ABSTRACT: A lymphoblastos lymphoma ritka betegség felnőtteknél, elsősorban a késő tizenéves és a húszas éveik elején járó betegeket érinti. Az optimális kezelési stratégiák csak lassan alakultak ki, mivel ez a betegség ritka, és a klinikai szakirodalomban változó különbséget tesznek e betegség és az akut limfoblasztos leukémia között. Bár ezt a két állapotot ma már egyetlen entitásnak tekintik a WHO limfoid neoplazmák osztályozásában, a kezelési megközelítések külön fejlődtek, és a legújabb molekuláris adatok arra utalnak, hogy fontos biológiai különbségek lehetnek e két állapot között, amelyek eltérő kezelési megközelítést indokolhatnak. A legtöbb publikált adat az intenzív több hatóanyagú kemoterápiás indukció alkalmazását támogatja, amelyet konszolidációs és fenntartó fázis követ. Az optimális konszolidáció továbbra is tisztázatlan, bár a jelenlegi bizonyítékok alapján az intenzív remisszióindukciós terápia után nincs egyértelmű szerepe az őssejt-transzplantációnak. Az újonnan megjelenő molekuláris adatok potenciális új terápiás célpontokat azonosítottak, amelyeket preklinikai adatok is alátámasztanak.
A limfoblasztos limfóma (LBL) ritka betegség, amely a felnőttkori non-Hodgkin limfómák (NHL) mintegy 2%-át teszi ki. A limfóma rendkívül agresszív altípusa, leggyakrabban T-sejtes prekurzor eredetű, leggyakrabban serdülőknél és fiatal felnőtteknél fordul elő, férfi túlsúlyban van, és gyakran érinti a mediastinalis, csontvelői és központi idegrendszert (CNS). Az LBL patológiai jellemzői morfológiai, fenotípusos és genetikai szinten megegyeznek az akut limfoblasztos leukémiával (ALL), és az Egészségügyi Világszervezet limfoid neoplazmák osztályozása ezeket az entitásokat T-sejtes prekurzor vagy B-sejtes limfoblasztos leukémia/limfóma néven egyesítette.
A felnőttek LBL kezelésének megközelítései a felnőtt ALL kezelésétől külön fejlődtek. Azokat a betegeket, akiknél a betegség megjelenésekor túlnyomórészt csomókban jelentkezett, LBL-nek, míg azokat, akiknél a betegség elsősorban a csontvelőben vagy a perifériás vérben jelentkezett, ALL-nek minősítették. Ez a megkülönböztetés a publikált szakirodalomban eltérő volt, és az LBL ritkaságával párosulva ez azt jelentette, hogy nehéz volt meghatározni az LBL-ben szenvedő felnőttek optimális kezelési megközelítéseit. A közelmúltban megfigyelhető volt az a tendencia, hogy az LBL-ben szenvedő betegeket is bevonják az ALL-re tervezett protokollokba, de a génexpressziós profilalkotó vizsgálatokból származó új adatok különbséget mutatnak a T-sejtes és a B-sejtes prekurzor betegség között, a túlnyomórészt csomós és a túlnyomórészt csontvelő érintettség között, különösen a rosszindulatú sejtek és a mikrokörnyezet közötti kölcsönhatásokban szerepet játszó gének tekintetében. A T-sejt-receptor genotípusok közötti különbségekről is beszámoltak az LBL-nek és az ALL-nek nevezett esetek között. Ennek eredményeképpen a két entitás közötti klinikai megkülönböztetés továbbra is releváns, és az LBL-re specifikus kezelési megközelítéseket továbbra is vizsgálják.
Kezelés
A limfoblasztos limfóma klinikailag agresszív betegség. Jellemzően széles körben elterjedt betegségként jelentkezik, gyakori a csontvelő érintettsége, terjedelmes mediastinalis betegség, és a megjelenéskor 5-10%-ban fordul elő a CNS érintettsége, általában a leptomeninges érintettségével. Jellemző rá, hogy a kezdeti kemoterápiára nagy arányban reagál, de hajlamos a korai visszaesésre, amelynek gyakori helye a CNS. A jelenleg alkalmazott kezelési sémákra ezért jellemző a viszonylag intenzív indukciós terápia, a CNS-rezidíva megelőzése, valamint a különböző típusú posztindukciós terápiák alkalmazása, amelyek célja a későbbi relapszus kockázatának csökkentése. Egyes kezelési sémák közé tartozik a mediastinum sugárterápiája azon betegek esetében, akiknél ezen a helyen nagy a tumorterhelés.
