Un modèle de notation du risque pour la prédiction du cancer de l’endomètre chez les femmes ménopausées symptomatiques avec une épaisseur de l’endomètre > 4 mm

Abstract

Objectif. Développer et tester un modèle de cotation du risque pour la prédiction du cancer de l’endomètre chez les femmes ménopausées symptomatiques à risque de malignité intra-utérine. Méthodes. Nous avons étudié prospectivement 624 femmes ménopausées présentant des saignements vaginaux et une épaisseur endométriale > 4 mm subissant une hystéroscopie diagnostique. Les caractéristiques des patientes et l’évaluation de l’endomètre des femmes avec ou sans cancer de l’endomètre ont été comparées. Ensuite, un modèle de cotation du risque, incluant les meilleurs prédicteurs du cancer de l’endomètre, a été testé. Une analyse univariée, multivariée et une analyse de la courbe ROC ont été réalisées. Enfin, une validation interne par échantillonnage fractionné a également été réalisée. Résultats. Les meilleurs prédicteurs du cancer de l’endomètre étaient les saignements vaginaux récurrents (odds ratio ), la présence d’une hypertension épaisseur endométriale > 8 mm , et l’âge > 65 ans . Ces variables ont été utilisées pour créer un modèle de cotation du risque (modèle de risque RHEA) pour la prédiction de la malignité intra-utérine, avec une aire sous la courbe de 0,878 (IC 95 % 0,842 à 0,908 ; ). À la meilleure valeur seuil (score ≥ 4), la sensibilité et la spécificité étaient respectivement de 87,5 % et 80,1 %. Conclusion. Parmi les femmes ménopausées symptomatiques avec une épaisseur de l’endomètre > 4 mm, un modèle de notation du risque incluant les caractéristiques des patientes et l’épaisseur de l’endomètre a montré une précision diagnostique modérée pour discriminer les femmes avec ou sans cancer de l’endomètre. Sur la base de ce modèle, un algorithme de décision a été développé pour la gestion d’une telle population.

1. Introduction

On sait qu’environ 90 à 95 % des femmes ménopausées atteintes d’un cancer de l’endomètre rapportent une expérience de saignement vaginal , alors qu’environ 10 % des femmes ménopausées symptomatiques révèlent une malignité intra-utérine . Ainsi, un saignement vaginal post-ménopausique est un signe qui ne doit pas être sous-estimé. A cet égard, une bonne pratique clinique prévoit, comme première étape diagnostique, une échographie transvaginale afin de discriminer une femme à haut ou bas risque de malignité.

Usuellement, une épaisseur endométriale ≤ 4 mm est une valeur seuil pour laquelle une gestion conservatrice doit être adoptée. En effet, dans ce dernier cas, la probabilité post-test d’avoir un cancer de l’endomètre chute de 10% à 0,8% . A l’inverse, chez les femmes ménopausées symptomatiques dont l’épaisseur de l’endomètre > 4 mm, il existe un risque accru de cancer . Dans ces cas, des examens complémentaires sont nécessaires et, généralement, un prélèvement d’endomètre ou une hystéroscopie en ambulatoire doivent être réalisés. Cependant, environ 80 à 90 % de ces examens ne révèlent pas de cancer dans une population considérée comme à risque de malignité. Cette apparente « inadéquation » est justifiée par le fait que notre objectif est de manquer le plus petit nombre de femmes atteintes d’un cancer.

Malgré le fait de garder cet objectif important à l’esprit, on se demande s’il existe des variables cliniques qui peuvent améliorer la performance diagnostique de nos procédures. Plusieurs études incluant des caractéristiques de patients ou des caractéristiques échographiques ont été réalisées afin de tester leur utilité clinique. Certains auteurs ont inclus, comme participantes à l’étude, toutes les femmes ménopausées présentant des saignements vaginaux, tandis que d’autres auteurs n’ont inclus que les femmes ménopausées symptomatiques présentant une épaisseur endométriale à risque de malignité intra-utérine . La majorité de ces études ont montré des résultats corrects avec une amélioration de la performance diagnostique dans la détection des cancers de l’endomètre. Cependant, à ce jour, ces modèles ne sont pas encore validés en externe, pour lesquels l’épaisseur de l’endomètre reste la caractéristique la plus importante à évaluer dans ces cas. Il est probable que l’évaluation de l’épaisseur de l’endomètre, associée à d’autres facteurs prédictifs, pourrait fournir de meilleurs résultats dans la prédiction de la malignité intra-utérine chez les femmes à haut risque.

