Dans tous les groupes de traitement, moins de patients présentant des taux d’urate sérique de base plus élevés (≥10 mg/dL) et/ou un tophi ont atteint l’objectif d’abaisser l’acide urique sérique à moins de 6 mg/dL lors de la visite finale ; cependant, une proportion plus élevée a atteint un acide urique sérique inférieur à 6 mg/dL avec ULORIC 80 mg qu’avec ULORIC 40 mg ou l’allopurinol.

L’étude 1 a évalué l’efficacité chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (c’est-à-dire, Clcr estimée au départ inférieure à 90 ml/min). Les résultats dans ce sous-groupe de patients sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : Proportion de patients présentant des taux sériques d’acide urique inférieurs à 6 mg/dL chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée lors de la visite finale

Étude de sécurité cardiovasculaire

Une étude de résultats CV randomisée, en double aveugle, contrôlée par l’allopurinol (CARES) a été menée pour évaluer le risque CV d’ULORIC. L’étude a comparé le risque de MACE entre les patients traités par ULORIC (N=3098) et les patients traités par allopurinol (N=3092). Le principal critère d’évaluation était le temps écoulé jusqu’à la première survenue d’un MACE défini comme le composite de décès par accident vasculaire cérébral, d’infarctus non fatal, d’accident vasculaire cérébral non fatal ou d’angine instable avec revascularisation coronaire urgente. L’étude a été conçue de manière à exclure une marge de risque préspécifiée de 1,3 pour le ratio de risque de MACE. Un comité indépendant a effectué une évaluation en aveugle des événements indésirables CV graves selon des critères prédéfinis (adjudication) pour la détermination du MACE. L’étude était axée sur les événements et les patients ont été suivis jusqu’à ce qu’un nombre suffisant d’événements de résultat primaire soit accumulé. La durée médiane de suivi dans l’étude était de 2,6 ans.

Les patients randomisés dans l’étude ULORICinitialement recevaient 40 mg une fois par jour qui était augmenté à 80 mg une fois par jour, si leur sUA était ≥6mg/dL à la semaine 2. Pour les patients randomisés avec l’allopurinol,ceux qui avaient une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée (eClcr) ≥60 à <90 ml/minute) ont initialement reçu 300 mg une fois par jour avec des augmentations de dose de 100 mg/jour tous les mois jusqu’à ce que soit l’AU < 6mg/dL ou une dose d’allopurinol de 600 mg une fois par jour soit atteinte ;ceux qui présentaient une insuffisance rénale modérée (eClcr ≥30 à <60 ml/minute)ont initialement reçu 200 mg une fois par jour avec des augmentations de dose de 100 mg/jour tous les moisjusqu’à ce que soit une sUA <6 mg/dL ou une posologie d’allopurinol de 400 mg une fois par jour soit atteinte.

Le tableau 5 présente les résultats de l’étude pour le critère composite primaire de MACE et ses composantes individuelles. Pour le critère d’évaluation composite primaire, le groupe ULORIC était non inférieur au groupe allopurinol. Les taux d’infarctus du myocarde non fatal, d’accident vasculaire cérébral et d’angine de poitrine instable avec revascularisation coronaire urgente étaient similaires. Le taux de décès d’origine cardiovasculaire était plus élevé chez les patients traités par ULORIC (134 décès d’origine cardiovasculaire ; 1,5 pour 100 AP) que chez les patients traités par l’allopurinol (100 décès d’origine cardiovasculaire ; 1,1 pour 100 AP). La mort cardiaque subite était la cause la plus fréquente des décès CV jugés dans le groupe ULORIC(83 sur 3 098 ; 2,7 %) par rapport au groupe allopurinol (56 sur 3 092 ; 1,8 %).La plausibilité biologique de la mort CV associée à ULORIC n’est pas claire.

Tableau 5 : Patients présentant un MACE dans CARES (CardiovascularOutcomes Study in Patients with Gout)

.