“Standard dózisú” kemoterápiás és kemoradioterápiás kezelési sémák
A korai kemoterápiás vizsgálatokban az NHL kevésbé agresszív altípusaihoz tervezett kezelési sémákat alkalmaztak, gyenge eredményekkel. Például egy 95 felnőtt és gyermek beteget vizsgáló, különböző NHL protokollokkal, CNS kezelés vagy profilaxis nélkül kezelt tanulmány mindössze 24%-os teljes válaszarányról számolt be, és a betegek kevesebb mint 10%-a volt 5 év múlva betegségmentes.
1. TÁBLÁZAT
A felnőttkori limfoblasztos limfóma intenzív indukciós kezelése
A gyermekgyógyászati protokollok későbbi adaptációja, beleértve az intenzív kemoterápiát és a CNS profilaxist, jelentős javulást eredményezett a felnőttek eredményeiben. Például az olyan sémák, mint az LSA2L2 séma, amely intenzív kemoterápiát és CNS-besugárzást tartalmazott, 60%-80%-os hosszú távú betegségmentes túlélési arányt eredményeztek. Egy randomizált vizsgálat megerősítette az LSA2L2-kezelés e megközelítés fölényét, amely jobbnak bizonyult egy kevésbé intenzív NHL-kezelésnél. Újabban számos, az ALL-sémákhoz hasonló dózisú és ütemezésű kemoterápiás/sugárterápiás sémát vizsgáltak LBL-ben szenvedő felnőtteknél. E kezelések eredményeit az 1. táblázat foglalja össze. Mindezen protokollok közös jellemzője az intenzív remisszióindukciós kemoterápia, a központi idegrendszeri profilaxis, a konszolidációs kemoterápia és az ezt követő 12-18 hónapos fenntartó terápia. A hosszú távú betegségmentes túlélés 40% és 70% közötti aránya jellemző ezekre a kezelésekre.
Nem alakult ki optimális standard indukciós terápia, bár a HyperCVAD-rendszert (hiperfrakcionált ciklofoszfamid, vinkrisztin, doxorubicin dexametazon) nagy dózisú metotrexáttal és citarabin-nal váltakozva széles körben alkalmazzák ebben a betegségben. Az M.D. Anderson Rákközpont 33 felnőtt, LBL-ben szenvedő beteget felölelő sorozatában ez a kezelés 91%-os teljes választ eredményezett, a 3 éves aktuárius teljes és progressziómentes túlélési arány 70%, illetve 66% volt. Amint az 1. táblázat mutatja, e sémák némelyikében nagy dózisú terápiát alkalmaztak autológ vagy allogén őssejt-transzplantációval kiegészített posztremiszsziós terápiaként, bár a transzplantációs megközelítések szerepe ebben a kontextusban nem egyértelmű.
Az őssejt-transzplantáció mint posztremmissziós terápia felnőttkori LBL-ben
2. TÁBLÁZAT
Az első remissziós őssejt-transzplantáció eredményei felnőttkori lymphoblastos lymphomában
Az ezt a megközelítést vizsgáló tanulmányokat a 2. táblázat foglalja össze. A legtöbb esetben autológ őssejt-transzplantációt alkalmaztak ebben a helyzetben, bár néhány esetben HLA-azonos allogén őssejt-transzplantáción átesett betegeket is bevontak. Ezeknek a tanulmányoknak csak egy kisebb része tartalmaz kezelési szándékú elemzést. A legtöbb tanulmány a túlélési arányokat csak a transzplantáció időpontjától számítva közli, és ezért jelentős szelekciós torzításnak vannak kitéve, mivel a rossz kockázatú, a kezdeti indukciós terápiára remissziót el nem érő betegeket kizárják ezekből az elemzésekből.