À cet égard, l’objectif de la présente étude était de créer et de tester un modèle de notation du risque, incluant l’évaluation de l’endomètre et les caractéristiques de la patiente, chez les femmes ménopausées symptomatiques présentant une épaisseur de l’endomètre > 4 mm, et en outre, de développer un algorithme de décision pour la gestion d’une telle population.

2. Matériel et méthodes

Cette étude observationnelle prospective a inclus 624 femmes ménopausées symptomatiques avec une épaisseur endométriale > 4 mm subissant une hystéroscopie diagnostique. La présente étude a été réalisée à l’hôpital Cesare Magati, division d’obstétrique et de gynécologie, Scandiano, et à l’hôpital universitaire, institut d’obstétrique et de gynécologie, Modène, Italie, de mars 2008 à novembre 2013. Notre conseil d’examen institutionnel a approuvé cette étude et chaque femme a donné un consentement éclairé.

Chaque femme ménopausée présentant des saignements vaginaux a été soumise à une échographie transvaginale. Ce dernier examen a été réalisé à l’aide d’un transducteur vaginal de 5 à 9 MHz et la partie la plus épaisse de l’épaisseur bicouche antéropostérieure de l’endomètre a été mesurée dans le plan sagittal. En outre, l’échogénicité de l’endomètre a été évaluée et définie selon les termes de l’IETA (uniforme ou non uniforme) .

Sur la base de notre protocole qui suggère des évaluations supplémentaires dans tous les cas où l’épaisseur de l’endomètre > 4 mm, nous avons recruté uniquement les femmes alors soumises à une hystéroscopie diagnostique. Nous avons exclu toutes les femmes ménopausées symptomatiques présentant un saignement vaginal résultant d’une maladie du col de l’utérus ou du vagin ou de la vulve, ainsi que tous les saignements vaginaux dus à un traitement hormonal substitutif (THS). Inversement, toutes les femmes ménopausées sous THS présentant des saignements vaginaux non programmés ont été incluses dans l’étude. Le statut de post-ménopause a été défini comme l’absence de menstruation pendant au moins 12 mois après l’âge de 40 ans, où toute condition pathologique d’aménorrhée était exclue.

Toutes les femmes éligibles, après l’échographie transvaginale, ont rempli un questionnaire concernant leurs antécédents médicaux, notamment l’âge ; l’âge à la ménarche ; l’âge à la ménopause ; le temps écoulé depuis la ménopause ; l’indice de masse corporelle (IMC = poids (kg)/taille2 (m2)) ; la parité ; la présence d’hypertension ou de diabète ; l’utilisation d’un THS, d’un anticoagulant ou de tamoxifène ; les antécédents de cancer du sein ; les saignements vaginaux récurrents ou un seul épisode ; l’épaisseur de l’endomètre et l’échogénicité. Sur la base d’études antérieures, les saignements vaginaux récurrents ont été définis comme tout saignement ayant duré sept jours ou plus, ou deux épisodes distincts ou plus de saignements vaginaux au cours de la dernière année .

Toutes les femmes ménopausées symptomatiques présentant une épaisseur de l’endomètre > 4 mm ont été soumises à une hystéroscopie diagnostique ambulatoire en vaginoscopie avec une solution saline comme milieu de distension et des diamètres instrumentaux étroits. Ce dernier examen a été réalisé par un hystéroscopiste expérimenté qui était aveugle aux résultats de l’échographie. Chaque femme a été soumise à un prélèvement endométrial que nous avons considéré comme notre norme de référence. Sur la base de notre étude précédente, un prélèvement endométrial de Vabra a été effectué chez les femmes ne présentant aucune lésion intra-utérine ; une biopsie ciblée ainsi que des biopsies aléatoires de chaque paroi utérine ont été réalisées chez les femmes présentant une lésion présumée prémaligne ou maligne ; une résection de la lésion intra-utérine a été effectuée chez les femmes présentant des polypes ou des myomes ; toutes les femmes présentant une hyperplasie atypique de l’endomètre (AEH), ainsi que toutes les femmes présentant une malignité intra-utérine, ont subi une hystérectomie qui représentait notre standard de référence en tant que résultat histologique définitif.

