A tripla pozitív emlőrák terápiás rezisztenciájának leküzdése CDK4/6 gátlással

Abstract

A tripla pozitív emlőrákok mind a humán epidermális növekedési faktor 2 (HER2) onkogént, mind az ösztrogén és progeszteron hormonális receptorokat (HR) túlreprezentálják. Ezek a rákok egyedülálló terápiás kihívást jelentenek, mivel az ösztrogén receptor alfa (ERα) és a HER2 útvonalak közötti kétirányú keresztbeszélgetés a tumor progressziójához és a célzott terápiával szembeni rezisztenciához vezet. A standard HER2-célzott gyógyszerek antihormonális szerekkel való kombinálására tett kísérletek a HR+/HER2+ emlőrák kezelésére a preklinikai kísérletekben biztató eredményeket hoztak, de a klinikai vizsgálatokban nem javították az általános túlélést. Ebben az áttekintésben a HR+/HER2+ emlőrákra jellemző terápiás rezisztencia több mechanizmusát boncolgatjuk, összefoglaljuk a célzott szerekkel végzett korábbi klinikai vizsgálatokat, és ismertetjük az antihormonális szereket, HER2-célzott gyógyszereket és CDK4/6-gátlókat tartalmazó új, racionális gyógyszerkombinációkat a HR+/HER2+ emlőrák altípusának kezelésére.

1. A tripla pozitív emlőrák fokozott rezisztenciát mutat a célzott terápiával szemben

A mellrák a leggyakrabban diagnosztizált rákos megbetegedés, a bőr rosszindulatú daganatos megbetegedések kivételével, és az Egyesült Államokban a második vezető rákos halálozási ok a nők körében . Az emlőrákok körülbelül 20%-a túlexpresszálja a humán epidermális növekedési faktor 2 receptort (HER2), egy transzmembrán tirozin-kináz receptort, amely a sejtek növekedését, differenciálódását és túlélését közvetíti . A HER2-pozitív (HER2+) emlődaganatok agresszívebbek, és a HER2-negatív (HER2-) daganatokhoz képest történelmileg rosszabb kimenetelűek, bár a HER2- célzott terápiák bevezetése lehetővé tette a HER2+ emlőrákos betegek túlélésének jelentős javulását .

A HER2+ emlődaganatok körülbelül fele túlreprezentálja a hormonreceptorokat (HR) . Ezek a daganatok terápiás kihívást jelentenek, mivel a HR és a HER2 útvonalak közötti kétirányú keresztbeszélgetés a tumor progressziójához és a célzott terápiákkal szembeni rezisztenciához vezet . A HR+/HER2+ daganatokat néha “tripla pozitívnak” nevezik, ha a HER2 mellett az ösztrogénreceptor (ER) és a progeszteronreceptor (PR) is kifejeződik. Ritkábban a HR+/HER2+ tumorok csak az egyik hormonreceptort (ER vagy PR) expresszálják. A University of Colorado Denver klinikai adatbázisában a 114 HR+/HER2+ eset közül 71% volt tripla pozitív, 21% ER+/PR-/HER2+, és 8% ER-/PR+/HER2+. Az ER+/PR+, ER+/PR-, ER+/PR- vagy ER-/PR+ HER2-amplifikált tumorok klinikai viselkedése közötti különbségek nem jól tanulmányozottak. Feltételezhető, hogy még akkor is, ha csak az egyik hormonreceptor expresszálódik, a tumor proliferációját a HER2 útvonallal együtt a HR jelátvitel is vezérli, ami rezisztens fenotípushoz vezethet. További bonyolító tényező, hogy a HR+/HER2+ emlődaganatok molekuláris szinten heterogének, és a HR-státusz nem teljesen reprezentálja ezt a heterogenitást: e daganatok 40-50%-a a HER2-vel dúsított PAM50 molekuláris altípusba tartozik, míg a többi a luminális A vagy B altípusba sorolható . A HR+/HER2+ emlőrák belső molekuláris altípusai befolyásolhatják a terápiás érzékenységet , amint azt az alábbiakban tárgyaljuk.

