La réalisation primordiale dans le traitement du cancer au cours de la dernière décennie a sans aucun doute été l’introduction d’immunomodulateurs ciblant les cellules T et bloquant les points de contrôle immunitaire CTLA-4 et PD1 ou PDL1. En 2011, l’ipilimumab, le premier anticorps bloquant un point de contrôle immunitaire (CTLA4) a été autorisé. Il a été rapidement suivi par le développement d’anticorps monoclonaux ciblant PD1 (pembrolizumab et nivolumab) et PDL1 (atezolizumab et durvalumab). Les anticorps anti-PD1/PDL1 font désormais partie des traitements anticancéreux les plus prescrits. Les immunomodulateurs ciblant les cellules T sont maintenant utilisés en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies en première ou deuxième ligne de traitement pour environ 50 types de cancer. Il existe plus de 3000 essais cliniques actifs évaluant les modulateurs des cellules T, ce qui représente environ 2/3 de tous les essais en oncologie1.
Il y a dix ans, juste avant l’ère des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI), l’immunothérapie des tumeurs solides était dans une situation sombre. Elle reposait sur des immunocytokines telles que l’interleukine-2 ou l’interféron alpha qui étaient peu efficaces et très toxiques. Des essais de recherche clinique avaient testé diverses formes de vaccins anticancéreux qui étaient pour la plupart inefficaces2. L’immunothérapie avait une audience réduite et en diminution dans les réunions internationales d’oncologie, alors que les sessions liées au nouveau domaine en plein essor de la thérapie ciblée étaient débordantes. Cependant, après le premier succès de l’immunothérapie par ICI et jusqu’à aujourd’hui, la situation s’est inversée, l’immunothérapie est en tête et les immunologistes ont retrouvé une influence majeure dans la recherche sur le cancer, comme l’illustre l’attribution du prix Nobel de médecine 2018 aux deux immunologistes à l’origine du concept d’immunothérapie par ICI, James Allison et Tasuku Honjo3.
Une vision radicalement nouvelle de la prise en charge du cancer
Cette place d’honneur dans l’arène du traitement du cancer est incontestablement méritée en raison des immenses progrès cliniques apportés par l’ICI dans le traitement de certains cancers agressifs comme le mélanome métastatique, première maladie où l’efficacité de l’ICI a été démontrée4,5. Bien au-delà de son efficacité remarquable chez certains patients, l’immunothérapie par ICI a révolutionné le domaine de l’oncologie à plus d’un titre. Elle a changé la façon dont les médecins évaluent l’efficacité des traitements ou gèrent les effets indésirables. Elle a également donné lieu à une vision plus holistique des patients atteints de cancer, au-delà des simples cellules cancéreuses, et a créé de nouvelles interactions fructueuses entre immunologistes, oncologues et autres spécialistes d’organes.
En effet, le succès de l’immunothérapie qui repose sur la destruction du cancer par l’activation du système immunitaire de l’hôte a conduit à une vision plus complète du cancer. Elle prend désormais en compte non seulement les cellules cancéreuses à cibler et à détruire mais aussi l’environnement immunitaire du cancer. Nous sommes désormais pleinement conscients du peu de pertinence des tests précliniques habituels des médicaments anticancéreux réalisés sur des lignées de cellules cancéreuses en culture et sur des animaux immunodéprimés. Ces derniers négligent complètement le système immunitaire. De nouveaux modèles précliniques plus fiables utilisant des animaux immunocompétents sont désormais plus largement utilisés.
De nouveaux outils pour la recherche translationnelle et clinique incluent désormais des paramètres immunitaires tels que la présence et le statut d’activation des cellules T infiltrant la tumeur, l’expression du point de contrôle immunitaire PDL1 ou l’évaluation de la charge mutationnelle tumorale (TMB)6. Il est intéressant de noter que la charge mutationnelle tumorale, qui représente le ratio de mutations somatiques non synonymes par mégabase d’ADN tumoral, était historiquement associée à la résistance aux traitements cytotoxiques ou ciblés. En revanche, avec l’immunothérapie par ICI, le potentiel de néoantigènes multiples provenant de tumeurs fortement mutées apparaît comme un facteur favorable à la réponse7. C’est pourquoi les cancers du poumon des fumeurs, caractérisés par un taux élevé de mutations génétiques somatiques induites par le tabac, répondent mieux à l’immunothérapie que les cancers du poumon associés à un TMB plus faible chez les patients non-fumeurs7. La corrélation entre un TMB élevé et la réponse à l’immunothérapie a conduit à l’autorisation des médicaments anti-PD1 pour les cancers hautement mutés liés à une déficience de la réparation de l’ADN par mismatch (instabilité des microsatellites)8. Il s’agit d’un exemple rare dans l’histoire du traitement du cancer où un médicament a été autorisé sur la base d’un mécanisme biologique oncologique, indépendamment du type de tumeur sous-jacent.
L’immunothérapie par ICI peut induire des réponses tumorales retardées, même après une augmentation initiale de la taille des métastases. Ces pseudo-progressions pourraient être dues à une efficacité retardée de l’immunothérapie ou à un recrutement initial de cellules immunitaires entraînant une augmentation transitoire de la taille de la tumeur. Ainsi, les critères habituels d’évaluation radiologique standard (RECIST-1.1), appliqués en routine pour surveiller les réponses aux chimiothérapies ou aux thérapies ciblées, n’étaient pas adaptés à ces nouvelles cinétiques de réponses. De nouvelles directives concernant les critères d’évaluation, notamment un délai prolongé pour confirmer ou infirmer l’augmentation de la tumeur, ont été intégrées dans le système d’évaluation iRECIST (immune RECIST)9.