Le test de Kolmogorov-Smirnov a été utilisé comme test de distribution normale. Le test non paramétrique de Mann-Whitney a été réalisé pour comparer les variables continues à distribution non normale. Les variables catégorielles ont été évaluées par l’analyse χ2 ou le test exact de Fisher, le cas échéant. Les variables qui ont montré des différences significatives dans l’analyse univariée () ont été les variables prédictives candidates pour l’analyse de régression logistique par étapes incluant les sélections avant et arrière. Afin de créer un modèle parcimonieux, nous avons utilisé une valeur d’entrée et de sortie de 0,05/0,05. Ensuite, pour tester la qualité de l’ajustement du modèle de régression logistique, le test de Hosmer-Lemeshow a été effectué en considérant le fait qu’une grande valeur de Chi-carré (avec une petite valeur < 0,05) indique un mauvais ajustement.

Afin de surmonter certaines limites de la méthode pas à pas, telles que la sélection des variables, l’incertitude sur les variables et le surajustement, et sur la base de la taille de notre échantillon (624 femmes), nous avons effectué une validation interne par échantillonnage fractionné . Nous avons divisé notre cohorte en deux, en essayant de maintenir le même nombre de cancers de l’endomètre dans les deux moitiés de notre échantillon, et avons développé le modèle sur une moitié (échantillon d’entraînement) et l’avons testé sur l’autre (échantillon de validation). Nous avons évalué si la régression par étapes de l’échantillon d’entraînement produisait le même sous-ensemble de prédicteurs que le modèle de régression de l’ensemble des données. Ensuite, nous avons comparé le coefficient de détermination () entre l’échantillon d’entraînement et l’échantillon de validation ( pour l’échantillon d’entraînement de 50%- pour l’échantillon de validation de 50%). Si le rétrécissement était de 2 % (0,02) ou moins, la validation était considérée comme réussie . Dans ce cas, nous avons dérivé le modèle de prédiction final à partir de l’échantillon de dérivation complet . Le coefficient de détermination de l’échantillon de formation et de l’échantillon de validation a été obtenu par une analyse de régression multiple.

Une analyse de la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC) a été utilisée pour déterminer la valeur de coupure optimale des variables continues prédictives associées au cancer de l’endomètre. Selon l’odds ratio prédictif de chaque variable obtenu dans l’analyse multivariée, un score pour chaque facteur prédictif significatif a été attribué. Ensuite, une analyse de la courbe ROC a été réalisée en identifiant le score comme la variable étudiée. Pour chaque score, la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive (VPP), la valeur prédictive négative (VPN), le rapport de vraisemblance positif (RL+) et le rapport de vraisemblance négatif (RL-) ont été rapportés. Après avoir considéré la prévalence de la maladie (tous les cas de cancer de l’endomètre) comme la probabilité prétest du cancer de l’endomètre, le rapport de vraisemblance a été utilisé pour calculer les probabilités post-test à partir des probabilités prétest de la maladie : probabilités post-test = probabilités prétest × rapport de vraisemblance. La relation entre les probabilités et la probabilité est la suivante : probabilités = et = probabilités/(). En utilisant ces équations, nous avons pu calculer la probabilité post-test de la maladie à partir de la probabilité prétest de la maladie .

Les analyses statistiques ont été réalisées avec MedCalc (MedCalc Software, Mariakerke, Belgique). Une valeur inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

3. Résultats

Nous avons recruté 648 femmes ménopausées symptomatiques avec une épaisseur d’endomètre > 4 mm référées à une hystéroscopie diagnostique. 24 femmes ont été exclues de cette étude prospective car une sténose du canal cervical rendait impraticable une hystéroscopie en ambulatoire pour des douleurs intolérables. Ainsi, 624 participantes ont été incluses pour notre analyse statistique.