Ahol valódi kezelési célú elemzéseket végeztek, ott az eredmények változóak voltak, valószínűleg az ilyen tanulmányokba bevont kis betegszám miatt. Például a Groupe D’Etudes des Lymphomes de l’Adulte (GELA) 92, standard NHL-típusú indukciós kemoterápiával, majd őssejt-transzplantációval kezelt betegén végzett vizsgálatban a teljes túlélés mediánja 32% volt 5 év után. Egy újabb, Vancouverből származó tanulmány 34 lymphoblastos lymphomában szenvedő felnőttről számolt be eredményekről, akik közül 29-en nagy dózisú terápiát és autológ vagy allogén őssejt-transzplantációt kaptak az indukciós kemoterápiát követően. A 4 éves teljes és eseménymentes túlélési arány 72%, illetve 68% volt. A 2. táblázatban összefoglalt tanulmányok összesített eredményei nem mutatnak egyértelmű bizonyítékot a transzplantációs megközelítés első remisszióban való fölényére Egy kis randomizált vizsgálatban nagy dózisú terápiát és autológ őssejt-transzplantációt hasonlítottak össze hagyományos dózisú konszolidációs és fenntartó terápiával felnőtt LBL-betegeknél. A 3 éves aktuárius relapszusmentes túlélési arány 24% volt a hagyományos konszolidációs és fenntartó terápiában részesülő betegek esetében, szemben a nagy dózisú terápiában és autológ őssejt-transzplantációban részesülő betegek 55%-ával (P = .065). A teljes túlélési arány 45% és 56% volt (P = .71).
Ezek a vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az indukciós terápia intenzitása alapvető fontosságú a hosszú távú túlélés elérése szempontjából, és nyilvánvalóan nagyobb hatással van az eredményre, mint a konszolidációs vagy fenntartó terápia jellege, még őssejt-transzplantáció alkalmazása esetén is. Bár e tanulmányok közvetlen összehasonlítása nehezen értelmezhető, a “standard dózisú” indukciós terápiát alkalmazók rossz hosszú távú teljes és eseménymentes túlélésről számolnak be, még akkor is, ha az első remissziót nagy dózisú terápiával konszolidálják. Az intenzív indukciós terápiát alkalmazó kezelések esetében az őssejt-transzplantáció alkalmazása nem jelent nyilvánvaló túlélési előnyt. Az őssejt-transzplantációt a remissziót követő konszolidáció alternatív megközelítésének kell tekinteni, amely az intenzív ALL-szerű indukciós terápia utáni standard konszolidációhoz és fenntartáshoz hasonló eredményeket hoz.
A visszaesett és refrakter LBL kezelése
Az első vonalbeli terápiát követően visszaeső betegek kisebbsége esetében a standard dózisú másodvonalbeli kemoterápiás sémák nagyon alacsony válaszadási arányt produkálnak – jellemzően kevesebb mint 10%-ot. A bejelentett medián teljes túlélési arány a legtöbb sorozatban kevesebb, mint 1 év. Ennek eredményeként a visszaeső vagy refrakter betegségben szenvedő betegek esetében transzplantációs stratégiákat alkalmaztak, változó eredményekkel. A legnagyobb retrospektív európai sorozat 41 olyan betegről számolt be, akiknél a különböző másodvonalbeli mentőkezeléseket követő második teljes remisszióban autológ őssejt-transzplantációt végeztek. A jelentett 3 éves aktuáriusi progressziómentes és teljes túlélési arány 30%, illetve 31% volt. A betegségnek az őssejt-transzplantációt megelőzően adott másodvonalbeli terápiára való válaszkészsége volt a legfontosabb prognosztikai tényező ebben és más sorozatokban.
Az eredményt figyelembe véve a visszaeső és refrakter betegségben szenvedő betegeket a nagy dózisú terápia előtt hagyományos dózisú mentőkezeléssel kell kezelni a második remisszió kiváltása érdekében. Még a másodvonalbeli kezeléssel szembeni nyilvánvaló kemorezisztencia esetén is meg kell fontolni az őssejt-transzplantációt, mivel a jelentett hosszú távú betegségmentes túlélés még ebben a helyzetben is közel 20%-os.
