Ataxia telangiectasia, vagy A-T, Louis-Bar-szindrómaként is ismert (OMIM #208900). Orphanet Orpha szám: ORPHA100. Az A-T általánosan használt nevét Elena Boder és Robert P. Sedgwick kapta, akik 1957-ben leírták a progresszív kisagyi ataxia, az oculocutan telangiectasia és a gyakori tüdőfertőzés családi szindrómáját .
- Definíció
- Epidemiológia
- Klinikai leírás
- Ataxia és egyéb neurológiai tünetek
- Neuropathológiai leletek
- Telangiectasia
- Eye and vision
- Immunológiai megnyilvánulások
- Légúti manifesztációk
- Rák
- Rák az A-T hordozóknál
- Sugárzásérzékenység
- Sugárzásérzékenység hordozóknál
- Táplálkozás, nyelés és táplálkozás
- Endokrin rendellenességek
- Szegény növekedés
- Késleltetett pubertásfejlődés/gonáddiszgenezis
- Inzulinrezisztens cukorbetegség
- Haj és bőr
- Alvás
- Kogníció
- Ortopédiai megnyilvánulások
- Megnyilvánulások idősödő vagy idősebb A-T-ben szenvedő betegeknél
- A-T egyéb megnyilvánulásai
- Etiológia
- Genetika
- Genotípus/fenotípus összefüggések
- Patofiziológia: hogyan okoz az ATM fehérje elvesztése multiszisztémás rendellenességet?
- Rák
- Sugárérzékenység
- Immunrendszeri hibák és immunrendszerrel összefüggő rákok
- Neurodegeneráció
- Tüdőbetegség
- Gonáddiszgenezis
- Progerikus elváltozások
- Inzulinrezisztens cukorbetegség
- Növekedett alfa-fetoprotein (AFP) szint
- A telangiektázia megjelenése
- Diagnózis
- Differenciáldiagnózis
- Cerebralis bénulás (CP)
- Kongenitális szemmotoros apraxia
- Friedreich-tataxia (FA vagy FRDA)
- Preimplantációs genetikai diagnózis, antenatális diagnózis és hordozóazonosítás
- A SCID újszülöttkori szűrővizsgálat kimutatja az A-T-t
- Genetikai tanácsadás
- Kezelés
- Neurológiai problémák
- Immunproblémák
- Az ellenanyaghiány
- Gammopátia/emelkedett immunglobulinszint
- Lymphopénia
- Normális antitestfunkció és védőoltások
- Bőrgranulómák
- Tüdőproblémák
- Általános megfontolások a fertőzések kezelésével kapcsolatban
- A szájüregi és hörgőváladék tisztítása
- Légzőizom-erő
- ERS nemzetközi nyilatkozat az A-T légzőszervi kezeléséről
- Problémák az altatással: peri- és posztoperatív kockázatok
- Táplálkozási, nyelési és táplálkozási problémák
- A daganatos betegségek kezelésével kapcsolatos problémák
- Szem- és látásproblémák
- Ortopédiai problémák
- Oktatás és szocializáció
- Prognózis
- Megoldatlan kérdések
- Általános
- Neurológia és neurodegeneráció
- Elfejlődési és degeneratív hiányosságok
- Neurodegeneráció sejtszinten
- Neurodegeneráció funkcionális szinten
- A periféria hozzájárulása
- Immundeficiencia
- Pulmonológia
- Rák
Definíció
A-T egy autoszomális recesszív kisagyi ataxia . Széles körben nevezik genom instabilitás szindrómának, kromoszóma instabilitás szindrómának, DNS javítási zavarnak, DNS károsodási válasz (DDR) szindrómának és ritkábban neurokután szindrómának is. Az A-T-t progresszív kisagyi degeneráció, telangiektázia, immunhiány, visszatérő sinopulmonális fertőzések, sugárérzékenység, korai öregedés és a rák kialakulására való hajlam jellemzi, különösen a limfoid eredetűeknél. Egyéb rendellenességek közé tartozik a gyenge növekedés, a gonádok sorvadása, a késleltetett pubertásfejlődés és az inzulinrezisztens cukorbetegség . Fontos megjegyezni, hogy az A-T komplex betegség, és nem minden embernél azonos a klinikai megjelenés, a tünetek konstellációja és/vagy a laboratóriumi leletek (pl. a telangiektázia nem minden A-T-ben szenvedő egyénnél van jelen, lásd alább a klinikai leírást) .
Az A-T-ben szenvedő betegekből származó sejtek érzékenységet mutatnak az ionizáló sugárzással szemben, kromoszóma-instabilitást, megrövidült telomereket, korai öregedést és a DNS kettősszál-törésekre (DSB) adott hibás választ (áttekintve a és és és újabban a ).
Epidemiológia
A vérszerinti populációk kivételével az A-T minden fajhoz és etnikumhoz tartozó egyént egyformán érint. A prevalenciát <1-9/100 000-re becsülik, bár az előfordulási gyakoriságot 40 000-ből 1-re és 300 000-ből kb. 1-re becsülik.
Klinikai leírás
Mivel nem minden gyermek fejlődik egyformán vagy azonos ütemben, előfordulhat, hogy az A-T diagnózisa csak a korai iskoláskorban kerül felállításra, amikor a neurológiai tünetek (járászavar, kézkoordinációs zavarok, rendellenes szemmozgások) és a telangiektázia megjelenik vagy súlyosbodik. A szakirodalomban az A-T különböző formáit vagy megjelenési formáit írták le, a súlyosabbakat “klasszikus”, “tipikus”, “korán kezdődő” vagy “gyermekkorban kezdődő” A-T-ként, míg az enyhébb formákat “variáns”, “atipikus”, “későn kezdődő” vagy “felnőttkorban kezdődő” A-T-ként emlegetik. A “klasszikus” és az “enyhe” kifejezést használjuk az A-T két különböző, de széles körben elismert klinikai megjelenési formájának megkülönböztetésére. Az enyhe A-T-ben szenvedő embereknél kevésbé súlyos, később kezdődő manifesztációk jelentkeznek, amelyek hosszabb túléléssel járnak (az A-T klasszikus és enyhe klinikai formáinak részletesebb összehasonlítását lásd: Etiológia: Genotípus/fenotípus összefüggések).
Ataxia és egyéb neurológiai tünetek
A betegség klasszikus megjelenési formájában az ataxia először a kisgyermekkorban jelentkezik, amikor a gyermekek elkezdenek ülni és járni. Az A-T-ben szenvedő gyermekek gyakran normális korban kezdenek el járni, de aztán nem sokat javulnak a kezdeti billegő járásukhoz képest (áttekintve a és ). Gyakran előfordul, hogy nehezen állnak vagy ülnek mozdulatlanul, és hajlamosak lassan ide-oda vagy hátrafelé himbálózni. Mivel a legtöbb klasszikus A-T-ben szenvedő gyermeknek az élet első 4-5 évében stabil neurológiai tünetei vannak, kezdetben “ataxiás agyi bénulás”-ként címkézhetik őket, de egy ilyen szindróma létezése nosológiailag nem egyértelmű.
Az általános iskoláskorban a járás egyre nehezebbé válik, és a gyermekek ajtónyílásokat és falakat használnak támaszként. Az A-T-ben szenvedő gyermekek gyakran gyorsan futnak vagy járnak, és ezt furcsán keskeny tartással teszik, az óvatosabb és lassúbb járás tiszteletére. A második évtized eleje körül a klasszikus A-T-vel élő gyermekek közösségi környezetben kerekesszéket kezdenek használni. Az iskoláskorban a gyermekek gyakran egyre nehezebben olvasnak a szemmozgás koordinációjának zavara miatt (lásd alább a “Szem és látás” című részt). Ezzel egyidejűleg a finommotoros funkciók (írás, színezés, evőeszközök használata) és az artikulációs zavarok is jelentkezhetnek (). A nyálzás a várt életkoron túl is fennállhat, különösen kisgyermekeknél, amikor fáradtak vagy koncentrálnak. E neurológiai problémák többsége körülbelül 12-15 éves kor után megáll a fejlődésben.