Nous devons également modifier les principaux critères d’évaluation des essais cliniques évaluant les ICI. Le bénéfice des ICI n’est pas correctement appréhendé par les critères d’évaluation classiques, tels que la médiane de la survie sans progression, les taux de réponse ou le hazard ratio (HR), car les ICI peuvent avoir un effet retardé avec une proportion variable de survivants à long terme (plateau ou queue de la courbe). Les analyses de la proportion de patients qui sont en vie ou sans progression à des points de temps tardifs (analyses repères) ou de la durée moyenne de survie restreinte (mesurant la survie moyenne du temps 0 à un temps spécifié), sont plus adaptées à l’immunothérapie par ICI10.
Un autre changement profond est lié au type d’effets indésirables associés à l’immunothérapie11. Sans surprise, ils sont radicalement différents de ceux associés aux traitements précédents, cytotoxiques ou ciblés. Comme le mécanisme d’action des ICI repose sur l’inhibition du frein physiologique de l’activation immunitaire, ils ont souvent des effets hors cible qui entraînent une inflammation à médiation immunitaire de divers organes ou tissus. Un tout nouveau registre d’effets iatrogènes, dits à médiation immunitaire ou liés à l’immunité, peut ressembler à des maladies auto-immunes, telles que la thyroïdite auto-immune, entraînant éventuellement une hypothyroïdie permanente ou des maladies intestinales inflammatoires. Ils peuvent parfois être graves, notamment lorsque les anti-CTLA et les anti-PD1 sont utilisés en association, avec jusqu’à 60 % d’effets indésirables de grade 3-5. Bien que rares, les décès liés aux ICI peuvent survenir lorsque des événements iatrogènes graves tels que la myocardite, l’encéphalite ou l’hypophysite aiguë ne sont pas rapidement diagnostiqués et traités par des stéroïdes à forte dose et des immunosuppresseurs plus puissants12. Ce nouveau spectre d’effets indésirables a nécessité des interactions rapides et efficaces entre les oncologues traitants et les divers spécialistes d’organes ainsi que les internistes afin d’optimiser la gestion du large éventail d’effets indésirables liés au système immunitaire.
Un espoir de guérison mais pour une minorité de patients
L’un des succès les plus impressionnants de l’ICI a été la rémission à long terme malgré l’arrêt du traitement, suscitant un espoir substantiel de guérison pour certains patients13. Ceci est particulièrement bien documenté chez les patients atteints de mélanome qui obtiennent une réponse complète, c’est-à-dire une disparition complète de toutes les métastases visibles. C’est le cas pour environ 20 % des patients atteints de mélanome et traités par anti-PD1 avec ou sans anti-CTLA-4. Il est désormais largement admis que le traitement peut être interrompu pour ces patients, après au moins 6 mois de traitement puisque leur risque de rechute est estimé à moins de 10% sur le suivi de 5 ans dont on dispose aujourd’hui13. Une rémission complète de la maladie aussi longue était totalement inimaginable avant l’ère des ICI. Cependant, tous les types de cancer ne répondent pas aussi bien que le mélanome et les données sur la possibilité d’interrompre le traitement ne sont pas aussi matures pour d’autres cancers.
Pour autant, dans le cas du mélanome, qui est à la pointe du développement des ICI, il a été démontré qu’un an de traitement adjuvant par anti-PD1 diminuait le risque de rechute après résection chirurgicale des métastases ganglionnaires régionales (stade III)14,15. Dans d’autres types de cancer, comme les cancers du poumon, les ICI sont actuellement évalués en tant que thérapies adjuvantes. Un changement majeur pour les patients et les médecins provient du fait que l’impact des événements indésirables n’est pas similaire chez les patients atteints de cancers métastatiques ou chez ceux qui reçoivent un traitement adjuvant dans le but de diminuer le risque de rechute. Dans cette dernière situation, la possibilité d’induire un effet indésirable sévère ou permanent doit être évaluée avec précaution. Par exemple, le risque d’hypothyroïdie qui survient chez jusqu’à 10% des patients traités par anti PD1 est considéré comme acceptable dans le contexte d’une maladie métastatique. Dans une situation adjuvante, ce risque de 10% de devoir prendre un traitement hormonal substitutif jusqu’à la fin de sa vie doit être mis en balance avec le bénéfice attendu du traitement.
L’attitude des patients vis-à-vis de l’immunothérapie anticancéreuse est généralement plutôt positive. Les patients apprécient souvent l’idée de lutter contre le cancer en mobilisant leur propre système immunitaire. En raison de cette adhésion fréquente à la stratégie de traitement, il est probable que les patients puissent s’impliquer plus activement dans leur traitement et que l’interaction entre patients et médecins puisse être facilitée au moins dans la phase d’initiation du traitement.
Un effet contraire est que l’immunothérapie est en quelque sorte victime de son propre succès. L’attractivité de cette stratégie thérapeutique auprès des patients et du grand public, renforcée par une couverture médiatique simplifiée et enjolivée, a suscité des attentes très élevées et est source d’une profonde déception chez les patients pour lesquels le traitement par ICI ne tient pas ses promesses, et ils sont encore une majorité.
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