Sok tanulmány kimutatta, hogy a HR expressziója rezisztenciát kölcsönöz a HER2-célzott terápiákkal szemben . A HR+/HER2+ emlőrák sejtvonalakban az ER jelátvitel és az ER transzkripciós aktivitás a HER2 célzott szerekkel, a trastuzumabbal és a lapatinabbal történő kezelést követően felszabályozódik, és az ER kulcsfontosságú túlélési útvonalként működik, ami csökkenti a HER2-blokkolással szembeni érzékenységet . Ugyanez a jelenség a neoadjuváns kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelhető. Több prospektív klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a HR+/HER2+ emlőtumorral kezelt betegek pCR aránya 1,5-2,5-szer alacsonyabb, mint a HR-/HER2+ tumorral kezelt betegeké, függetlenül a HER2-célzott és a kemoterápiás szerektől (1. táblázat). HER2+ metasztatikus emlőrákban végzett preklinikai és klinikai vizsgálatok megerősítették, hogy a HR expressziója a trastuzumabra való csökkent válaszkészséggel jár együtt , és az antihormonális és HER2-célú szerek kombinációi egyes vizsgálatokban a progressziómentes túlélés (PFS) előnyeit eredményezték.

Similarly, HER2 overexpression is a major determinant of resistance to endocrine therapy . HR+ breast cancer cell lines that are sensitive to tamoxifen acquire tamoxifen resistance after transfection with the HER2 oncogene . Két független neoadjuváns endokrin terápiás vizsgálatban kezelt, II. és III. stádiumú HR+ emlőrákos, posztmenopauzában lévő betegek tumormintáinak elemzése kimutatta, hogy a HR+/HER2+ tumorok szövettani minősége és Ki-67 értéke szignifikánsan magasabb, a tamoxifennel vagy aromatázgátlóval (AI) történő kezelés után pedig a Ki-67 szignifikánsan kisebb mértékű szuppressziója volt a HR+/HER2- tumorokhoz képest. Ezek a tumorok a folyamatos endokrin terápia ellenére folyamatos ösztrogén-független proliferációt mutatnak. Két adjuváns terápiás klinikai vizsgálat (Breast International Group 1-98 tanulmány és az Arimidex vagy tamoxifen egyedül vagy kombinációban vizsgálat) eredményei azt mutatták, hogy a HER2+ státusz szignifikánsan magasabb visszaesési rátával jár, függetlenül attól, hogy az alkalmazott adjuváns antihormonális terápia tamoxifen vagy AI volt-e . Hasonlóképpen, az áttétes emlőrákban végzett vizsgálatok a HR+/HER2+ tumorral rendelkező betegeknél csökkent válaszreakciót mutattak ki az antihormonális terápiára .

A NCCN-irányelvek (4.2017-es verzió) több lehetőséget javasolnak a HR+/HER2+ áttétes betegség kezdeti kezelésére. A taxánnal plusz trastuzumabbal és pertuzumabbal végzett kemoterápia a CLEOPATRA klinikai vizsgálat alapján továbbra is a preferált frontvonalbeli kezelés marad . Az NCCN a MARIANNE vizsgálat eredményeinek figyelembevételével a TDM-1 antitest-gyógyszerkonjugátumot a frontline lehetőségek közé vette fel. További lehetőségek közé tartozik az egy hatóanyagú endokrin terápia (csont- vagy lágyrész-metasztázisokkal vagy tünetmentes minimális zsigeri betegséggel rendelkező betegek esetében), vagy antihormonális és HER2-célú szerek kettős kombinációja . Bár az előnyben részesített kombinált kemoterápiás megközelítés rendkívül hatékony, számos mellékhatással jár. Az egy hatóanyagú antihormonális terápia általában gyenge hatékonyságú a HR+/HER2+ emlőrákban szenvedő betegeknél, 3-4 hónapos PFS-t eredményezve . A HER2-célú és antihormonális szerek kettős kombinációi a II. fázisú klinikai vizsgálatokban hatékonyságot mutattak ; azonban a randomizált III. fázisú klinikai vizsgálatokban nem javították a teljes túlélést . Ezért a HR+/HER2+ emlőrákban szenvedő betegek számára új célzott gyógyszerkombinációkon alapuló, hatékonyabb kemoterápia-mentes megközelítések kifejlesztésére van kielégítetlen klinikai igény.

Az alábbiakban összefoglaljuk a HR+/HER2+ emlőrák célzott terápiájának jelenlegi megközelítéseit, kiemeljük a gyógyszerrezisztencia mechanizmusait, és a CDK4/6 gátlókra mint ígéretes szerekre összpontosítunk, amelyek ellensúlyozhatják a terápiás rezisztenciát a HR+/HER2+ emlőrákban szenvedő betegeknél.

