Karsh prévoyait initialement de devenir médecin dans sa nouvelle patrie, mais après avoir travaillé pour son oncle, il s’est découvert un intérêt pour la photographie. Il a offert l’une de ses photographies à un ami qui l’a secrètement inscrite à un concours. Elle a remporté le premier prix. Reconnaissant ses talents, son oncle envoie Karsh en apprentissage chez le photographe John H. Garo, de Boston, qui compte parmi sa clientèle des musiciens, des artistes, des journalistes et des hommes d’État célèbres. C’est là que Karsh se résout à photographier » ces hommes et ces femmes qui laissent leur marque sur le monde « .
Karsh revient au Canada et ouvre son propre studio en 1931. Il acquiert une relativement bonne réputation en se constituant une clientèle impressionnante et voit ses photographies publiées dans les journaux du Canada. Toutefois, ce n’est qu’en 1941 que Karsh prend une photographie qui va changer sa vie. Karsh a photographié un Winston Churchill renfrogné et provocateur. Cette image est devenue un symbole de l’esprit britannique et l’un des portraits photographiques les plus célèbres au monde. Karsh a commencé à photographier des gens comme Albert Einstein, le pape Jean XXIII, la reine Elizabeth, Pablo Picasso, Helen Keller, Ernest Hemmingway, Joan Miro, Anna Magnani, Elizabeth Taylor et des milliers d’autres. Ses œuvres font partie des collections permanentes de l’International Photography Hall of Fame and Museum, du Museum of Modern Art, du Metropolitan Museum of Art de New York, de l’Art Institute of Chicago et de bien d’autres encore. La majeure partie de son œuvre, dont plus de 260 000 négatifs et transparents et 50 000 tirages originaux, a été vendue en 1987 aux Archives nationales du Canada. Il est titulaire de plus de deux douzaines de diplômes honorifiques. Karsh est l’auteur et le sujet de nombreux ouvrages, dont The Faces of Destiny, (1946) In Search of Greatness : Reflections of Yousuf Karsh (1962), Karsh Portfolio (1967), Karsh Portraits (1976) et Karsh : A Fifty-Year Retrospective (1983).