Az A-T-ben szenvedő egyéneknél azonban bármely életkorban egyre nagyobb nehézséget okozhatnak az önkéntelen mozgások. Ezek számos formát ölthetnek, beleértve a chorea, athetosis, dystonia, myoclonic rángások, vagy különböző remegések, beleértve a ritmikus és nem ritmikus mozgásokat, amelyek megnehezítik a szándékolt mozgásokat . Egyéb extrapiramidális tünetek közé tartozhat a test hipokinéziája vagy bradikinéziája és az arc hipomiméja ().
Az A-T-re jellemző az ínreflexek distalisan proximálisan előrehaladó elvesztése is , ami progresszív szenzoros és motoros neuropátiát tükröz .
Bár számos szisztémás szövődmény okozhat összetett klinikai képet, az A-T klasszikus megjelenésével járó neurológiai hanyatlás jellegzetes mintázata az ábrán látható.
Neuropathológiai leletek
Az A-T neuropatológiai jellemzője a kisagyi vermis és a féltekék diffúz degenerációja vagy atrófiája, amely a Purkinje-sejteket (PC-k) és kisebb mértékben a szemcsés neuronokat érinti. Különböző neuropatológiai rendellenességeket (pl. neuronális elváltozásokat, gliózist és érrendszeri elváltozásokat) figyeltek meg a nagyagyban, az agytörzsben és a gerincvelőben is. (részletesen áttekintve: és újabban: ).
Noha az A-T korai idegrendszeri képalkotó vizsgálatokat komputertomográfiával (CT) végezték, technikai okokból és a sugárzási követelmény miatt az A-T-ben a központi idegrendszer (CNS) és a gerincvelő ábrázolására a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) az előnyben részesített módozat. A T1- és T2-súlyozású MRI-t és újabban diffúziós MRI-t (dMRI) alkalmazó tanulmányok jelentek meg .
A T-T-ben szenvedők többségénél a kisgyermekkori és korai gyermekkori idegrendszeri képalkotó vizsgálatok normálisak ( és nem publikált megfigyelések). A betegség előrehaladtával az MRI-vizsgálatok alátámasztják a változó, progresszív és diffúz kisagyi atrófia kóros leletét . A betegek között figyelemre méltó, hogy a térfogatvesztés mértéke rosszul korrelál a klinikai jellemzőkkel (nem publikált megfigyelések).
A kisagyi atrófia mellett az MRI-vizsgálatok idősebb betegeknél agyi, fehérállományi rendellenességeket mutattak ki, beleértve a hemosiderinlerakódásokat és a mély agyi telangiektatikus ereket, valamint fiatalabb A-T-s betegeknél a kisagyból kiinduló fehérállományi kortikomotoros pályák degeneratív elváltozásait .
Mágneses rezonancia spektroszkópiás (MRS) vizsgálatokat is végeztek az A-T esetében a különböző agyi metabolitok szintjének mérésére, bár némileg ellentmondásos eredményekkel . Lin és munkatársai az összes elemzett metabolit (N-acetil-aszpartát , kolin és kreatin ) csökkent szintjét találták a kisagyi vermisben, a kisagyi féltekékben a metabolitszintek csökkenése felé mutató tendenciával , míg Wallis és munkatársai megnövekedett Cho-szintet figyeltek meg A-T-ben szenvedő felnőttek kisagyában .
A pozitronemissziós tomográfiás (PET) vizsgálatot is végeztek az A-T-ben szenvedő egyének agyi glükózanyagcseréjének mérésére . A PET-képalkotásban rejlő sugárterhelés miatt ebben a vizsgálatban csak 18 éves vagy annál idősebb résztvevők vehettek részt. Bár az A-T-ben szenvedő betegek kisagyában egységesen csökkent a glükóz-anyagcsere, a globus pallidusban megfigyelt fokozott anyagcsere csökkent motoros teljesítménnyel járt együtt. További képalkotó vizsgálatok indokoltak; ezek az eredmények azonban arra utalnak, hogy a pallidusra irányuló mély agyi stimuláció (DBS) terápiás lehetőség lehet az A-T kezelésére .
Telangiectasia
A szemek exponált sclera feletti bulbáris kötőhártyán belüli telangiectasia általában 5-8 éves korig jelentkezik, de néha később vagy egyáltalán nem (2. ábra) . A telangiektázia hiánya nem zárja ki az A-T diagnózisát. Bár potenciálisan kozmetikai problémát jelenthet, a szemtájon belüli telangiectasia nem vérzik vagy viszket, bár néha krónikus kötőhártya-gyulladás vagy allergia miatt tévesen diagnosztizálják. Állandó jellegük, amely nem változik az idő, az időjárás vagy az érzelmek függvényében, megkülönbözteti őket más látható erektől. A telangiektázia a napnak kitett bőrfelületeken is megjelenhet, különösen az arcon és a fülön. They occur in the bladder as a late complication of chemotherapy with cyclophosphamide, have been seen deep inside the brain of older people with A-T , and occasionally arise in the liver and lungs (unpublished observations).
Eye and vision
The telangiectasia do not effect vision and visual acuity is normal in A-T . However, control of eye movement and visual fixation is often impaired affecting functions that require fast, accurate eye movements from point to point (e.g. reading). Az A-T-hez társuló kóros szemmozgások a következők: okulomotoros apraxia, nystagmus (beleértve a horizontális nystagmust az elsődleges tekintetnél, a nystagmust az oldalsó tekintetnél, a posztrotációs nystagmust és a periodikus váltakozó nystagmust), hipometrikus szakkádok és szakkádikus intrúziók, konvergencia/akkomodáció és VOR-rendellenességek . Gyakori a kancsalság. Nehézséget okozhat a szem helyzetének koordinálása és a szemlencse alakítása, hogy a tárgyakat közeli távolságban is tisztán lássák.
Immunológiai megnyilvánulások
Az A-T-ben szenvedők mintegy kétharmadánál az immunrendszer rendellenességei vannak . A leggyakoribb eltérések az immunglobulin egy vagy több osztályának (IgG, IgA, IgM vagy IgG alosztályok) alacsony szintje, a vakcinákra vagy fertőzésekre adott antitestek termelésének elmaradása, valamint a limfopénia, amely különösen a T-limfocitákat érinti. Csökken a csontvelőből kilépő új B-sejtek és a tímuszból kilépő új T-sejtek száma, a naiv B- és T-sejtek arányának csökkenése, valamint az antigénreceptor-repertoár csökkenése. Az A-T-ben szenvedők kis százalékánál az IgG és/vagy IgA hiány mellett az IgM szintje is emelkedett lehet. Ha csecsemő- vagy gyermekkorban ez a tünet jelentkezik, az A-T diagnózisa összetéveszthető a hiper-IgM szindrómával . Az A-T-ben szenvedő egyének többségénél az immunológiai eltérések idővel nem romlanak, de körülbelül 10%-uknál súlyosabb problémák alakulnak ki, leggyakrabban a humorális immunitással .
Az A-T-ben szenvedőknél gyakoriak a sinopulmonális fertőzések . Minden A-T-ben szenvedő gyermek immunrendszerét meg kell vizsgálni, hogy kiszűrjék a súlyos problémákkal küzdőket, akiknek kezelésre van szükségük a fertőzések számának vagy súlyosságának minimalizálása érdekében.
Az A-T-ben szenvedőknél fokozott az autoimmun vagy krónikus gyulladásos betegségek kialakulásának kockázata. Ez a kockázat valószínűleg az immunhiány másodlagos hatása, és nem az ATM fehérje hiányának közvetlen hatása. A-T-ben az ilyen rendellenességek leggyakoribb példái közé tartozik az immuntrombocitopénia (ITP), az ízületi gyulladás számos formája és a vitiligo.
Az A-T-ben szenvedők kevesebb mint 10%-ánál alakul ki krónikus bőrgranuloma, amely feltehetően a rendellenes gyulladás következménye.