2. Kettős blokkolás: antihormonális és HER2-célzott szerek kombinálása

A melltumor-sejtvonalakon és egér xenotranszplantátumokon végzett preklinikai modellezés kimutatta a HER2-célzott szerek endokrin terápiával kombinált szinergiáját a HR+/HER2+ emlőtumorok növekedésének elfojtásában . Ezeknek az izgalmas preklinikai eredményeknek a humán klinikai vizsgálatokba való átültetése azonban nem volt egyszerű.

Az NSABP B-52 jelű neoadjuváns, randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálat a HER2 és a HR útvonalak kettős célzott kezelésének koncepcióját vizsgálta kemoterápiával kombinálva, azzal a céllal, hogy javítsa a pCR arányt a HR+/HER2+ korai emlőrákban szenvedő betegeknél. Ebben a vizsgálatban 308 nőt randomizáltak, akik docetaxelt, karboplatint, trastuzumabot és pertuzumabot tartalmazó neoadjuváns kemoterápiában ( = 154) vagy ugyanilyen kemoterápiában és ösztrogénmegvonással járó endokrin terápiában ( = 157) részesültek. A pCR-arányok számszerűen jobbak voltak az ösztrogéndeprivációs karban a kontrollhoz képest (46% versus 41%); a különbség azonban nem érte el a statisztikai szignifikanciát (). A menopauza-státusz szerinti alcsoport-elemzés nem mutatott szignifikáns különbséget a premenopauzában (46% versus 44%) vagy posztmenopauzában lévő nők esetében (45% versus 38%) .

A PAMELA II. fázisú neoadjuváns vizsgálatba 151 I-IIIA stádiumú HER2+ emlőrákos beteget vontak be. A vizsgálatot kifejezetten annak a hipotézisnek a tesztelésére tervezték, hogy a PAM50 tumor molekuláris altípusai meghatározzák a célzott terápiára adott választ. Minden beteg 18 héten keresztül lapatinibot és trastuzumabot kapott. Emellett a HR+/HER2+ betegségben szenvedő betegek naponta letrozolt vagy tamoxifent kaptak. A teljes pCR arány az emlőben 30,2% volt (40,2% a HER2-vel dúsított tumorokban, függetlenül a HR-státusztól, szemben a nem HER2-vel dúsított tumorok 10,0%-ával). A HR-státusz elvesztette összefüggését a pCR-rel, miután a többváltozós modellben figyelembe vették a belső molekuláris altípusokat. Ez a vizsgálat tehát azt sugallta, hogy a HER2-vel dúsított altípus a HR-státusztól függetlenül az anti-HER2 érzékenység előrejelzője. A vizsgálat eredményeinek egyik szembetűnő sajátossága az volt, hogy a luminális tumoros betegeknél a kettős HR- és HER2-blokád ellenére alacsony volt a pCR aránya.

A metasztatikus környezetben az eLEcTRA vizsgálatban összehasonlították a letrozol és a trastuzumab kombinált () és a letrozol önmagában () mint frontline kezelés hatékonyságát . A progresszió kialakulásáig eltelt medián idő 3,3 hónap volt a letrozolcsoportban, míg a trastuzumab és letrozol csoportban 14,1 hónap. A klinikai előnyök aránya 39% volt, szemben a 65%-kal az egy hatóanyagú letrozol és a kettős kombináció között. A vizsgálat kimutatta, hogy a letrozol és a trastuzumab kombinációja biztonságos és hatékony kezelési lehetőség lehet. Bár ez egy randomizált vizsgálat volt, a minta mérete azonban meglehetősen kicsi volt.