Allogén őssejt-transzplantáció
Allogén őssejt-transzplantációnak potenciális előnyei vannak az autológ őssejt-transzplantációval szemben, ami részben a limfómával való esetleges kontamináció lehetőségét kizáró donor csontvelő felhasználásával, részben pedig a “graft vs. lymphoma” immunológiai hatásával függ össze. Mivel a limfoblasztos limfóma fiatalabb felnőtteket érint, az allogén őssejt-transzplantációval összefüggő halálozás lehetősége viszonylag alacsony, ami növeli a hosszú távú betegségmentes túlélés lehetőségét ezt a megközelítést követően. A meglévő adatok azonban nem bizonyítják az allogén transzplantáció egyértelmű előnyét az autológ transzplantációval szemben. Egy nagy, retrospektív, párosított európai elemzésben 314 felnőtt, allogén transzplantáción átesett beteget hasonlítottak össze 1332 olyan beteggel, akik lymphoblastos lymphoma miatt autológ transzplantáción estek át. Az autológ transzplantáción átesett betegeknél megfigyelt magasabb visszaesési arányt ellensúlyozta az allogén csoportban a transzplantációval kapcsolatos magasabb halálozás, így az autológ transzplantáción átesett betegeknél magasabb volt a teljes túlélés.
A Nemzetközi Csontvelő-transzplantációs Regiszter (IBMTR) hasonló eredményekről számolt be 128 autológ transzplantáción átesett beteg és 76 humán leukocita antigén (HLA)-azonos testvérdonorból származó allogén transzplantáción átesett beteg esetében. Az autológ recipienseknél magasabb volt a visszaesési arány, míg az allogén recipienseknél magasabb volt a transzplantációval összefüggő halálozás. A hosszú távú betegségmentes túlélés mindkét csoportban azonos volt.
Az allogén transzplantáció fölényét ebben a betegségben bizonyító egyértelmű adatok hiányában az autológ őssejt-transzplantáció a standard transzplantációs módszer az első vagy második remisszió konszolidációjára.
Központi idegrendszeri relapszus
REFERENCIA Útmutató
A cikkben említett terápiás szerek
Ciklofoszfamid
Citarabin
Dexametazon
Doxorubicin
Hydroxydaunomycin
Methotrexát
Nelarabin. (Arranon)
Prednizon
Vinkrisztin
A márkanevek csak akkor szerepelnek zárójelben, ha egy gyógyszer nem áll rendelkezésre generikusan, és legfeljebb két védett vagy bejegyzett termékként kerül forgalomba. Az ismertebb alternatív generikus megnevezések zárójelben is szerepelhetnek.
A limfoblasztos limfóma nem intenzív indukciós kezelésével szerzett korai tapasztalatok alapján a központi idegrendszert a visszaeső betegek akár 30%-ánál a visszaesés gyakori helyeként azonosították. A Stanford Egyetem egymást követő vizsgálatai azonosították a központi idegrendszeri profilaxis előnyeit az első vonalbeli terápia részeként, amely 5% alá csökkentette a központi idegrendszeri visszaesés előfordulását. A koponyasugárzást mint a központi idegrendszeri profilaxis módját a késői neuropszichológiai toxicitással kapcsolatos aggodalmak miatt nagyrészt elhagyták. A nagy dózisú szisztémás szerek, mint a metotrexát és a citarabin alkalmazása a központi idegrendszeri visszaesésnek a koponyasugárzással egyenértékű arányát eredményezi.
– Mediasztinális sugárkezelés – Annak ellenére, hogy a lymphoblastos lymphoma megjelenésekor a mediastinalis érintettség igen gyakori, a mediastinalis visszaesés viszonylag ritkán fordul elő. Egyes protokollok az indukciós terápia részeként mediastinalis besugárzást is tartalmaznak, bár a mediastinalis sugárzás előnye nem egyértelmű. Kedvező eredményekről számoltak be a mediastinalis besugárzást tartalmazó kezeléssel kapcsolatban, bár az ezen a helyen besugárzásban részesülő betegeknél a mediastinumban visszaesést észleltek.