Légúti manifesztációk
A krónikus tüdőbetegség az A-T-ben szenvedők több mint 25%-ánál alakul ki. Az A-T-ben szenvedő személynél a tartós köhögés, a mellkasi torlódás és/vagy a sípoló légzés a tüdőbetegség korai tünetei lehetnek. Ezek a tünetek egyéb szisztémás tünetek hiányában is jelentkezhetnek, ami késleltetett kezelést eredményezhet. Ha a légúti tüneteket figyelmen kívül hagyják, a tüdőbetegség súlyos tünetei léphetnek fel, amelyek közé tartozik a bronchiectasis, a visszatérő tüdőgyulladás, a tüdőfibrózis és az intersticiális tüdőbetegség (ILD). Bár nem mindig elkerülhető, az okok felismerésével és korai kezeléssel e betegségek némelyike megelőzhető.
Az immunrendellenesség az A-T-ben visszatérő tüdőgyulladáshoz, bronchiectasishoz és ILD-hez vezethet. A nem megfelelő köhögésből eredő rossz nyálkahártya-tisztulás és a károsodott bulbáris funkcióból eredő krónikus aspiráció fokozhatja a krónikus légúti tünetek súlyosságát.
A T-T-ben gyakori a restriktív tüdőbetegség, amelyet a normálisnál alacsonyabb kényszerített vitálkapacitás (FVC) jellemez. Az alacsony FVC és a csökkent tüdőrezerv az A-T-ben szenvedőknél növelheti a légzőszervi betegségek, a szisztémás stressz és a műtétekhez szükséges altatási eljárások okozta tüdőszövődmények kockázatát. A restriktív tüdőbetegségben szenvedők azonosítása segíthet a szolgáltatóknak elkerülni a légzőszervi szövődményeket az elektív és nem elektív anesztézia és műtét során. A restriktív tüdőbetegség okai közé tartozik a légzőizomzat gyengesége, a légzésben részt vevő izmok koordinációs zavarai és az ILD . A megrövidült telomerek és az ionizáló sugárzásra való érzékenység szintén jellemző az A-T-re, és növelheti a szövődmények, például a tüdőfibrózis kockázatát rosszindulatú daganatok kezelése során .
Két tanulmány összefüggést talált az IL6 és IL8 pro-inflammatorikus citokinek magasabb szisztémás szintje és az A-T-ben szenvedők alacsonyabb százalékos FVC-szintje között, ami a gyulladás és a tüdő hanyatlása közötti kapcsolatra utal ebben a betegségben .
Rák
Az A-T-ben szenvedőknél a rákos megbetegedések előfordulása jelentősen megnövekedett (körülbelül 25%-os életkori kockázat). A limfómák és leukémiák leggyakrabban a 20 évnél fiatalabb klasszikus A-T-ben szenvedőknél fordulnak elő, de a felnőttek is hajlamosak mind a limfoid tumorokra, mind a különböző szilárd tumorokra, beleértve az emlő-, máj-, gyomor- és nyelőcsőrákot (nem publikált megfigyelések). Az Egyesült Királyságból és Hollandiából származó kombinált kohorszokon átfogó elemzést végeztek a betegség klasszikus és enyhe formáiban előforduló daganattípusokról .
Még nem lehet megjósolni, hogy mely A-T-ben szenvedő egyéneknél alakul ki rák, és ellentétben számos szolid tumor felügyeletével (pl. mammográfia, kolonoszkópia, PSA-szint), nincsenek elfogadott módszerek a limfómák és leukémiák felügyeletére. A vérképzőszervi rákot diagnosztikai lehetőségként kell figyelembe venni, ha potenciális tünetek (pl. tartósan duzzadt nyirokcsomók, megmagyarázhatatlan láz) jelentkeznek.
Rák az A-T hordozóknál
A hordozók, vagyis azok, akik az ATM gén egy mutáns példányával rendelkeznek, mint például az A-T-ben szenvedő személyek szülei, általában egészségesek. Egy szisztematikus metaanalízis azonban megállapította, hogy az ATM mutáció hordozóinak élettartama csökken a rák (emlő- és gyomor-bélrendszeri rák) és az ischaemiás szívbetegség miatt .
Az ATM-et különösen az emlőrákra való hajlam mérsékelt kockázatú vagy mérsékelt penetrációjú génjének tekintik . A női hordozókat az általános populációhoz képest körülbelül 2,3-szoros megnövekedett kockázatúnak tekintik az emlőrák kialakulására . Egy 2016-os metaanalízis szerint a hordozók esetében az emlőrák kumulatív kockázata 50 éves korig körülbelül 6%, 80 éves korig pedig körülbelül 30% . A szokásos mellrákmegfigyelés, beleértve a havi mell önvizsgálatot és a mammográfiát az életkornak megfelelő szokásos ütemezésben, ajánlott, kivéve, ha az egyénnek egyéb kockázati tényezői vannak (pl. emlőrák a családban).
Sugárzásérzékenység
A-T-vel élők fokozottan érzékenyek az ionizáló sugárzásra (röntgen- és gamma-sugárzás), amely citotoxikus lehet. A röntgensugárzásnak való kitettséget azokra az időpontokra kell korlátozni, amikor az orvosilag szükséges diagnosztikai célokra. A rák vagy bármilyen más okból végzett sugárterápia általában káros az A-T-ben szenvedő egyénekre, és csak ritka esetekben és csökkentett dózisban szabad végezni. Bár az A-T sejtek kultúrában megváltozott DNS-károsodási választ mutatnak más genotoxikus anyagokra (pl. ultraibolya fény), az A-T-ben szenvedő egyéneknél nem emelkedik a bőrrák előfordulása, és a napozással is normálisan megbirkóznak, így nincs szükség különleges óvintézkedésekre a napfénynek való kitettség esetén.
Sugárzásérzékenység hordozóknál
Az ATM-mutáció heterozigóta hordozóinak tenyésztett sejtjeiről azt jelentették, hogy változó, de “köztes” érzékenységet mutatnak a sugárzással szemben, érzékenyebbek, mint a normál kontrollsejtek, de kevésbé érzékenyek, mint a homozigóta ATM null sejtek . Klinikai szempontból egy 1998-as, A-T családok heterozigótáin végzett vizsgálat nem mutatott ki túlérzékenységet a terápiás sugárzással szemben a prosztata- és emlőrákban szenvedő hordozók esetében . Bár egy tanulmány arról számolt be, hogy azoknál a nőknél, akik specifikus ritka patológiai ATM missense variánsokkal rendelkeznek, és akik terápiás sugárkezelésben részesülnek, megnövekedhet a kontralaterális emlőrák kialakulásának kockázata , ez az elővigyázatosság nem vonatkozik a hordozók többségére, akiknél emlőrák vagy bármely más rák alakul ki. Véleményünk szerint az A-T hordozók rákterápiájának azon kell alapulnia, amit a jelenlegi és legjobb gyógyítási lehetőségnek tartanak.
Táplálkozás, nyelés és táplálkozás
A táplálkozás és nyelés (deglutáció) az A-T-vel élők számára az életkor előrehaladtával nehézségekbe ütközhet . A táplálkozás és nyelés elsődleges célja a biztonságos, megfelelő és élvezetes étkezés. Az önkéntelen mozgások megnehezíthetik az önálló táplálkozást, és rendetlen vagy túlságosan elhúzódó étkezéseket eredményezhetnek. Általában a 30 percnél hosszabb étkezések stresszesek lehetnek, zavarhatják az egyéb napi tevékenységeket, és veszélyeztethetik a folyadék- és tápanyagbevitelt.
A diszfágia gyakori az A-T-ben, és jellemzően az élet második évtizedében jelentkezik, mivel a neurológiai változások zavarják a biztonságos és hatékony nyeléshez szükséges száj- és garatmozgások koordinációját. A szájat érintő koordinációs problémák megnehezíthetik a rágást és megnövelhetik az étkezések időtartamát. A garatot érintő problémák folyadék, étel és nyál aspirációját okozhatják. Az egyidejű csendes aspirációval járó diszfágia tüdőproblémákat okozhat, mivel az étel vagy a folyadékok légutakból való kiürülése károsodik.
