Allogén csontvelő-átültetés hematológiai rosszindulatú daganatok esetén

Mit minden orvosnak tudnia kell az allogén csontvelő-átültetésről hematológiai rosszindulatú daganatok esetén:

Allogén vér- és csontvelőátültetés

Az allogén vér- és csontvelőátültetés (BMT) (gyakran őssejt- vagy vérképzősejt-transzplantációnak is nevezik) számos – rosszindulatú és nem rosszindulatú – vérbetegség esetén a választott kezelés.

Ez immunszuppresszív kemoterápiát vagy radiokémoterápiát követően nyiroksejtek beadását jelenti a donorból származó új csontvelő- és immunfunkciók kialakítása érdekében. A limfociták mind hatékonysági, mind toxicitási szempontból kritikusan fontos összetevői a graftnak, ezért az “őssejt” és “vérképzősejt” transzplantáció valójában téves elnevezések. Bár gyakrabban alkalmazzák hematológiai rákos megbetegedések kezelésére, az első sikeres allogén transzplantációkat nem rosszindulatú betegségek (örökletes immunhiányos betegségek és aplasztikus anémia) kezelésére alkalmazták.

A BMT a legtöbb hematológiai malignus betegség kezelési paradigmájának része. A hagyományos dózisú terápiával gyógyítható betegségek, például az agresszív limfómák és számos akut leukémia esetében az allogén BMT-t a kezdeti visszaesés esetén tartják fenn, és gyakran ez a választott kezelés.

Autológ BMT (a beteg saját kriokonzervált őssejtjeinek felhasználásával) szintén gyógyító potenciállal rendelkezik a hematológiai malignitások e csoportjában, de a legújabb adatok szerint a hatékonyság csökken, mivel egyre több beteg gyógyul meg hagyományos dózisú terápiával; valószínű, hogy azoknak a betegeknek, akik most visszaesnek, biológiailag rosszabb a betegségük.

A hagyományos dózisú kemoterápiával gyógyíthatatlan hematológiai malignitások, például az alacsony fokú limfómák, a myeloma multiplex, a myelodysplasticus szindrómák és a rossz kockázatú akut leukémiák esetében az allogén BMT általában akkor válik a választott kezeléssé, amikor a túlélés időtartama viszonylag rövidnek tűnik. Az allogén BMT a vérsejteket érintő, nem rosszindulatú betegségek, köztük az aplasztikus anémia és más autoimmun betegségek, valamint az örökletes betegségek, például a hemoglobinopátiák és az immundeficienciák gyógyítható terápiája is. Az allogén BMT daganatellenes hatásáért mind a transzplantáció előtti kondicionáló kezelés, amely az autológ BMT teljes előnyét biztosítja, mind az allogén graft versus leukémia (vagy tumor) hatás (GVL) felelős.

A donorból származó új immunrendszer nemcsak a beolvadás elérésében és a rosszindulatú daganat megszüntetésében játszik fontos szerepet, hanem a toxicitás (graft-versus-host betegség , lásd alább) fő oka is.

Az allogén BMT típusai

Allogén BMT-t aszerint lehet kategorizálni, hogy a donorsejteket a csontvelőből nyerték-e vagy a perifériás vérből apherézissel nyerték. Míg a perifériás vérből történő transzplantáció logisztikailag egyszerűbbnek tűnhet, mivel a csontvelő begyűjtése többszöri tűszúrást igényel a medencecsontban egy műtőben, altatásban, öt napig tartó növekedési faktor-injekciókat és 6-12 órát az aferezisgépen. Mivel a perifériás vérrel több donor T-sejtet gyűjtenek, mint csontvelővel, a legtöbb tanulmány szerint a GVHD megnövekedett. Összességében a túlélés valószínűleg hasonló mind a csontvelő-, mind a perifériás vérátültetés esetén, a GVHD-vel járó magasabb toxicitás és a jobb tumorkontroll ellensúlyozza egymást.

Allogén BMT aszerint is osztályozható, hogy milyen intenzitású kezeléssel kondicionálják a beteget az eljárásra. Történelmileg a legtöbb beteg nagy dózisú citotoxikus terápiában részesült, amelynek intenzitását a nem vérképzőszervi végtoxicitás meghatározásával érték el, azaz a legmagasabb, nem halálos dózist, amelyet a transzplantált vérképző őssejtekkel meg lehetett menteni.