A 43 olyan betegből álló egyközpontú retrospektív sorozatban, akik a kezdeti indukciós kemoterápiát követően teljes remissziót értek el, 19-en kaptak mediastinalis besugárzást. E betegek egyikénél sem tapasztaltak visszaesést a mediastinumban. Azok közül a 24 beteg közül, akik nem kaptak mediastinalis besugárzást, 8 betegnél alakult ki visszaesés ezen a helyen. Ezt az elemzést azonban megzavarja, hogy a sugárkezelésben részesült betegek többsége HyperCVAD indukciós kezelésben részesült, és a mediastinalis sugárkezelésben részesültek esetében nem volt különbség az általános vagy betegségmentes túlélésben.
A jelenlegi bizonyítékok nem támasztják alá a mediastinalis sugárkezelés alkalmazását.
Prognosztikai tényezők
A felnőttkori lymphoblastos lymphomában szenvedő betegek prognosztikai tényezői kevéssé meghatározottak. Egyes jelentések szerint a prekurzor B-sejtes fenotípusú betegek kimenetele rosszabb, de ezt az újabb retrospektív vizsgálatok nem erősítették meg. A T-sejtes prekurzor betegségben szenvedők esetében akár 30%-ban is leírtak genetikai eltéréseket, különösen az α és β T-sejt receptor lokuszokat és a 9p deléciót érintően, de ezekről nem mutatták ki, hogy prognosztikai jelentőséggel bírnának. A génexpressziós profilalkotás azonosította a prekurzor T-sejtes limfoblasztos betegség molekuláris altípusait, amelyek a timocita érés szakaszaira jellemzőek, és prognosztikai alcsoportokat azonosíthatnak. A HOX11-es betegek például kedvezőbb kimenetelűnek tűnnek, ami valószínűleg a bcl-2 alacsonyabb gyakoriságú expressziójával függ össze. A TAL1-hez vagy LYL1-hez társuló génexpressziós profilok gyógyszerrezisztensebbek, és magasabb a bcl-2 szintjük.
A Nemzetközi Prognosztikai Index (IPI) kifejlesztése előtt a limfoblasztos limfómák esetében a legszélesebb körben használt prognosztikai faktorok a Stanford Egyetemen leírtak voltak, amelyek “alacsony kockázatúnak” minősítették azokat a betegeket, akiknél a betegség nem érte el az Ann Arbor IV. stádiumot vagy az Ann Arbor IV. stádiumot, de nem volt csontvelő- vagy központi idegrendszeri érintettség, és a szérum laktát-dehidrogenáz szintje a normálérték felső határának 1,5-szerese alatt volt. Az 5 éves visszaesés-mentességi arány 94% volt ebben az alacsony kockázatú csoportban, míg az összes többi beteg esetében csak 19%. Az IPI prognosztikai értékét három kisebb vizsgálat is megerősítette. Bár ezek a vizsgálatok egyértelműen rosszabb túlélést mutattak a három kedvezőtlen tényezővel rendelkező betegeknél, az IPI nem tett különbséget a nulla, egy vagy két tényezővel rendelkező betegek között, ezért klinikai hasznossága korlátozott. Jelenleg nincsenek megbízható adatok, amelyek alátámasztanák e betegség kockázati besorolású megközelítését.
Új hatóanyagok
A legújabb bizonyítékok, amelyek szerint a NOTCH-útvonal szerepet játszik a T-sejtes prekurzorbetegségben, ennek az útvonalnak az összetevőit potenciális terápiás célpontokként jelölik meg. Ennek az útvonalnak a komponensei a rapamicin emlős célpontjának (mTOR) útvonalához konvergálnak. Az mTOR és a NOTCH útvonalak in vitro blokkolása a T-ALL szinergista elnyomását eredményezi, ami arra utal, hogy az mTOR-gátlóknak szerepük lehet a T-sejtes prekurzorbetegség kezelésében.
A génexpresszió alapján azonosított további lehetséges új célpontok közé tartozik a CARD10, a kaszpáz rekrutációs domén család tagja, amely részt vesz az NFκB-n keresztül történő apoptotikus jelátvitelben.