A diszfágia a táplálkozás károsodását is eredményezheti, mivel az étkezés folyamata lassúvá és nehézkessé válik. Néhány A-T-ben szenvedő ember abbahagyja az evést vagy csökkenti az étkezés során történő táplálékfelvételt, mert frusztrált vagy fáradt a folyamat miatt. Az elégtelen kalóriabevitel veszélyeztetheti a növekedést gyermekeknél és a testsúly megtartását idősebbeknél, hozzájárulva az egészséges, életkoruknak megfelelő személyekhez képest alacsonyabb testtömegindexhez (BMI). A rossz táplálkozás eltúlozhatja a neurológiai fogyatékosság megjelenését. A rendellenes légzés-nyelés kapcsolat összefüggésbe hozható az aspiráció fokozott kockázatával, és már az A-T táplálkozási és tüdőbetegségek kialakulása előtt jelezheti a nyelési problémákat. A nyelési problémák figyelmeztető jeleit az 1. táblázat mutatja be.
Endokrin rendellenességek
Szegény növekedés
A rossz növekedés az A-T gyakori jellemzője. Táplálkozási problémák, fertőzések és megváltozott növekedési faktor- és hormonszintek javasolták, hogy hozzájáruljanak ehhez a növekedési zavarhoz . Az A-T-ben szenvedő betegek izraeli kohorszában az endokrin rendellenességeket vizsgáló tanulmány kimutatta, hogy a növekedési zavar már csecsemőkorban jelen volt, még a neurológiai tünetek és a gyermekek életkorának előrehaladtával általában megfigyelhető táplálkozási problémák megjelenése előtt. Ez a vizsgálat azt is kimutatta, hogy a növekedési zavar a nőknél szembetűnőbb, mint a férfiaknál, és hogy ez a különbség már abban az életkorban megmutatkozik, mielőtt a gonadotropinok elkezdenék befolyásolni a növekedési ütemet.
Késleltetett pubertásfejlődés/gonáddiszgenezis
A termékenységet gyakran az A-T egyik aspektusaként írják le. Míg az A-T egérmodelleknél ez minden bizonnyal így van , embernél talán pontosabb lenne a reproduktív rendellenességeket gonád atrófiaként vagy dysgenezisként leírni, ami késleltetett pubertásfejlődést és korai menopauzát okoz. Úgy tűnik, hogy a gonádok fejlődésének és működésének rendellenességei a nőstényeknél szembetűnőbbek, mint a hímeknél. Tudomásunk van terhességről az A-T enyhe formáiban szenvedőknél ( és nem publikált megfigyelések), de a betegség klasszikus formájában szenvedőknél nem.
Inzulinrezisztens cukorbetegség
Az A-T-ben szenvedő betegek egy kisebb hányada szenved inzulinrezisztens cukorbetegségben, amely jellemzően a betegség progressziójának késői eseményeként jelentkezik. Megjegyzendő, hogy csökkent inzulinérzékenység és diszglikémia olyan A-T-s egyéneknél is megfigyelhető, akiknek nincs cukorbetegségük.
Haj és bőr
A-T okozhatja a korai öregedés jellemzőit, például a haj korai őszülését . Az A-T-ben szenvedő embereknél a vitiligo és a szemölcsök gyakoribbak lehetnek, amelyek kiterjedtek és a kezelésre visszahúzódóak lehetnek ( és nem publikált megfigyelések).
Alvás
Érdekes, hogy más neuromotoros rendellenességekkel, például a Duchenne-izomdisztrófiával ellentétben az éjszakai poliszomnográfia nem azonosított rendszeres alvással kapcsolatos gázcsere-rendellenességeket az A-T-ben szenvedő betegeknél. A vizsgált alanyok többségénél csökkent alváshatékonyságot figyeltek meg, ami összefüggésbe hozható a krónikus betegségekkel.
Kogníció
Nagyon kevés neuropszichológiai vizsgálatot végeztek A-T-ben szenvedő egyéneken. Egy 2000-ben végzett vizsgálat hiányosságokat mutatott ki az időtartam megítélésében (azaz az “explicit időintervallumok megítélésében” vagy a perceptuális időzítésben) .
A későbbi vizsgálatok azt mutatták, hogy bizonyos kognitív hiányosságok viszonylag korán megjelennek az A-T-ben, majd a betegség későbbi szakaszaiban szélesebb körűvé és mélyebbé válnak . Ezekben a vizsgálatokban specifikus károsodásokat figyeltek meg az intellektuális működésben, a nonverbális memóriában, a verbális absztrakt gondolkodásban és számításban, valamint a végrehajtó funkciókban. Kifejezett hiányosságokat figyeltek meg az észlelési időzítésben is; a nyelvi működés azonban nem károsodott, és az A-T-ben szenvedő gyermekeknél az “expresszív nyelv” még a betegség későbbi szakaszaiban is erősségként jelentkezett. Az A-T-ben észlelt kognitív zavarokat a kisagyi kognitív affektív szindróma (CCAS) jellemzőinek találták.
Ortopédiai megnyilvánulások
A lábak szerzett deformitása gyakori az A-T-ben szenvedőknél (nem publikált megfigyelések), és súlyosbítja az egyének járási nehézségeit a koordinációs zavarok miatt. Skoliózis is előfordul ( és nem publikált megfigyelések), de viszonylag ritka. Alkalmanként az A-T-ben szenvedő egyéneknél az ujjak kontraktúrája alakul ki, leggyakrabban gyulladásos kötőszöveti betegség miatt, de néha neuropátia miatt is.
Megnyilvánulások idősödő vagy idősebb A-T-ben szenvedő betegeknél
A húszas éveiket túlélő A-T-ben szenvedő betegeknél bizonyos problémák váratlanul nagy gyakorisággal fordulnak elő. A 2. táblázat felsorolja ezeket a problématípusokat.
Kiemelendőek a máj rendellenességei, mint például emelkedett szérum transzamináz szint, steatosis és nem alkoholos cirrózis, beleértve a fibrotikus elváltozásokat is, megfigyeltek az A-T-ben szenvedők életkorának előrehaladtával, valamint emelkedett triglicerid- és koleszterinszinteket .
A rosszindulatú megbetegedések spektruma is eltérő a klasszikus A-T-ben szenvedő idősebbeknél, mivel 20 éves kor felett mind a limfoid malignitások, mind a szolid tumorok kialakulásának fokozott kockázata fennáll (nem publikált megfigyelések).
A-T egyéb megnyilvánulásai
Néhány A-T-ben szenvedő embernél hólyag- és/vagy bélinkontinencia jelentkezik, amely inkább az átvitel nehézségeiből, mint hosszfüggő neuropátiából ered. Egyeseknél visszatérő hányás is előfordul, amely a jelek szerint reggelente gyakoribb. Ez az átmeneti, de ismétlődő hányás összefügghet a szemmozgás-rendellenességek kialakulásával, mivel az emberek a fejmozgással mozgásbetegség vagy szédülés érzetét kelthetik. Ez a tünet kezelhető utazási betegség elleni gyógyszerekkel, és általában hónapok alatt megszűnik, esetleg a szemmozgás-rendellenességek súlyosabbá válásával. ( és nem publikált megfigyelések).
Etiológia
Genetika
Az A-T öröklődési módja autoszomális recesszív. Az A-T-t az ATM (ataxia telangiectasia, mutated) gén mutációi okozzák, amelyet Savitsky és munkatársai 1995-ben klónoztak . Az ATM az emberi 11q22-q23 kromoszómán található, és 66 exonból (négy nem kódoló és 62 kódoló) áll, amelyek 150 kb genomiális DNS-t fednek le.
Genotípus/fenotípus összefüggések
Az ATM gén nagy kiterjedésű, és bár bizonyos populációkban a founder-effektus miatt nagyobb az azonos mutációk gyakorisága, a génnek nincs egy olyan területe, amely különösen érzékeny a mutációra. Mutációkat azonosítottak a humán ATM gén proximális, centrális és disztális régióiban . Ezek között elsősorban nonszensz mutációk és beillesztésekből és deléciókból eredő frame shiftek, de miszense és leaky splice-site mutációk is szerepelnek. Gyakori az összetett heterozigozitás .