Ezek az úgynevezett myeloablatív kondicionáló sémák leggyakrabban a csontvelőtoxikus hatóanyagú busulfánt vagy teljes testbesugárzást (TBI) alkalmazzák, általában nagy dózisú ciklofoszfamiddal kombinálva. Idővel világossá vált, hogy számos immunszuppresszív gyógyszer, például a ciklofoszfamid és a fludarabin, lehetővé tenné az allogén transzplantátumok beültetését myeloablatio nélkül is.

Az ilyen nem myeloablatív (más néven csökkentett intenzitású vagy “mini”) transzplantációkat olyan idősebb és kevésbé fitt betegeknél lehet alkalmazni, akik nem alkalmasak nagy dózisú myeloablatív kondicionálásra. Bár a myeloablatív transzplantáció toxicitása magasabb, mint a nem myeloablatívé, kevesebb relapszussal is jár. Jelenleg nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy a myeloablatív vagy a nem myeloablatív transzplantáció jobb lenne az általános betegségmentes túlélés szempontjából, a folyamatban lévő klinikai vizsgálatok ezt a kérdést vizsgálják.

Donor kiválasztása és a csontvelőátültetés előkészítése

Amikor az allogén BMT mellett döntöttek, donort kell találni. Az első lépés a beteg vérsejtjeinek tipizálása a hisztokompatibilitási antigén (HLA) kifejeződése szempontjából. A HLA antigéneket a 6p kromoszómán található kapcsolt génkomplex kódolja, így a beteg mindkét szülőtől az I. osztályú antigének (A, B és C lokuszok) és a II. osztályú antigének (DR, DP és DQ) egy-egy csoportját örökli.

A HLA-kompatibilis testvérdonoros BMT történelmileg a GHVD legalacsonyabb arányával jár, mivel a donor és a recipiens mindkét szülőtől ugyanazt a fő HLA-haplotípust örökli. A GVHD még mindig előfordul az illesztett testvértranszplantációknál, a minor HLA antigén (bármely genetikai polimorfizmus, amely antigénfehérjét eredményezhet) különbségek miatt. A HLA-illeszkedő testvér megtalálásának lehetősége az 1 – (0,75)n függvénnyel számítható ki, ahol “n” a testvérek száma. Így, ha a betegnek egy teljes testvére van, az egyezés megtalálásának esélye 25%, míg négy testvér esetén 68%.

A nem rokon donorok is osztoznak a recipienssel az összes fő HLA-antigénben (véletlenszerűen), de történetileg magasabb a GVHD aránya, mint a nem rokon donoroknál, mivel a nem rokonok több kisebb HLA-antigénkülönbséggel rendelkeznek, mint a családtagok. Fontos megjegyezni, hogy a nem rokon donor keresése a nemzeti és nemzetközi nyilvántartásokon keresztül több hónapig is eltarthat. Részlegesen illeszkedő vagy haploidentikus rokon donornak számít minden olyan elsőfokú rokon (szülő, testvér vagy gyermek), aki egy fő HLA-haplotípust oszt a beteggel.

A múltban az ilyen transzplantációk a GVHD elfogadhatatlanul magas arányával jártak. A részlegesen illeszkedő köldökzsinórvérsejtek kevesebb GVHD-t okoznak, mint az ugyancsak nem illeszkedő felnőtt csontvelő, mivel az immunrendszer kevésbé tapasztalt. A GVHD megelőzésében és kezelésében a közelmúltban elért jelentős előrelépések azonban biztonságossá és megvalósíthatóvá tették a részben illeszkedő allogén transzplantációt. Az egypetéjű ikertől származó BMT (vagy szinogén BMT) úgy viselkedik, mint a legtöbb autológ BMT, mivel nincs GVL vagy GVHD.