Az antihormonális terápiát HER2-célzott szerekkel kombináló két nagyobb, randomizált III. fázisú klinikai vizsgálat eredményeiről számoltak be metasztatikus emlőrák esetén. A TAnDEM vizsgálatban 207 HR+/HER2+ metasztatikus emlőrákos betegnél vizsgálták a trastuzumab anasztrozolhoz való hozzáadásának előnyeit frontvonalbeli terápiaként. A PFS mediánja 4,8 hónap volt a kombinációs csoportban, szemben az anasztrozol-monoterápiás csoport 2,4 hónapjával, a kockázati arány 0,63 (; 95% CI, 0,47-0,84). A centrálisan megerősített HR+ tumorral rendelkező betegek esetében a medián PFS 5,6 hónap volt a trastuzumab plusz anasztrozol, illetve 3,8 hónap a csak anasztrozol csoportban (). Az általános válaszadási arány (ORR) szignifikánsan magasabb volt a kombinációs kezelés mellett, mint az anasztrozol önmagában (20,3% vs. 6,8%; ). A klinikai előnyök aránya (CBR) szintén magasabb volt a kombinációs karban lévő betegeknél az anasztrozol karhoz képest (42,7% v 27,9%; ). A teljes túlélésben (OS) nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns javulás (28,5 v 23,9 hónap a kettős kombinációban a monoaktív letrozollal szemben; ) .

Hasonlóképpen, az EGF30008 vizsgálatban az anti-HER2 tirozinkináz-gátló lapatinibot letrozollal kombinálták és összehasonlították a letrozol plusz placebóval 219 HR+ metasztatikus emlőrákban szenvedő betegnél. A HER2+ alcsoportban a lapatinib hozzáadása csökkentette a betegség progressziójának kockázatát, a kockázati arány 0,71 (; 95% CI, 0,53-0,96) és a medián PFS 8,2 hónap volt a 3,0 hónappal szemben. Az ORR is magasabb volt a kombinált terápiás csoportban (28% vs. 15%; ). A CBR szignifikánsan nagyobb volt a lapatinib plusz letrozol esetében (48% v 29%; esélyhányados 0,4; 95%CI, 0,2-0,8; ). Ezek az előnyök nem tükröződtek a medián OS javulásában (33,3 v 32,3 hónap) .

A kombinált HR és HER2-blokád hatását a PERTAIN randomizált II. fázisú klinikai vizsgálatban tovább értékelték. Ebben a vizsgálatban 258 posztmenopauzában lévő, metasztatikus HR+/HER2+ emlőrákban szenvedő, metasztatikus betegség miatt korábbi szisztémás kemoterápiában nem részesült beteget randomizáltak, hogy trastuzumab és egy AI (anasztrozol vagy letrozol) kombinációját vagy trastuzumabot plusz pertuzumabot és AI-t kapjanak. A betegek 57 százaléka kezdetben 18-24 hetes indukciós kemoterápiát kapott docetaxellel vagy paclitaxellel, HER2-célú szerekkel kombinálva. A pertuzumab hozzáadása statisztikailag szignifikánsan 15,8 hónapról 18,9 hónapra növelte a PFS mediánját (trastuzumab + AI versus trastuzumab + pertuzumab + AI, HR 0,65, 95%CI 0,48-0,89; = 0,007) . Ezek az eredmények drasztikusan eltérnek a TAnDEM vizsgálat eredményeitől, ahol a trastuzumabot és AI-t kapó betegek PFS mediánja 4,8 hónap volt . Ennek egyik lehetséges magyarázata az lehet, hogy a TAnDEM vizsgálatba “minden jelentkezőt” bevontak a frontvonalbeli célzott terápiára, míg a PERTAIN vizsgálatban a betegek több mint fele – potenciálisan az agresszívabb betegségben szenvedők – indukciós kemoterápiában részesült, mielőtt a célzott terápia fenntartására került volna sor. Azok a betegek, akik nem kaptak indukciós kemoterápiát, a HER2- és HR-blokáddal sokkal jobb eredményeket értek el, mint a TAnDEM vizsgálatban. Nem egyértelmű azonban, hogy ezeknek a betegeknek valóban kevésbé agresszív betegségük volt-e, mivel az indukciós kemoterápia alkalmazásáról szóló döntés a kezelőorvos belátásán múlott; ezért szelekciós torzítás léphetett fel. A pertuzumab, a trastuzumab és az AI kombinációja jól tolerálható volt, ami vonzó kezelési lehetőséget jelent egy kiválasztott betegpopuláció számára. A vizsgálat egyértelműen bizonyította, hogy a pertuzumab és a trastuzumab fenntartása jobb, mint a trastuzumab önmagában. A PERTAIN vizsgálat nem foglalkozott azzal a kérdéssel, hogy az endokrin terápia kiegészítése a kettős HER2-blokkolással tovább javítja-e a hatékonyságot, mivel mindkét randomizált csoport AI-t kapott.