1998-ban genotípus/fenotípus elemzést végeztek egy kis csoporton, akiknél az A-T kevésbé súlyos klinikai megjelenési formái voltak . Ezt követően a betegség súlyosságával és a rák kialakulásával kapcsolatos genotípus/fenotípus összefüggések további elemzéseit végezték el nagyobb A-T kohorszokon ( és áttekintették a ).
Röviden összefoglalva, az ATM mutációk többsége csonka, ami rendkívül instabil fehérjefragmentumokat hoz létre. Ilyen esetekben az ATM fehérje western blottinggal nem mutatható ki, és ATM kináz aktivitás nem figyelhető meg. Az ilyen mutációkkal rendelkező egyéneknél az A-T klinikai megjelenése klasszikus, és betegségük súlyossága viszonylag előre jelezhető lefolyású (lásd az 1. ábrát és a 3. táblázatot). Azok az A-T-ben szenvedő egyének, akiknek (western blot segítségével megfigyelhető) ATM fehérje maradványokkal rendelkeznek, amelyekből hiányzik a kinázaktivitás, szintén a klasszikus fenotípussal jelentkezhetnek.
Egyes miszense mutációk, in-frame mutációk vagy szivárgó splice-site mutációk lehetővé teszik a működő ATM fehérje maradék mennyiségének termelődését . Az ATM fehérje kimutatható western blotokon, és bizonyos szintű kinázaktivitás is jelen van. Az ilyen típusú ATM-mutációkkal rendelkező egyéneket hagyományosan “atipikus” vagy “variáns”, újabban pedig “enyhe” néven emlegetik. Mivel valamilyen mértékben megmarad az ATM funkciója, akár normális, akár mutáns fehérjéből, klinikai lefolyásuk összességében kevésbé súlyos, és betegségük lassabban progrediál (3. táblázat). Megjegyzendő, hogy a betegség enyhe formájában a rák diagnózisa megelőzheti az A-T diagnózisát. Mivel a sugárterápia és a radiomimetikus kemoterápia különösen citotoxikus lehet az ebben a betegségben szenvedő egyéneknél, az A-T diagnózisát minden olyan rákos egyénnél meg kell fontolni, akinek nem diagnosztizált rendellenessége járászavarral vagy szemmozgás-rendellenességgel jár, különösen, ha a tünetek progresszívek.
Enyhe esetekről is beszámoltak, amelyeknél a neurológiai tünetek felnőttkorban jelentkeztek a gyermekkorral szemben ; azonban legalább egy esetről szóló beszámolóban a szerzők nem tudták véglegesen kizárni, hogy gyermekkorban enyhe neurológiai rendellenességek álltak fenn .
Érdekes, hogy az irodalomban három dokumentált “null” enyhe esetről számoltak be . Az ő betegségük neurológiai megjelenése és lefolyása enyhe. Ezeknek a betegeknek azonban nulla ATM-mutációjuk van (frameshift és splice site mutációk, amelyek csonkolást okoznak), nincs Western blot analízissel kimutatható ATM fehérje, nincs kináz aktivitás és a klasszikus A-T-re jellemző sejtfenotípus. Ezért ezek az egyének valahogyan kompenzálják a működő ATM-fehérje hiányát. Bár ritkák, ezek a betegek különösen érdekesek, mert a klinikai lefolyásuk súlyosságát módosító genetikai és/vagy környezeti tényezők a kezelési beavatkozások célpontjai lehetnek.
A többi A-T “változatot” már korábban, 1992-ben leírták. Ezek az egyének klasszikus klinikai tüneteket mutattak, de köztes sejtes sugárérzékenységű fenotípussal rendelkeztek. Tekintettel arra, hogy egyes egyének – bár ritkán – enyhe lefolyású betegséggel, de klasszikus sejtes sugárérzékenységgel jelentkezhetnek, úgy tűnik, hogy a klinikai súlyosság nem mindig korrelál a tenyésztett sejtek in vitro sugárérzékenységével.
Patofiziológia: hogyan okoz az ATM fehérje elvesztése multiszisztémás rendellenességet?
Az ATM gén egy nagy, 3056 aminosavból álló, azonos nevű fehérjét kódol, amelynek legismertebb és vitathatatlanul legjobban megértett szerepe a DNS DSB-kre adott sejtválasz koordinálása. Az ATM-kináz azonban oxidatív stresszre, a genotoxikus stressz egyéb formáira és más, a sejtek homeosztázisát befolyásoló stresszorokra is reagál, ami a downstream szubsztrátok egyre bővülő listájának közvetlen foszforilációját és szabályozását eredményezi ( és áttekintve a ). Az ATM fehérje jellemzőinek összefoglalása a 4. táblázatban található.
Rák
Az ATM fehérje hiányában a DNS DSB-kre reagáló jelátviteli hálózat hibás, és a genotoxikus stressz más típusaira adott válaszok különböző mértékben csökkennek. Az eredmény genomi instabilitás, ami rákos megbetegedések kialakulásához vezethet.
Sugárérzékenység
A sugárzás (pl. rákos megbetegedések sugárterápiája) és a sugárzásmódosító vegyületek (pl. a rákos kemoterápiás protokollokban használt vegyületek) DSB-ket és más DNS-elváltozásokat idéznek elő, amelyek javítása súlyosan károsodik, ha az ATM hiányzik. Következésképpen az ilyen szerek különösen citotoxikusnak bizonyulhatnak az A-T-ben szenvedők számára.
Immunrendszeri hibák és immunrendszerrel összefüggő rákok
A limfociták fejlődése során génátrendeződéseken mennek keresztül a klonális sokféleség és az osztályváltó rekombináció létrehozása érdekében, amely folyamatok DSB-ket hoznak létre. ATM hiányában ezeknek a DSB-knek a hatékony javítása nehézségekbe ütközik . Ennek eredményeképpen sok A-T-ben szenvedő embernél csökken a limfociták száma és a limfocita funkció bizonyos mértékű károsodása (például a vakcinákra vagy fertőzésekre adott válaszként antitestek előállításának képessége) . Ezenkívül kromoszómatranszlokációk is előfordulhatnak az aberráns DSB-javítás eredményeként, ami hajlamossá teszi ezeket a sejteket a rák kialakulására (limfómák és leukémiák) (lásd az 5. táblázatot).
Érdekes, hogy az Atm hiányos egerek antioxidánsokkal, például tempol, N-acetil-cisztein (NAC) vagy a nitroxid-antioxidáns CTMIO késlelteti a tímiás limfóma kialakulását, ami arra utal, hogy a megnövekedett ROS és/vagy abnormális redox-szignalizáció által jellemzett oxidatív stressz szerepet játszik a limfómagenezisben ezekben az állatokban és talán az emberben is.
Neurodegeneráció
A-T egyike a számos DNS-javítási rendellenességnek, amely neurológiai rendellenességeket és/vagy neurodegenerációt eredményez (áttekintve a ). Vitathatatlanul az A-T néhány legpusztítóbb tünete a progresszív kisagyi degeneráció eredménye, amelyet a PC-k fokozatos elvesztése és/vagy aberráns elhelyezkedése, és kisebb mértékben a szemcsesejtek fokozatos elvesztése jellemez . Ennek a sejthalálnak az oka nem ismert, bár számos hipotézist javasoltak (áttekintve: ). Az A-T-vel járó neurodegenerációt magyarázó jelenlegi hipotéziseket a 6. táblázat foglalja össze. Az eddig rendelkezésre álló bizonyítékok nagy része azt az elképzelést támasztja alá, hogy a genotoxikus és/vagy oxidatív stresszre adott hibás válasz hozzájárul a neuronális sejtek működési zavarához és halálához az A-T-ben. A 6. táblázatban szereplő hipotézisek azonban nem feltétlenül zárják ki egymást, és az ATM hiánya vagy hiánya esetén egynél több mechanizmus állhat a neuronális sejthalál hátterében.
Fontos, a kisagyi sejtek elvesztése nem magyarázza az A-T-ben szenvedőknél megfigyelhető összes neurológiai rendellenességet, és az ATM-hiánynak a kisagyon kívüli más agyterületekre gyakorolt hatásait jelenleg is aktívan vizsgálják.