A donor azonosítása után mind a donor, mind a beteg vizsgálaton esik át, hogy megállapítsák, alkalmasak-e az adományozásra, illetve a BMT elvégzésére. Mindkettőjüket megvizsgálják a megfelelő szervi működés szempontjából. Ezenkívül a fertőző kórokozók (például a HIV) szempontjából is megvizsgálják őket, amin a rutin véradók is átesnek. A beteg értékelése magában foglalja a betegség felmérését is, mivel előnyös, ha a beteg betegsége nyugalmi állapotban van a BMT idején.

A csontvelőátültetésből származó toxicitások és a graft-versus-host betegség

A BMT lehetséges toxicitásai némileg függnek a kondicionálás konkrét típusától. A hányinger, hányás, alopecia és a csontvelő aplázia (fertőzésveszéllyel) általános a myeloablatív kondicionáló kezelés esetén. Súlyosabb szövődmények, beleértve a mucositist, a sinusoidális obstrukciós szindrómát (más néven a máj vénás okklusív betegségét) és a tüdőfibrózist, a myeloablatív kondicionálásban részesülő betegek 10-30%-ánál jelentkeznek, és végzetesek lehetnek. A BMT kondicionáló kezelés késői hatásai közé tartozik a szürkehályog, a sterilitás, a pajzsmirigy alulműködés és a növekedés elmaradása gyermekeknél.

A kondicionáló kezelés ezen toxicitásainak előfordulása sokkal kisebb a nem myeloablatív kondicionáló kezeléseknél. Függetlenül a kondicionáló kezelés intenzitásától, az allogén BMT minden recipiensénél a kondicionáló kezelés és a BMT utáni GVHD-profilaxis miatt elhúzódó immunszuppresszió jelentkezik. Így a betegek ki vannak téve az opportunista fertőzések kockázatának, beleértve a citomegalovírusos pneumonitist, a herpes zoster-t, a vírusos hemorrhagiás cystitist és a gombás fertőzéseket. Az ezen opportunista fertőzések mindegyikének korlátozását célzó profilaktikus antibiotikumok alkalmazása rutinszerű.

A kondicionálási séma szövődményeiből eredő halálozás 5-10% között mozog myeloablatív kondicionálás esetén és 0-5% között nem myeloablatív kondicionálás esetén. Az előrehaladott betegségben szenvedő és a transzplantáció idején rosszabb egészségi állapotban lévő betegeknél a legnagyobb a kockázata a kondicionáló kezelés toxicitásának.

A GVHD az allogén BMT-vel kapcsolatos súlyos szövődmények, köztük a halálozás leggyakoribb oka. Ez a beteg és a donor közötti HLA-antigén különbségek eredménye, ami ahhoz vezet, hogy a transzplantált immunrendszer felismeri és megtámadja a nem közös HLA-antigéneket kifejező sejteket. Történelmileg 30-60%-os GVHD arányt figyeltek meg a HLA-egyeztetett allogén BMT után. A recipiens immunrendszere is megtámadhatja a donor sejtek HLA antigénjeit, ami a graft meghibásodásához vezethet (hasonlóan a szilárd szervátültetések kilökődéséhez), de ez sokkal ritkábban fordul elő, mint a GVHD, a betegnek adott immunszuppresszió miatt. A graftelégtelenség myeloablatív kondicionálás esetén és HLA-illesztett donorok esetében ritka, de a részlegesen illesztett graftok recipienseinek 5-10%-ánál előfordulhat.

Klasszikusan a GVHD-t a betegség akut és krónikus formáira osztják. Az akut GVHD leggyakrabban a bőrt, a bélrendszert és a májat érinti, és bőrkiütéssel, hányingerrel, hányással, hasmenéssel és májvizsgálati eltérésekkel jelentkezik. A kezdeti beültetés után bármikor jelentkezhet, de ritkán a 100. napon túl. Az érintett szövetek e konstellációja megfelel azoknak a szöveteknek, amelyekben nagyszámú antigénprezentáló sejt található, valószínűleg a környezetben lévő idegen antigénekkel való érintkezés következtében. A krónikus GVHD általában a BMT után 4-24 hónappal jelentkezik először, és gyakran hasonlít egy “autoimmun” betegséghez, amely a szemet, a szájnyálkahártyát, a tüdőt és a májat érinti.