L’examen histologique a révélé la présence de 157 (25,2%) femmes avec une atrophie endométriale, 275 (44,1%) cas de polypes endométriaux, 58 (9,3%) femmes avec des myomes sous-muqueux, 62 (9.9%) cas d’hyperplasie endométriale (15 cas d’hyperplasie complexe avec atypies, 9 cas d’hyperplasie simple avec atypies, 22 cas d’hyperplasie complexe sans atypies, et 16 cas d’hyperplasie simple sans atypies), et 72 femmes (11.5%) avec un cancer de l’endomètre.

Les caractéristiques des patientes n’ont pas montré de différences significatives en ce qui concerne l’âge à la ménarche, l’âge à la ménopause, l’IMC, la parité, le diabète, l’utilisation de tamoxifène et d’anticoagulant, et les antécédents de cancer du sein (tableau 1). À l’inverse, des différences significatives étaient présentes en ce qui concerne l’âge (), le temps écoulé depuis la ménopause (), l’utilisation d’un THS (), les saignements vaginaux récurrents (), la présence d’hypertension (), l’échogénicité de l’endomètre () et l’épaisseur de l’endomètre () (tableau 1).

The seven variables that showed significant difference in univariate analysis were included in multivariate analysis (age, time since menopause, HRT use, recurrent vaginal bleeding, presence of hypertension, endometrial echogenicity, and endometrial thickness). Then, stepwise logistic regression analysis showed the significant predictive variables associated with endometrial cancer (acronym, RHEA): R for recurrent vaginal bleeding (, confidence interval 1.32–6.66, ); H for the presence of hypertension (, confidence interval 1.10–4.50, ); E for endometrial thickness (, confidence interval 1.18–1.45, , criterion > 8 mm); and A for age (, confidence interval 1.07–1.15, , criterion > 65 years) (Table 2). To test the goodness of fit for the logistic regression model, the Hosmer-Lemeshow test was performed and showed a value of 0.218.

A split-sampling internal validation was performed. The same predictors of the full dataset (recurrent vaginal bleeding, age, endometrial thickness, and hypertension) were produced after the stepwise regression of the training sample. Ensuite, une analyse de régression multiple a été effectuée pour obtenir le coefficient de détermination () pour l’échantillon de formation et de validation. Le retrait entre l’échantillon de formation et l’échantillon de validation () était de 0,017 (≤2 %), et la validation a été considérée comme réussie. Nous avons basé notre interprétation sur le modèle incluant tous les cas.

Selon l’odds ratio prédictif de chaque variable obtenu dans l’analyse multivariée, un score pour chaque facteur prédictif significatif a été attribué : âge > 65 ans = 1 ; saignements vaginaux récurrents = 3 ; présence d’hypertension = 2 ; épaisseur de l’endomètre > 8 mm = 1. Ensuite, nous avons construit une courbe ROC associée à notre modèle de cotation du risque. L’aire sous la courbe (AUC) était de 0,878 (intervalle de confiance à 95% de 0,842 à 0,908 ; ) (Figure 1). Pour chaque score, la sensibilité, la spécificité, la VPP, la VPN, le LR+ et le LR- ont été rapportés (tableau 3). At the best cut-off value (score ≥ 4), sensitivity and specificity were 87.5% and 80.1%, respectively; the PPV and NPV were 36.5% and 98.0%, respectively; LR+ was 4.41 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 35.1%); and LR− was 0.16 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 1.9%) (Table 3).

Figure 1

ROC curve associated with the risk-scoring model. The area under the curve was 0.878 (95% CI to 0.908; ).