Tüdőbetegség
A bulbáris gyengeséghez hozzájáruló neurológiai hiányosságokon és a krónikus sinopulmonális fertőzésekre való fogékonysághoz hozzájáruló immundeficienciákon kívül számos más tényező is befolyásolhatja a tüdőbetegség kialakulását A-T-ben. Ezek közé tartozik a korai öregedés, a gyulladás, az oxidatív stressz és a tüdőben idővel bekövetkező károsodások megfelelő helyreállításának képtelensége. A telomerek rövidülése szintén az A-T jellemzője, és mind az idiopátiás, mind a genetikai alapú ILD-kkel összefüggésbe hozható .
Gonáddiszgenezis
Miatt, hogy a meiózis elindításához programozott DSB-k keletkeznek, az ATM hiánya esetén meiotikus hibák és leállás léphet fel ( és áttekintve a ), ami hozzájárulhat az A-T-vel járó gonáddiszgenezishez.
Progerikus elváltozások
Az A-T-ben szenvedő emberek sejtjei genomiális instabilitást, lassú növekedést és korai öregedést mutatnak kultúrában, rövidített telomereket és folyamatos, alacsony szintű genotoxikus stresszválaszt . Ezek a tényezők hozzájárulhatnak az A-T-ben szenvedőknél néha megfigyelhető progériás bőr- és hajelváltozásokhoz. Például a DNS-károsodás és a genomiális instabilitás melanocita őssejtek (MSC) differenciálódását okozza, ami őszülést eredményez. Így az ATM “őssejt-ellenőrzési pontként” működhet, amely véd az MSC differenciálódástól és a haj korai őszülésétől . Az A-T ezen aspektusának átfogó áttekintése, beleértve az alapjául szolgáló különböző biokémiai útvonalakat, már megtörtént .
Inzulinrezisztens cukorbetegség
Az a megállapítás, hogy az inzulin jelátvitel a 4E-BP1 ATM-függő foszforilációját indukálja, 2000-ben jelent meg . Azóta mások kimutatták, hogy az inzulin és az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1) / IGF-1 receptor tengelyt az ATM elvesztése befolyásolja sejtmodellekben, Atm-/- egerekben és A-T-ben szenvedő betegekben (a közelmúltban áttekintve a és ). Továbbá, az Atm fehérje elvesztése ApoE-/- egerekben növeli az inzulinrezisztenciát és súlyosbítja a metabolikus szindróma egyéb jellemzőit . Ezért az ATM inzulin és IGF-1 metabolikus jelátvitelben betöltött szerepe magyarázhatja az A-T-ben néha megfigyelhető diabéteszes fenotípust.
Növekedett alfa-fetoprotein (AFP) szint
Az AFP szintje minden újszülöttnél nagyon magas, és általában az első egy év és 18 hónap között csökken a felnőtt szintre. Az A-T-ben szenvedők körülbelül 95%-ának emelkedett a szérum AFP-szintje kétéves kor után, és úgy tűnik, hogy a mért AFP-szintek az idő múlásával lassan emelkednek . Hogy az A-T-ben szenvedő egyének többségének miért emelkedett az AFP-szintje, egyelőre nem ismert.
A telangiektázia megjelenése
A telangiektázia vagy az ATM fehérje hiányában a tágult, megnagyobbodott erek oka még nem ismert.
Diagnózis
Mivel az A-T annyira ritka, az orvosok nem feltétlenül ismerik a tüneteket vagy a diagnózis felállításának kritériumait. A telangiektázia késői megjelenése szintén akadálya lehet a diagnózis felállításának.
Az A-T diagnózisa általában a klinikai jellemzők és a specifikus laboratóriumi eltérések kombinációja alapján állítható fel. A legtöbb A-T-ben szenvedő embernél számos rendellenes laboratóriumi lelet fordul elő, de nem minden rendellenesség fordul elő minden betegnél. Ezeket a rendellenességeket a 7. táblázat tartalmazza.
Az A-T diagnózisa megerősíthető az ATM fehérje és/vagy az ATM-kináz aktivitás hiánya vagy hiánya a limfocitákból vagy bőrbiopsziából létrehozott tenyésztett sejtvonalakban, illetve az ATM gén patológiai mutációinak azonosításával. Ezekre a speciálisabb vizsgálatokra nem mindig van szükség, de különösen akkor hasznosak, ha az egyén tünetei atipikusak.
Amint a teljes exom szekvenálás a szokatlan és/vagy megmagyarázhatatlan tünetekkel rendelkező egyének esetében standard klinikai gyakorlattá válik, valószínű, hogy több, az A-T enyhe formáiban szenvedő személyt fognak diagnosztizálni ( és nem publikált megfigyelések). Ez szükségszerűen meg fogja változtatni az A-T fenotípusos kifejeződéséről alkotott nézeteinket.
Differenciáldiagnózis
Egyéb hasonló tünetekkel vagy laboratóriumi jellemzőkkel rendelkező rendellenességek vannak, amelyeket az orvosok figyelembe vehetnek az A-T diagnosztizálásakor . A három leggyakoribb rendellenesség, amelyet néha összetévesztenek az A-T-vel: az agyi bénulás, a veleszületett szemmotoros apraxia és a Friedreich-féle ataxia. Ezek mindegyike megkülönböztethető az A-T-től a neurológiai vizsgálat és a klinikai anamnézis alapján (nem publikált megfigyelések).
Cerebralis bénulás (CP)
A CP a motoros funkciók bármely nem progresszív rendellenességét leírja, amely az agy fejlődési rendellenességéből vagy korai károsodásából ered . Mivel a legtöbb A-T-ben szenvedő gyermek életének első 4-5 évében stabil neurológiai tünetekkel rendelkezik, nem ritka az agyi bénulás téves diagnózisa . A már elért mérföldkövek és a kialakult neurológiai funkciók azonban nem romlanak a CP-ben, ahogyan az A-T-ben szenvedő gyermekeknél gyakran előfordul a késői iskoláskor előtti években. Ezenkívül a legtöbb CP-s gyermeknél a regionális vagy diffúz spaszticitás olyan mintázatot mutat, amely az A-T-nél nem figyelhető meg.
Azokat a ritka egyéneket, akiknél a statikus rendellenesség túlnyomórészt kisagyi jellemzőkkel jellemezhető, “ataxiás CP”-nek nevezik (ez a kifejezés bizonytalan nosológiájú). Az ebbe a csoportba tartozó egyének többsége nem kezd el normális életkorban járni; az A-T-ben szenvedő gyermekek többsége azonban igen, bár gyakran kezdettől fogva “billegnek”. A CP okozta ataxiában szenvedő gyermekeknél nem jelentkeznek az A-T-hez társuló laboratóriumi eltérések.
Kongenitális szemmotoros apraxia
A kongenitális szemmotoros apraxia (COMA; Cogan OMA) a vizuális szakkádok késleltetett fejlődésének ritka rendellenessége . A COMA korán kialakul és idővel javul, míg az A-T-ben a hasonló szakkadikus nehézségek idővel, jellemzően az iskoláskor elején súlyosbodnak.
Friedreich-tataxia (FA vagy FRDA)
Az FRDA a gyermekkori ataxia leggyakoribb genetikai oka és a leggyakoribb autoszomális recesszív kisagyi ataxia . Az FRDA-ban az ataxia jellemzően 10 és 15 éves kor között jelentkezik, és az A-T-től a telangiectasia és az oculomotoros apraxia hiánya, az ínreflexek korai hiánya, a normális AFP, a scoliosis gyakori jelenléte és az EKG rendellenes jellemzői különböztetik meg. Az FRDA és az A-T a propriocepció tekintetében is különbözik. Az FRDA-ban szenvedő egyéneknél az egy helyben állás nehézségei jelentkeznek, amelyeket a szemek becsukása jelentősen fokoz (pozitív Romberg-jel). Ez nem jellemző az A-T-re, bár az A-T-ben szenvedőknek nagyobb nehézséget okozhat az egy helyben állás nyitott szemmel ( és nem publikált megfigyelések).
