Az allergiás légúti válasz tanulmányozására antigénnel végzett szegmentális bronchoprovokációt használták. Az antigénre adott azonnali válasz a hízósejtek aktivációjával jár, melynek hatására azok preformált mediátorokat, többek között hisztamint és triptázt bocsátanak ki. A bronchoprovokációs vizsgálatokat alacsony, közepes vagy magas antigén-kihívási dózisokkal lehet elvégezni, kontrollként pedig sóoldattal. Röviddel a sóoldatos vagy alacsony dózisú antigén-kihívás után az LTC4 csak alacsony koncentrációban nyerhető ki a BAL-ból (18). Nagy dózisú antigén-kihívás esetén az LTC4-szintek azonnali emelkedése következett be, feltehetően az antigén kiváltását követő hízósejt-felszabadulás eredményeként (18). Az antigén-kihívás után 48 órával azonban egészen más volt a kép; az antigén-kihívás jelentősen és dózisfüggően növelte az LTC4 mennyiségét a BAL-folyadékban. Az LTC4 koncentrációja erősen korrelált a légutakba toborzott eozinofilek számával (1. ábra), ami arra utal, hogy az antigén-kihívás az eozinofilek toborzását és aktiválódását okozza.
1. ábra. Az eozinofilek és az LTC4 korrelációja 48 órával a szegmentált antigénes bronchoprovokáció után. A regressziós egyenes (folytonos vonal) és a 95%-os konfidencia szintek (szaggatott vonalak) láthatóak. A 18. hivatkozásból engedély alapján újranyomtatva.
Az eozinofil rekrutáció és aktiváció mechanizmusai nem teljesen tisztázottak; valószínű azonban, hogy a légutakba rekrutált eozinofilek LTC4-et szabadítanak fel, ahol az befolyásolhatja a légúti simaizomzat tónusát és az érpermeabilitást. Az antigénre adott késői válaszhoz kapcsolódóan pro-inflammatorikus citokinek, köztük az IL-5 termelődnek. Ez a citokin fontos szerepet játszik az eozinofilek csontvelői termelésének serkentésében, az eozinofilek légutakba történő toborzásában (vagy toborzásra való alkalmasságában), és valószínűleg e sejtek működésében. Hogy az IL-5 vagy más citokinek is meghatározzák-e az LTC4 eozinofilekből történő felszabadulását, még nem teljesen tisztázott.
Egy négy asztmás beteg bevonásával végzett előzetes vizsgálatban az LTE4 inhalálása növelte a 4 órával később a nyálkahártya-biopsziákban talált eozinofilek és neutrofilek számát (19). Az eozinofilek átlagos száma 10-szer nagyobb volt, mint a neutrofileké. Így az LTE4 inhalációja nemcsak légúti obstrukciót okozhat, hanem úgy tűnik, képes az eozinofilok toborzását is irányítani.
Egyes asztmás betegek intoleránsak az aszpirinre, ez a válasz, úgy tűnik, a cysLT-k termelődésétől függ. Ez az állapot általában olyan egyéneknél fordul elő, akiknek nem allergiás asztmájuk van, egyidejűleg fennálló orrpolipokkal és sinusitisszel, valamint súlyosabb asztmával. Ezeknek a betegeknek az aszpirin beadását követően a FEV1 mélyreható csökkenése következik be, amihez az orr-szemészeti tünetek és tünetek fokozódása társul (20). Ezeknek az egyéneknek gyakran mély náthájuk van, amely a légáramlási obstrukció kialakulásával együtt jelentkezik. Mivel ezeknek a betegeknek az orrváladékában kimutatható a triptáz és a hisztamin, az aszpirinre adott válasz valószínűleg hízósejt-aktivációval jár. Aszpirin expozíciót követően az aszpirinérzékeny asztmás betegeknél jelentősen megnő az LTE4 vizeletkiválasztása. A nem aszpirinérzékeny asztmás betegeknél az LTE4 vizeletkiválasztásának ez a növekedése nem figyelhető meg. Így az aszpirin által kiváltott asztma egy másik olyan helyzet, amelyben a légáramlási obstrukció kialakulása fokozott cysLT-termeléssel jár. Mivel az aszpirin indukálta asztma nem mindig jár fokozott légúti hiperreaktivitással, úgy tűnik, hogy ez a szindróma elsősorban egy akut légúti simaizom-összehúzódási válasz, amelynek a cysLT-k a fő mediátorai.