A T-ALL-ban a T-sejtekben 9-β-D-arabinofuranozil-guaninná (Ara-G) demetilálódó prodrug, a nelarabin (Arranon) ösztönző hatását írták le. Egy relapszusos/refrakteriális T-ALL-ban és T-LBL-ben végzett II. fázisú vizsgálat 41%-os teljes válaszarányról számolt be, 31%-os teljes válaszaránnyal és 20%-os egyéves teljes túléléssel. Ezek az eredmények biztatóak voltak, különösen azért, mert néhány beteg elég tartós remissziót ért el ahhoz, hogy ezt követően őssejt-transzplantációra kerülhessen sor.
Finanszírozási tájékoztatás: A szerzőnek nincs jelentős anyagi érdekeltsége vagy egyéb kapcsolata a cikkben említett termékek gyártóival vagy bármely szolgáltatás nyújtóival
1. A Non-Hodgkin limfóma osztályozási projekt: A non-Hodgkin-limfómák Nemzetközi Lymphoma Study Group osztályozásának klinikai értékelése. Blood 89:3909-3918, 1997.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NHL, et al: WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, International Agency for Research on Cancer, 2008.
3. Raetz EA, Perkins SL, Bhojwani D, et al: Gene expression profiling reveals intrinsic differences between T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma. Pediatr Blood Cancer 47:130-140, 2006.
4. Baleydier F, Decouvelaere A-V, Bergeron J, et al: T cell receptor genotyping and HX/TLX1 expression define three T lymphoblastic lymphoma subsets which might affect clinical outcome. Clin Cancer Res 14:692-700, 2008.
5. Nathwani BN, Diamond LW, Winberg CD, et al: Lymphoblastic lymphoma: A clinicopathologic study of 95 patients. Cancer 48:2347-2357, 1978.
6. Murphy SB. A gyermekkori non-Hodgkin limfóma kezelése. Cancer Treat Rep 61:1161-1173, 1977.
7. Voakes JB, Jones SE, McKelvey EM: The chemotherapy of lymphoblastic lymphoma. Blood 57:186-188, 1981.
8. Colgan JP, Anderson J, Habermann TM, et al: Long-term follow-up of a CHOP-based regimen with maintenance chemotherapy and central nervous system prophylaxis in lymphoblastic non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma 15:291-296, 1994.
9. Kaiser U, Uebelacker I, Havemann K: Non-Hodgkin-limfóma protokollok a Burkitt-limfómás és lymphoblastos limfómás betegek kezelésében: A report on 58 patients. Leuk Lymphoma 36:101-108, 1999.
10. Anderson JR, Wilson JF, Jenkin RDT, et al: Childhood non-Hodgkin’s lymphoma. Egy randomizált terápiás vizsgálat eredményei, amely egy 4 gyógyszeres kezelést (COMP) és egy 10 gyógyszeres kezelést (LSA2-L2) hasonlított össze. N Engl J Med 308:559-565, 1983.
11. Coleman CN, Picozzi VJ, Cox RS, et al: A limfoblasztos limfóma kezelése felnőtteknél. J Clin Oncol 4:1626-1637, 1986.
12. Slater DE, Mertelsmann R, Koriner B, et al: Lymphoblastic lymphoma in adults. J Clin Oncol 4:57-67, 1986.
13. Bernasconi C, Brusamolino E, Lazzarino M, et al: Lymphoblastos lymphoma felnőtt betegeknél; klinikopatológiai jellemzők és válasz az akut lymphoblastos leukémiában alkalmazott intenzív több hatóanyagú kemoterápiára analóg módon. Ann Oncol 1:141-160, 1990.
14. Woolner N, Burchenal JH, Liberman PH, et al: Non-Hodgkin limfóma gyermekeknél. Előrehaladási jelentés az LSA2-L2 protokollal kezelt eredeti betegről. Cancer 44:1990-1999, 1979.
15. Anderson JR, Wilson JF, Jenkin RDT, et al: Childhood non-Hodgkin’s lymphoma. Egy randomizált terápiás vizsgálat eredményei, amely egy 4 gyógyszeres kezelést (COMP) és egy 10 gyógyszeres kezelést (LSA2-L2) hasonlított össze. N Engl J Med 308;559-565, 1983.
16. Levine AM, Forman SJ, Meyer PR, et al: Felnőttkori konvolutált T-limfoblasztos limfóma sikeres terápiája. Blood 61:92-99, 1983.