Más ritka rendellenességek is vannak, amelyek összetéveszthetők az A-T-vel, vagy a hasonló klinikai jellemzők, vagy egyes laboratóriumi jellemzők hasonlósága, vagy mindkettő miatt. Ezek közé tartozik: ataxia oculomotoros apraxia 1. típus (AOA1), ataxia oculomotoros apraxia 2. típus (AOA2, más néven SCAR1), ataxia telangiectasia like disorder (ATLD) és a Nijmegen breakage syndrome (NBS). E rendellenességek klinikai és laboratóriumi jellemzőinek összehasonlítása a 8. táblázatban található.
A rendellenességek megkülönböztetése gyakran lehetséges a klinikai jellemzők és a kiválasztott laboratóriumi vizsgálatok alapján. Azokban az esetekben, amikor a megkülönböztetés nem egyértelmű, DNS-szekvenálás és/vagy fehérjevizsgálatok (pl. Western blot vagy kinázvizsgálatok az abnormális fehérjeszint vagy aktivitás kimutatására) segíthetnek a végleges diagnózis felállításában.
Preimplantációs genetikai diagnózis, antenatális diagnózis és hordozóazonosítás
A preimplantációs genetikai diagnózis (PGD) segítségével elkerülhető az érintett gyermek születése. A PGD-t sikeresen végezték olyan szülőknél, akiknek A-T-vel érintett gyermekük (vagy gyermekeik) van, és legalább két esetről szóló beszámoló jelent meg az irodalomban.
Az antenatális diagnosztika és a hordozó azonosítása költséghatékonyan elvégezhető a családokban, ha az érintett gyermek ATM-mutációit azonosították. A születés előtti diagnózis haplotípus-elemzéssel is elvégezhető, ha az érintett gyermeknél egyértelmű diagnózist állítottak fel. Ebben az esetben az ATM-génen belüli és körüli DNS-polimorfizmusok akkor is felhasználhatók, ha a patogén mutációk nem ismertek.
A hordozóvizsgálat az általános populációban, azaz a betegséget okozó mutációk azonosítására tett kísérlet egy nem rokon egyén (például egy ismert A-T-hordozó házastársa) ATM-génjében, jelentős kihívást jelent. Az ATM gén rendkívül nagy, és gyakran tartalmaz olyan polimorfizmusokat, amelyek nem befolyásolják a fehérje működését. A klinikusok nem mindig tudják megjósolni, hogy egy adott variáns betegséget okoz-e vagy sem.
A SCID újszülöttkori szűrővizsgálat kimutatja az A-T-t
A súlyos kombinált immunhiány (SCID) újszülöttkori szűrővizsgálata a csecsemők szárított vérmintáiból kimutatja a nyiroksejthiányra jellemző T-sejt receptor és B-sejt kappa-deletáló rekombinációs kivágási köröket (TREC és KREC). A T- és B-sejtek hiányával vagy hiányával jellemezhető egyéb rendellenességek is kimutathatók ezzel a teszttel . A T-sejtes limfopéniával és A-T-vel rendelkező csecsemőket az exom-szekvenálással kombinált SCID újszülöttkori szűrővizsgálattal diagnosztizálták . Bár jelenleg nincs betegségmódosító terápia vagy gyógymód az A-T-re, a csecsemőkori diagnózis lehetővé teszi a korai családi felvilágosítást és genetikai tanácsadást (lásd alább), valamint a korai és agresszívebb szupportív ellátást.
Genetikai tanácsadás
A genetikai tanácsadás felvilágosítást nyújthat a családoknak a testvérek és más családtagok A-T-re vonatkozó genetikai vizsgálatának megvalósíthatóságáról és lehetséges következményeiről. A genetikai tanácsadás segíthet a vizsgálati eredmények értelmezésében is.
Kezelés
Az A-T kezelése és terápiája tüneti és támogató jellegű. Mivel az A-T összetett betegség, nem minden betegnél jelentkeznek ugyanolyan tünetek, és a betegség előrehaladásának üteme és a szövődmények kialakulása is eltérő lehet. Az A-T különböző megnyilvánulásaira alkalmazott kezelések, valamint a lehetséges terápiák, köztük az antioxidáns és a mutációra irányuló megközelítések rövid áttekintését végeztük el.
Neurológiai problémák
Nincs olyan ismert kezelés, amely lassítaná vagy megállítaná az A-T-vel járó neurológiai hiányosságok progresszióját. A fizikai, foglalkoztató és beszédterápiák, valamint a testmozgás segíthetnek a funkciók fenntartásában, de nem lassítják a neurodegeneráció lefolyását. A terápiás gyakorlatokat nem szabad a fáradtságig használni, és nem szabad zavarni a mindennapi élet tevékenységeit.
A tünetek kezelésében hasznosak lehetnek bizonyos Parkinson- és epilepsziaellenes gyógyszerek. Az általánosan felírt gyógyszerek közé tartozik a trihexifenidil (Artane), az amantadin , a baclofen és a BOTOX® injekciók. A kevésbé gyakran felírt gyógyszerek közé tartozik a klonazepám , a gabapentin és a pregabalin (Lyrica) (áttekintve a ). Különböző gyógyszeres beavatkozások (pl. Riluzol ) javulást mutattak ki más kisagyi rendellenességeknél. Mindeddig azonban nem ismert a hatékonyságuk és a motoros károsodás azon jellemzői, amelyek az A-T esetében a legjobban megcélozhatók lennének. Minden gyógyszert olyan neurológusnak kell felírnia, aki jártas a mozgászavarban szenvedő egyének értékelésében és kezelésében.
Immunproblémák
Minden A-T-ben szenvedő egyénnek legalább egy átfogó immunológiai vizsgálaton kell részt vennie, amely méri a vérben lévő limfociták számát és típusát (T-limfociták és B-limfociták), a szérum immunglobulinok (IgG, IgA és IgM) szintjét és a T-függő (pl, tetanusz, Hemophilus influenzae b) és T-független (23-valens pneumococcus poliszacharid) vakcinákra adott antitestekre. A legtöbb esetben az A-T betegnél korán (ötéves koráig) észlelt immunhiány mintázata az egyén egész életében ugyanaz lesz; ezért az immunfunkciót vizsgáló vizsgálatokat nem kell megismételni, kivéve, ha az egyénnél további fertőzési problémák alakulnak ki. Ha a fertőzések a tüdőben jelentkeznek, fontos megvizsgálni az aspirációval járó nyelési zavarok lehetőségét is.
Az ellenanyaghiány
Az immunitással kapcsolatos problémák néha immunizálással orvosolhatók. A kereskedelemben kaphatók a gyakori bakteriális légúti kórokozók, például a Hemophilus influenzae, a pneumococcusok és az influenzavírusok elleni vakcinák, amelyek gyakran segítik az antitestválasz fokozását, még alacsony immunglobulinszinttel rendelkező egyéneknél is. Ha az egyénnek továbbra is problémái vannak a fertőzésekkel, a gammaglobulin-terápia (intravénás vagy szubkután infúzió) hasznos lehet. A további védőoltások (különösen a pneumococcus és influenza elleni vakcinák), a fertőzések megelőzésére szolgáló antibiotikumok és/vagy a gammaglobulin-terápia szükségességét az immunhiány vagy a fertőző betegségek területén jártas szakembernek kell megállapítania.
A-T-ben szenvedő, alacsony IgA-szinttel rendelkező személyeknél további vizsgálatokat kell végezni annak megállapítására, hogy az IgA-szint alacsony vagy teljesen hiányzik. Ha az IgA hiányzik, akkor a transzfúziós reakció kockázata kismértékben, bár vitathatóan megnő. “Medical Alert” karkötőre nincs szükség, de a családnak és a háziorvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy ha vörösvérsejt-transzfúziót igénylő elektív műtétre kerül sor, a sejteket ki kell mosni az allergiás reakció kockázatának csökkentése érdekében.