4. Discussion

Selon la précision des systèmes de diagnostic , la présente étude a montré qu’un modèle de notation du risque, comprenant des saignements vaginaux récurrents, l’épaisseur de l’endomètre > 8 mm, la présence d’hypertension, et l’âge > 65 ans, appelé RHEA, a fourni une précision diagnostique modérée pour la prédiction des tumeurs malignes intra-utérines chez les femmes ménopausées symptomatiques à risque de cancer de l’endomètre. À un score de coupure ≥ 4, nous avons obtenu une probabilité post-test de 1,9 %, en pourcentage de cancers manqués, et une probabilité post-test de 35,1 %, en pourcentage d’avoir un cancer, à partir d’une probabilité prétest de 11,5 %.

Forts et faiblesses de l’étude. Nous avons réalisé une évaluation prospective de nos femmes, ce qui nous a permis de standardiser tout type d’examen, afin d’avoir des données plus fiables. De plus, toutes nos femmes ont eu un diagnostic histologique définitif avec un standard de référence optimal. A l’inverse, il est vrai que certaines caractéristiques des patientes ont été recueillies de manière rétrospective, avec des questions cliniques posées à nos femmes sur des événements passés (par exemple, des saignements vaginaux récurrents).

Nous avons choisi des femmes ménopausées symptomatiques avec une épaisseur endométriale > 4 mm car les femmes avec une épaisseur endométriale plus faible ont une très faible incidence de cancer et, généralement, ne réalisent pas d’examens complémentaires dans nos centres. Ainsi, afin de ne pas inclure dans notre échantillon des femmes n’ayant pas de diagnostic histologique comme standard de référence, nous n’avons sélectionné que des femmes soumises ensuite à une hystéroscopie.

Dans une étude précédente, incluant des femmes ménopausées symptomatiques, Bruchim et al. ont montré qu’une épaisseur endométriale de 5-9 mm révélait un cancer dans 10% des cas seulement. Pour une épaisseur endométriale > 9 mm, le pourcentage de cancer atteignait 18% . Ces résultats sont conformes à la meilleure valeur seuil de notre modèle de prédiction, où une épaisseur endométriale ≥ 9 mm était l’un des prédicteurs associés au cancer de l’endomètre.

Dans une étude très intéressante, Opolskiene et al. ont comparé différents modèles de prédiction du cancer de l’endomètre chez les femmes ménopausées présentant des saignements vaginaux et une épaisseur endométriale ≥ 4,5 mm . Ils sont parvenus à la conclusion qu’en ajoutant l’épaisseur de l’endomètre et les informations du power doppler aux caractéristiques des patientes, la performance diagnostique des modèles de prédiction augmentait de manière significative. Concernant cette dernière étude, si nous considérons uniquement leur modèle de prédiction incluant l’épaisseur de l’endomètre et les variables cliniques, nous pouvons noter que l’AUC de leur modèle était similaire à celle de notre modèle de notation du risque (0,82 et 0,87, respectivement). Opmeer et al. ont également montré qu’en tenant compte des caractéristiques des patientes (âge, temps écoulé depuis la ménopause, IMC et diabète) et de l’épaisseur de l’endomètre, la pertinence de leurs procédures s’améliorait de manière significative. Dans ce dernier cas, l’AUC de leur modèle a atteint une valeur de 0,90 .

Il existe une étude précédente montrant un modèle de cotation du risque (Norwich DEFAB) pour le cancer de l’endomètre incluant les caractéristiques des patientes et l’épaisseur de l’endomètre . Les auteurs ont inclus un échantillon de très grande taille (3047 femmes ménopausées), en recrutant toutes les femmes ménopausées symptomatiques avec l’hypothèse que toutes les femmes ayant une épaisseur de l’endomètre < 5 mm n’avaient pas de cancer intra-utérin. Malgré la présence de plusieurs différences par rapport à notre étude, comme la population étudiée, la taille de l’échantillon et la prévalence de la maladie, il existe de nombreuses similitudes entre leurs résultats et les nôtres. À cet égard, leur meilleur prédicteur du cancer de l’endomètre était également un saignement vaginal récurrent () auquel un score de 4 a été attribué. La meilleure valeur seuil concernant l’âge de la femme était similaire à la nôtre, avec un risque de cancer plus élevé pour les femmes de plus de 64 ans (score = 1). Pour les deux modèles, l’épaisseur de l’endomètre était un bon prédicteur de malignité intra-utérine, mais à des valeurs de coupure différentes (≥14 mm versus ≥9 mm, respectivement). A l’inverse, dans notre analyse univariée, le diabète et l’IMC, qui étaient des facteurs prédictifs significatifs de malignité intra-utérine dans l’étude de Burbos, il n’y avait pas de différence statistique entre les femmes avec ou sans cancer de l’endomètre. Des résultats similaires ont été montrés par Opolskiene et al. dans leur étude, où il n’y avait pas de différence en termes d’IMC et de diabète dans l’analyse univariée entre les femmes avec et sans cancer . A l’inverse, comme rapporté par d’autres auteurs sur le même sujet , nos résultats ont montré comme bon prédicteur de malignité intra-utérine la présence d’hypertension, à laquelle un score de 2 a été attribué.