A GVHD (akár akut, akár krónikus) elsődleges kezelése kortikoszteroidokat és más immunszuppresszív szereket foglal magában. Bár a szteroidokra való kezdeti válaszadási arány magas (akut GVHD esetén akár 90% is lehet), nem ritka, hogy a GVHD a szteroidok leépítése során fellángol; a GVHD hosszú távú szteroidmentes kontrollja a betegek körülbelül 50%-ánál érhető el. Ezenkívül az immunszuppresszió opportunista fertőzésekkel, hiperglikémiával, pszichiátriai rendellenességekkel, veseelégtelenséggel és csontritkulással jár. Az akut GVHD-t a bőrérintettség, a hyperbilirubinémia és a széklettérfogat mértékétől függően osztályozzák (I-IV), és fordított összefüggés van a fokozat és a túlélés között. Az I-II. fokú akut GVHD-vel rendelkező betegek túlélése azonban jobb, mint a GVHD nélküli betegeké; ez az allogén GVL hatásával összefüggő alacsonyabb relapszusaránynak köszönhető. A súlyos krónikus GVHD szintén befolyásolja a túlélést, de nincs elfogadott osztályozási rendszer.

A GVHD magas előfordulása, a vele járó toxicitások és a viszonylag hatástalan kezelés miatt a profilaxis stratégiákat általánosan alkalmazzák. Mivel egy olyan stratégia, amely teljesen megakadályozza a GVHD-t, valószínűleg a GVL-aktivitást is megszünteti (ahogyan azt az allograftok szigorú T-sejt-depléciója esetén tapasztalták), fontos a súlyosság modulálása. Történelmileg a GVHD profilaktikus korlátozására leggyakrabban alkalmazott beavatkozás a metotrexát és egy kalcineurin-inhibitor, például a takrolimusz vagy a ciklosporin kombinációja. Ez a kombináció azonban nem tette lehetővé a biztonságos és hatékony, részben illesztett allogén BMT-t, és jelenleg más ígéretes, nagy dózisú ciklofoszfamidot, szirolimuszt, antitimocita globulint (ATG) vagy mycophenolate mofeilt tartalmazó kezeléseket tesztelnek.

Donor limfocita infúzió

Noha az allogén BMT vitathatatlanul a legnagyobb tumorellenes hatást váltja ki a hematológiai malignitásokkal szemben az összes kezelés közül, sok beteg mégis visszaesik és meghal az alapbetegségében. A transzplantált új immunrendszer azonban lehetőséget ad további immunmanipulációkra, amelyek a visszaesés után remissziót eredményezhetnek. Ritka betegeknél a GVHD-profilaxis egyszerű abbahagyásával újra remisszióba lépnek, így a GVL fokozódik. Egy másik alternatíva a donor limfocita infúzió, vagy az eredeti donor T-sejtjeinek transzfúziója. A myeloid leukémiában és az alacsony fokú limfómákban szenvedő betegek általában ezekre a manipulációkra reagálnak a legjobban, míg az agresszív limfómákban és az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegeknél nagyon ritkán alakul ki érdemi, hosszan tartó válasz.”

Az előadás milyen jellemzői irányítanak a lehetséges okok és a következő kezelési lépések felé:

N/A

Milyen laboratóriumi vizsgálatokat kell elrendelni a diagnózis felállításához, és hogyan kell értelmezni az eredményeket?

N/A

Milyen állapotok állhatnak a hematológiai rosszindulatú daganatok allogén csontvelő-átültetésének hátterében:

N/A

Mikor van szükség agresszívebb vizsgálatokra:

N/A

Milyen képalkotó vizsgálatok (ha vannak) segíthetnek?

N/A

What therapies should you initiate immediately and under what circumstances – even if root cause is unidentified?

N/A

What other therapies are helpful for reducing complications?

N/A

What should you tell the patient and the family about prognosis?

N/A

“What if” scenarios.

N/A

Pathophysiology

N/A

What other clinical manifestations may help me to diagnose allogeneic bone marrow transplantation for hematologic malignancies?

N/A

What other additional laboratory studies may be ordered?

N/A

What’s the evidence?