Vannak megfigyelések, amelyek arra utalnak, hogy a cysLT-k a jelek szerint részt vesznek az asztma gyulladásos komponenseiben. Például az antigén-kihívás néhány asztmás betegnél mind a korai, mind a késői fázisban légúti obstrukciót okoz. A FEV1 közvetlenül az antigén után csökken, majd körülbelül 6 órával később a légúti obstrukció második fázisa következik be. Azokban a betegekben, akiknél mind a korai, mind a késői fázisú válaszok jelentkeznek, az antigén-kihívással összefüggésben jelentősen megnő a vizelettel történő LTE4-kiválasztás, és az antigén-kihívás után 6-7 órával magasabb LTE4-szintet észlelnek (21) (2. ábra). A késői fázisú válasz fokozott légúti hiperreaktivitással és légúti gyulladással jár, amint az BAL- vagy nyálkahártya-biopsziák elvégzésekor megfigyelhető. Így a következő forgatókönyvet tételezhetjük fel: az antigén-kihívás cysLT-termeléshez vezet, ami viszont eozinofil rekrutációt jelez. Ezeknek a sejteknek a légutakba történő toborzása a hörgők gyulladásos hatásokkal szembeni érzékenységét és hiperreaktivitást okozhat. Bár ez nyilvánvalóan a tényleges események túlzott leegyszerűsítése, mégis szemlélteti e folyamatok kapcsolatát a késői fázisú reakció patofiziológiájával, a légúti gyulladás modelljével.
2. ábra. A FEV1 változása (%) öt olyan személynél, akiknél izolált késői asztmás reakció alakult ki foglalkozási szenzibilizáló szerek belégzése (zárt kör) és a megfelelő hígítószer belégzése után (nyitott kör). Szintén ábrázolva vannak a vizelet LTE4 szintjei (átlag és SEM), amelyeket a hígítószer (nyitott sávok) vagy a szenzibilizáló szer (folytonos sávok) belégzése előtt 2-3 óra és a belégzést követő 6-7 óra között mértek. Újranyomtatva a 21. hivatkozásból.
Asztmás betegek hámsejtjeit és légúti biopsziáit értékelő vizsgálatokban a fokozott leukotrién-termelődés különböző markereit találták. A 15-lipoxigenáz-pozitív sejtek számát asztmás betegek hörgőnyálkahártya-biopsziáiban szignifikánsan magasabbnak találták, mint egészséges személyeknél (22). Ez felveti annak lehetőségét, hogy asztmás betegeknél összességében nagyobb a lipoxigenáz-termelődés kapacitása.
Egyes bizonyítékok arra is utalnak, hogy a cysLT-k közvetlen szerepet játszanak a légúti hiperreaktivitás kialakulásában. Kimutatták, hogy a hisztamin-rezisztencia fokozódik az LTE4 inhalációját követően – ez a hatás 7 órával később volt maximális, de még 4 d után is nyilvánvaló volt (23). Ezzel szemben a metakolin nem befolyásolja a hisztamin-rezisztenciát. Egy másik vizsgálatban a hisztamin-rezisztencia nem változott 7 órán keresztül a sóoldat vagy metakolin expozíciót követően. Az LTC4, LTD4 vagy LTE4 belégzése után azonban megnőtt a hisztamin-rezisztencia – a maximális hatást 4 óra elteltével észlelték (24). Nem írták le azt a mechanizmust, amellyel a cysLT-k befolyásolták a légutak hisztaminra adott válaszát. Kísértő azonban a feltételezés, hogy ez a légutakban zajló gyulladásos eseményekkel kapcsolatos, és magában foglalhatja az eozinofilok toborzását, ahogyan arról korábban már beszámoltak az LTE4 inhalációját követően (19).