Sur la base de leur modèle et de leurs résultats, Burbos et al. ont proposé, comme seuil discriminant, un score ≥3 qui a montré un LR+ de 1,64 et un LR- de 0,36. Sur la base de cette valeur, les auteurs ont proposé un algorithme utile avec plusieurs options de gestion pour les femmes ménopausées symptomatiques .

Notre modèle de notation du risque, au meilleur score de coupure (≥4), a montré un LR- passable (0,16) avec une probabilité post-test de cancer de l’endomètre de 1,9%. Étant donné que notre premier objectif devrait être de diminuer le nombre de cancers manqués, cette valeur de score avait un bon rendement diagnostique à cette fin. Un score ≥ 4 signifie que, au moins, il existe une femme avec une épaisseur endométriale ≥ 9 mm et des saignements vaginaux récurrents. Dans ce cas, nous recommandons de réaliser une hystéroscopie ou une sonohystérographie en ambulatoire, car la probabilité post-test de cancer était de 35,1% (). Ce dernier résultat, d’un point de vue statistique, montre que notre modèle réduit également les faux positifs, étant donné que la probabilité de cancer de l’endomètre avant le test est de 11,5 %. La question est beaucoup plus controversée lorsque le score est inférieur à 4. Comme mentionné précédemment, la probabilité d’avoir un cancer était faible mais présente (1,9%) et, selon l’algorithme proposé par Burbos et al. nous avons suggéré quelques options de gestion (Figure 2). Si l’épaisseur de l’endomètre est de 5-8 mm, sans présence de saignements vaginaux récurrents (le plus fort prédicteur de cancer de l’endomètre), un prélèvement endométrial ambulatoire doit être effectué et, s’il est négatif, aucune autre évaluation ne doit être faite. Si l’épaisseur de l’endomètre est > 8 mm, un prélèvement endométrial ambulatoire doit être effectué et, s’il est négatif, un suivi étroit avec une nouvelle échographie ou un prélèvement endométrial peut être proposé ; une hystéroscopie ou une sonohystérographie ambulatoire peut également être réalisée. La même prise en charge devrait être adoptée pour les femmes présentant une épaisseur endométriale de 5-8 mm et des saignements vaginaux récurrents.

Figure 2

Chart de flux montrant un algorithme de décision pour la gestion des femmes ménopausées symptomatiques avec une épaisseur endométriale > 4 mm.

Cette approche clinique rend possible une évaluation du risque axée sur une évaluation clinique plus complète, plutôt que sur la seule évaluation endométriale. A cet égard, par exemple, une femme hypertendue de 70 ans présentant des saignements vaginaux récurrents et une épaisseur endométriale de 4 mm devrait réaliser une hystéroscopie diagnostique car, malgré son épaisseur endométriale, elle serait plus à risque d’une malignité intra-utérine.

5. Conclusion

En ajoutant certaines caractéristiques des patientes à l’épaisseur de l’endomètre, nous avons construit un modèle de score de risque (RHEA risk-model) avec une précision diagnostique modérée dans la détection des malignités intra-utérines chez les femmes ménopausées symptomatiques avec une épaisseur de l’endomètre > 4 mm.

Nous tenons toutefois à souligner qu’à l’heure actuelle, nos résultats ne sont pas généralisables et que d’autres études de validation externe sont obligatoires.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a aucun conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.