Cutler, C, Giri, S, Jeyapalan, S. “Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation: a meta-analysis”. . vol. 19. 2001. pp. 3685-3691. (Ez a tanulmány a graft-versus-host betegség különböző arányait és jellemzőit írja le allogén transzplantációk után, a leggyakoribb transzplantációtípusok: csontvelő és perifériás vér őssejtek felhasználásával.)

Luznik, L, O’Donnell, PV, Symons, HJ. “HLA-haploidentikus csontvelő-átültetés hematológiai malignitások esetén nonmyeloablatív kondicionálással és nagy dózisú, transzplantáció utáni ciklofoszfamiddal”. . vol. 14. 2008. pp. 641-650. (Nagyon érdekes tanulmány a haploidentikus csontvelőátültetés megvalósíthatóságáról hematológiai malignitásban szenvedő betegeknél, a transzplantáció utáni nagy dózisú ciklofoszfamid alkalmazásával a graft-versus-host betegség profilaxisára)

Luznik, L, Bolaños-Meade, J, Zahurak, M. “Nagy dózisú ciklofoszfamid a graft-versus-host betegség egyszeri, rövid ideig tartó profilaxisaként”. . vol. 115. 2010. pp. 3224-3230. (Ez a tanulmány megalapozta a transzplantáció utáni nagy dózisú ciklofoszfamid egyszeri szerként történő alkalmazását a graft-versus-host betegség megelőzésére. Ez a stratégia kiküszöböli a hosszan tartó immunszuppresszáns-expozíciót és a vele járó kockázatokat és mellékhatásokat.)

Ratanatharathorn, V, Nash, RA, Przepiorka, D. “Phase III study comparing methotrexate and tacrolimus (prograf, FK506) with methotrexate and cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis after HLA-identical sibling bone marrow transplantation”. . 92. kötet. 1998. pp. 2303-2314. (Ratanatharathorn és munkatársai megállapították, hogy mind a metotrexát és a takrolimusz, mind a metotrexát és a ciklosporin érvényes alternatívák a betegek számára a graft-versus-host betegség megelőzésére.)

Nash, RA, Antin, JH, Karanes, C. “A metotrexát és takrolimusz összehasonlítása a metotrexáttal és ciklosporinnal az akut graft-versus-host betegség profilaxisában nem rokon donorból végzett csontvelőátültetést követően végzett 3. fázisú vizsgálat”. . vol. 96. 2000. pp. 2062-2068. (Nash és munkatársai megállapították, hogy mind a metotrexát és a takrolimusz, mind a metotrexát és a ciklosporin érvényes alternatívák a betegek számára a graft-versus-host betegség megelőzésére)

Koreth, J, Schlenk, R, Kopecky, KJ. “Allogén őssejt-transzplantáció akut myeloid leukémiában az első teljes remisszióban: prospektív klinikai vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise”. JAMA. vol. 301. 2009. pp. 2349-2361. (Érdekes tanulmány az allogén csontvelő-átültetés szerepéről az első remisszióban lévő akut myeloid leukémiás betegeknél)

Anasetti, C, Logan, BR, Lee, SJ, Waller, EK. “Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Perifériás vérből származó őssejtek versus nem rokon donorokból származó csontvelő”. N Engl J Med. vol. 367. 2012. október 18. pp. 1487-96. (Ez a tanulmány megállapította, hogy a nem rokon őssejt-transzplantáción átesett betegeknél a csontvelőátültetés az előnyben részesített sejtforrás a perifériás vérből származó őssejtekkel szemben, tekintettel a krónikus graft versus host betegség csökkent előfordulására.)

Copelan, EA, Hamilton, BK, Avalos, B, Ahn, KW. “Jobb leukémiamentes és teljes túlélés első remisszióban lévő AML-ben busulfánnal kombinált ciklofoszfamidot követően a TBI-hoz képest”. Blood. vol. 122. 2013 Dec 5. pp. 3863-70. (Ez a nagy regiszter-adatbázisú vizsgálat megállapította, hogy a busulfan és ciklofoszfamid kombinációja jobb, mint a ciklofoszfamid és a teljes test besugárzás a myeloablatív csontvelő-átültetésen átesett betegeknél az első teljes remisszióban, tekintettel a jobb visszaesésmentes halálozásra.)