17. Weinstein HJ, Cassady JR, Levey R: Az APO protokoll (vinkrisztin, doxorubicin és prednizon) hosszú távú eredményei a mediastinalis lymphoblastos lymphoma kezelésében. J Clin Oncol 1:537-541, 1983.
18. Hoelzer D, Gokbuget N, Digel W, et al: Az akut limfoblasztos leukémia protokolljai szerint kezelt felnőtt T-limfoblasztos limfómás betegek kimenetele. Blood 99:4379-4385, 2002.
19. Thomas DA, O’Brien S, Cortes J, et al: A hyperCVAD-kezelés eredményei limfoblasztos limfómában. Blood 104:1624-1630, 2004.
20. Jabbour E, Koscielny S, Cebban C, et al: Magas túlélési arány az LMT-89 kezeléssel lymphoblastos lymphomában (LL), de nem T-sejtes akut lymphoblastos leukémiában (T-ALL). Leukémia 20:814-819, 2006.
21. Song KW, Barnett MJ, Gascoyne RD, et al: T-sejtes limfoblasztos limfómában szenvedő felnőttek primer terápiája hematopoetikus őssejt-transzplantációval kedvező kimenetelű. Ann Oncol 18:535-540, 2007.
22. Bouabdallah R, Xerri L, Bardou V-J, et al: Az indukciós kemoterápia és a csontvelő-átültetés szerepe felnőttkori lymphoblastos lymphomában: Egyetlen központ 62 betegéről szóló beszámoló. Ann Oncol 9:619-625, 1998.
23. Jost LM, Jacky E, Dommann-Scherrer C, et al: Rövid távú heti kemoterápia, majd nagy dózisú terápia autológ csontvelő-átültetéssel felnőtt betegek limfoblasztos és Burkitt-limfómáiban. Ann Oncol 6:445-451, 1995.
24. Sweetenham JW, Santini G, Pearce R, et al: High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation for adult patients with lymphoblastic lymphoma: Az Európai Csontvelő-transzplantációs Csoport eredményei. J Clin Oncol 12:1358-1365, 1994.
25. LeGouill S, Lepretre S, Briere J, et al: Felnőttkori lymphoblastos lymphoma: Az LNH87/93 vizsgálatokba bevont 92, 61 év alatti beteg retrospektív elemzése. Leukemia 17:2220-2224, 2003.
26. van Imhoff GW, van der Holt B, MacKenzie MA, et al: Short intensive sequential therapy followed by autologous stem cell transplantation in adult Burkitt, Burkitt-like and lymphoblastic lymphoma. Leukemia 19:945-952, 2005.
27. Sweetenham JW, Santini G, Qian W, et al: Nagy dózisú terápia és autológ őssejt-transzplantáció versus hagyományos dózisú konszolidációs/fenntartó terápia, mint a limfoblasztos limfómában szenvedő felnőtt betegek remisszió utáni terápiája: European Group for Blood and Marrow Transplantation és a United Kingdom Lymphoma Group randomizált vizsgálatának eredményei. J Clin Oncol 19:2927-2936, 2001.
28. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, et al: An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplantations for lymphoma: Az allogén transzplantáció alacsonyabb visszaesési rátával, de az autológ transzplantációhoz képest magasabb eljárással összefüggő halálozási aránnyal jár. Bone Marrow Transplant 8:667-678, 2003.
29. Levine JE, Harris RE, Loberiza FR, et al: A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma. Blood 101:2476-2482, 2003.
30. Dabaja BS, Ha CS, Thomas DA, et al: A mediastinalis betegség helyi sugárkezelésének szerepe T-sejtes limfoblasztos limfómában szenvedő felnőtteknél. Cancer 94:2738-2744, 2002.
31. Ferrando AA, Neuberg D, Staunton J, et al: Gene expression signatures define novel oncogenic pathways in T cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 1:75-87, 2002.
32. Chan SM, Weng AP, Tibshirani R, et al: Notch jelek pozitívan szabályozzák az mTOR útvonal aktivitását T-sejtes akut limfoblasztos leukémiában. Blood 109:278-286, 2007.
33. DeAngelo D, Yu D, Johnson JL, et al: Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refrakter T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood 109:5136-5142, 2007.