A TAnDEM és az EGF30008 vizsgálat ugyan statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS-ben a HR+/HER2+ tumoros betegeknél a HER2-ellenes szereknek az endokrin terápiához való hozzáadásával, ezek a III. fázisú vizsgálatok nem változtatták meg a gyakorlatot, mivel a PFS előnye csekély volt, és az OS-ben nem mutatkozott előny. Nem ismert, hogy ezek az eredmények a betegek szelekciójának, a specifikus HER2-célú szerek korlátainak, az antihormonális és HER2-célú terápia által nem ellensúlyozott inherens rezisztencia-mechanizmusoknak vagy e tényezők kombinációjának voltak-e köszönhetőek. A PERTAIN vizsgálat kimutatta a frontvonalbeli több hatóanyagú célzott terápiás megközelítés megvalósíthatóságát a kiválasztott betegek esetében, bár ezek az eredmények nem feltétlenül alkalmazhatók teljes mértékben a HR+/HER2+ betegségben szenvedő betegek teljes populációjára. A célzott szerek új, racionálisan megtervezett kombinációi a HR+/HER2+ emlőrákban szenvedő betegek számára indokoltak.

3. A CDK4/6-gátlók szinergiában vannak az antihormonális és HER2-célzott szerekkel

A ciklin D1-CDK4/6 komplex gátlása ígéretes terápiás stratégiaként jelent meg az emlőrákban. A CDK4/6-gátló palbociclib alapvizsgálatában Finn és munkatársai összehasonlították a palbociclibre igen érzékeny vagy rezisztens emlőrák-sejtvonalak kiindulási génexpressziós profiljait. A HR+ sejtvonalak, beleértve a HER2-amplifikációval rendelkezőket is, voltak a legérzékenyebbek, és jelentős átfedés volt a palbociclib érzékenységéhez kapcsolódó génexpressziós profilok és a luminális emlőrák altípust megkülönböztető profilok között. A preklinikai vizsgálatokban a palbociclib aktív volt mind a luminalis A, mind a luminalis B tumorok ellen, és szinergikusan hatott mind a tamoxifennel, mind az anti-HER2 hatóanyagokkal (trastuzumab, lapatinib és TDM-1), ami az antihormonális és HER2-célzott terápiák hatékony kiegészítését jelentette . Ezenkívül egy másik CDK4/6-gátló, az abemaciclib jelentős aktivitást mutatott HER2+ preklinikai modellekben, ami alátámasztja azt a hipotézist, hogy a CDK4/6-gátlók reszenzibilizálhatják a HER2-blokáddal szemben rezisztens tumorokat .

A palbociclibot az FDA engedélyezte HR+ metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél a PALOMA-2 randomizált II. fázisú klinikai vizsgálat eredményei alapján, amely a palbociclib és letrozol kombinációban részesülő nőknél a PFS mediánjának jelentős javulását mutatta a csak letrozollal szemben (26,1 versus 7,5 hónap) . Ezenkívül a PALOMA-3 klinikai vizsgálatban a palbociclib figyelemre méltó aktivitást mutatott a másodvonalbeli áttétes kezelésben fulvestrannal kombinálva, ami a medián PFS több mint kétszeresét eredményezte (9,2 hónap palbociclib fulvestrannal szemben 3,8 hónap placebo fulvestrannal; HR 0,42; <0,001) . A HR+/HER2-metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél a MONALEESA-2 vizsgálatban a ribociclib és letrozol kombináció, a MONARCH-2 és MONARCH-3 klinikai vizsgálatokban pedig az abemaciclib és antihormonális terápia kombinációjának összehasonlítható hatékonyságát mutatták ki . Figyelemre méltó, hogy az abemaciclib figyelemre méltó egy hatóanyagú aktivitással és dokumentált hatékonysággal rendelkezik a központi idegrendszeri metasztatikus betegségben .

Ezek az adatok együttesen azt sugallják, hogy a HER2-célú szerek és a CDK4/6-gátlók és antihormonális szerek szinergikus kombinációi ésszerűek a HR+/HER2+ emlőrákban szenvedő betegek kezelésében. Több klinikai vizsgálat kimutatta a CDK4/6-gátlók és az endokrin terápia szinergiáját, és nagy mennyiségű preklinikai adat támasztja alá a CDK4/6-gátlók és a HER2-célzott terápiák szinergiáját. A HR, a HER2 és a CDK4/6 útvonalak hármas célzott kezelése ígéretes megközelítés, amelynek erős preklinikai indoka van. Ezt a megközelítést jelenleg klinikai vizsgálatokban tesztelik.

4. A HR, a HER2 és a sejtciklus ellenőrzőpontok hármas blokkolása: A ciklin D1 és a CDK4/6 aktiválása jelentős szerepet játszik a HR+/HER2+ emlőrák tumorigenezisében. A HER2 és a HR receptorok mitogén jelátvitele a sejtciklus ellenőrzőpontjainál konvergál, és a ciklin D1 expresszió szinergikus növekedését eredményezi (1. ábra). Konkrétan a HER2/MAPK kináz jelátvitel aktiválja az E2F transzkripciós faktorokat, ami a ciklin D1-et kódoló CCND1 gén átíródásához vezet, míg az aktív ösztrogén receptor alfa (ERα) a FOXA1 transzkripciós faktorral komplexben fokozza a CCND1 transzkripciót egy ösztradiolra reagáló enhanceren keresztül . A 11q13 kromoszómán található CCND1 gén az emlőrákok ~15%-ában amplifikálódik . A ciklin D1 azonban az emlőrákok ~50%-ában fehérjeszinten túlexpresszálódik a génamplifikáció jelenlétében vagy hiányában . A CCND1 génamplifikáció és a fehérje overexpresszió gyakorisága közötti különbség legalábbis részben azzal magyarázható, hogy a HER2 amplifikációval vagy overexpresszióval rendelkező daganatokban a CCND1 promóterét aberráns mitogén jelátvitel aktiválja . Ezekkel az adatokkal összhangban a ciklin D1 overexpressziójának gyakorisága kétszer nagyobb a luminális B tumorokban, mint a luminális A tumorokban (58% versus 29%) , mivel a luminális B tumorok közül sok HER2-amplifikált. A ciklin D1 amplifikációja vagy overexpressziója erősen összefügg az emlőrákos betegek rövid túlélésével .

1. ábra

AHR és a HER2 jelátvitel konvergál a sejtciklus ellenőrzőpontjainál.

A ciklin D1-CDK4/6 komplex foszforilálja a retinoblasztóma fehérjét (RB). Az RB ellenőrzött foszforilációja és deaktiválása elengedhetetlen a sejtciklus G1 fázisból S fázisba történő progressziójához . A ciklin D1-CDK4/6 aktivitását a p16 tumorszupresszor fehérje és más INK-családba tartozó fehérjék ellensúlyozzák. A p16 azonban gyakran inaktiválódik az emlődaganatokban . Figyelemre méltó, hogy a ciklin D1 társul az ERα-val és a szteroid receptor koaktivátorral, növelve az ERα transzkripciós aktivitását .

A katalitikus aktivitás mellett a ciklin D1-CDK4/6 komplex szekvenálja a p21 és p27 sejtciklus-inhibitorokat, ezáltal elősegítve a G1-S átmenet egy másik kulcsfontosságú összetevőjének, a ciklin E-CDK2 komplexnek az aktiválódását. Ez a komplex tovább foszforilálhatja az RB-t, ami az összes foszforilációs hely teljes telítődéséhez vezet. A hiperfoszforilált RB elveszíti gátló hatását az E2F transzkripciós programra, lehetővé téve a G1-S átmenetet . Mivel a ciklin E maga is E2F célgén, a ciklin E megerősítheti saját expresszióját. Amint a ciklin E-CDK2 aktívvá válik, az RB foszforilációja részben függetlenné válik a ciklin D1 expresszióját szabályozó mitogén kontrolltól . Additionally, CDK2 phosphorylates ERα, providing a positive feedback loop and further increasing ERα transcriptional activity .

Considering the synergistic effects of ERα signaling and HER2 overexpression on cell cycle checkpoints, as well as multiple feedback loops between these pathways, there is a strong signaling rationale to combine CDK4/6 inhibitors with HER2 inhibitors and antihormonal agents for treatment of HR+/HER2+ breast cancer. Multiple clinical trials are ongoing in Europe and the United States to test triple combinations of HR, HER2, and CDK4/6 inhibitors (Table 2).