Gammopátia/emelkedett immunglobulinszint
A-T-ben szenvedők egy kis részénél olyan rendellenesség alakul ki, amelyben egy vagy többféle immunglobulin szintje a normális tartományt jóval meghaladóan megemelkedik. Néhány esetben az immunglobulinszintek annyira megnövekedhetnek, hogy hiperviszkozitást okoznak . Ennek a problémának a terápiáját az észlelt konkrét rendellenességhez és annak súlyosságához kell igazítani.
Lymphopénia
Sok A-T-ben szenvedő ember vérében alacsony a limfociták száma. Ez a probléma az életkorral viszonylag stabilnak tűnik, de ritkán okoz fogékonyságot az opportunista fertőzésekre. Az egyetlen kivétel a krónikus vagy visszatérő szemölcsökkel és a molluscum contagiosummal kapcsolatos problémák viszonylag gyakoriak .
A T-limfociták számát és funkcióját újra kell értékelni, ha az A-T-ben szenvedő személyt néhány hétnél hosszabb ideig kortikoszteroid gyógyszerekkel, például prednizonnal kezelik, vagy ha rák miatt kemoterápiában részesül. Ha az ilyen típusú gyógyszereket szedő személyeknél a limfociták száma alacsony, az opportunista fertőzések megelőzése érdekében profilaktikus antibiotikumok alkalmazása javasolt.
Normális antitestfunkció és védőoltások
Ha az antitestfunkció normális, minden rutinszerű gyermekkori védőoltást be kell adni, beleértve az élő vírusos oltásokat (kanyaró, mumpsz, rubeola és varicella). Az A-T-ben szenvedő egyének számára ajánlott védőoltásokat a 9. táblázat tartalmazza.
Bőrgranulómák
A krónikus bőrgranulómák az A-T-ben szenvedők kevesebb mint 10%-ánál fordulnak elő. Ezeket az elváltozásokat nem hozták összefüggésbe azonosítható kórokozóval vagy más etiológiával , de esetenként fájdalmasak lehetnek, vérezhetnek, vagy az izmokig vagy csontokig erodálódhatnak. A kezelések közé tartoznak a nagy hatású helyi kortikoszteroidok és/vagy a ciklosporin A a kis felületes elváltozások esetében. A kiterjedtebb granulómák reagálhatnak kombinált terápiára (pl. helyi szteroidok plusz intravénás gamma globulin terápia) , a tumor nekrózis faktor (TNF-alfa) szisztémás gátlóira vagy szteroidoknak a granulomatózus elváltozások helyére történő közvetlen beadására.
Tüdőproblémák
A krónikus tüdőbetegség okainak felismerése és kezelése minimalizálhatja a morbiditást és késleltetheti a légúti tünetek kialakulását (áttekintve a ). A krónikus tüdőbetegség kialakulásának lassítása vagy megelőzése érdekében A-T-ben a légzőszervi tünetek korai beavatkozása ajánlott. A tüdőfunkciós vizsgálatot minden gyermeknél el kell végezni 6 éves kortól kezdődően, és évente folytatni kell. Bár a tüdőfunkciós vizsgálatokat nehéz lehet elvégezni ebben a populációban a bulbáris gyengeség és a belégzés késleltetett megkezdése miatt, a vizsgálatok kimutatták, hogy a technika kiigazításával a legtöbb A-T-s betegnél reprodukálható spirometria végezhető .
A krónikus vagy tartós légzési tünetekkel küzdő, a terápiára nem reagáló betegeknél meg kell fontolni a tüdő képalkotását a gyanútlan bronchiectasis, fibrosis, intersticiális tüdőbetegség és a mellkasi daganatok diagnosztizálására. Jelenleg alacsony dózisú mellkasi és orrmelléküreg CT áll rendelkezésre, amely minimalizálhatja az ionizáló sugárzásnak való kitettséget. Alternatívaként mágneses rezonanciás képalkotás is alkalmazható az A-T-ben szenvedőknél a tüdő rendellenességeinek azonosítására . Az MRI alkalmazása azonban fiatalabb betegeknél érzéstelenítést igényelhet.
Általános megfontolások a fertőzések kezelésével kapcsolatban
A felső és alsó légúti tünetekkel küzdő A-T-s betegeknél megfontolandó az antibiotikumok liberális alkalmazása. A cisztás fibrózishoz hasonlóan az A-T-ben szenvedő, légúti váladékukkal kolonizált vagy időszakosan baktériumokat növesztő embereknél is nagyobb valószínűséggel alakul ki bronchiectasis, és gyakrabban fordulnak elő légúti vírusos megbetegedések által kiváltott légúti exacerbációk.
Az antibiotikumok adását akkor kell megfontolni, ha a gyermekek és felnőttek légúti megbetegedést követően elhúzódó (7 napnál hosszabb) légúti tünetek jelentkeznek, beleértve a vírusos megbetegedéssel kezdődő tüneteket is. Antibiotikum-kezelést kell fontolóra venni olyan gyermekeknél is, akiknek krónikus köhögése nyálkatermelő, akik nem reagálnak az agresszív tüdőtisztító technikákra, és akiknek nyálkás-gennyes váladékot ürítenek az orrmelléküregekből vagy a mellkasból. A légúti váladék vizsgálata indukált köpet vagy bronchoszkópia segítségével irányíthatja az antibiotikum-terápiát az alsó légúti fertőzések kezelésére és a bronchiectasis kialakulásának megelőzésére.
A visszatérő tüdőgyulladásokban, bronchiectasisban vagy alacsony tüdőfunkcióban szenvedő egyéneknél a makrolidok, inhalációs aminoglikozidok és/vagy fluorokinolonok alkalmazása néha csökkentheti a súlyosbodásokat és lassíthatja a krónikus tüdőbetegség progresszióját. Az A-T-ben és ILD-ben szenvedők érzékenyek lehetnek a kortikoszteroidokra. Egy retrospektív vizsgálatban az ILD progresszióját mérsékelte a szisztémás kortikoszteroidok korai alkalmazása. Ezt azonban prospektív vizsgálatban nem igazolták. Végül az A-T-hez társuló restriktív tüdőbetegségben szenvedőknél az obstruktív tüdőbetegségnek is lehet olyan komponense, amely reagál a hörgőtágítókra .
A szájüregi és hörgőváladék tisztítása
A hörgőváladék tisztítása alapvető fontosságú a tüdő jó egészségéhez, és segíthet az akut és krónikus tüdőfertőzések okozta károsodások korlátozásában . Azoknál az A-T-ben szenvedő egyéneknél, akiknek nehézséget okoz a száj- és hörgőváladék tisztítása, a nyálkatisztítást lehetővé tevő technikák hasznosak lehetnek a légzőszervi megbetegedések során; azonban a beteg alkalmasságának megfelelő felmérése érdekében először tüdőgyógyász szakorvos általi értékelést kell végezni.
A fokozott hörgőváladékkal rendelkező gyermekek és felnőttek számára előnyös lehet a rutinszerű mellkasterápia manuális módszerrel, valamint a cappella készülékkel vagy mellkasi fizioterápiás mellénnyel. A mellkasi fizioterápia segíthet felhozni a váladékot az alsó hörgőfából; a váladék eltávolításához azonban megfelelő köhögésre van szükség. Azoknál a személyeknél, akiknek csökkent tüdőrezervvel és gyenge köhögéssel rendelkeznek, az inszufflator-exsufflator készülék használata hasznos lehet fenntartó terápiaként vagy akut légúti megbetegedések során, hogy segítsen eltávolítani a hörgői váladékot a felső légutakból.
Légzőizom-erő
Egy 11 A-T-ben szenvedő személyen végzett kis tanulmány megállapította, hogy az inspirációs izomtréning javíthatja az A-T-ben szenvedők légzőizom-erejét és életminőségét .
ERS nemzetközi nyilatkozat az A-T légzőszervi kezeléséről
2015 novemberében az Európai Légzőszervi Társaság (ERS) nemzetközi, multidiszciplináris munkacsoportja “Nyilatkozatot tett közzé az ataxia-telangiectasia multidiszciplináris légzőszervi kezeléséről” . A nyilatkozat áttekinti az A-T-ben előforduló tüdőbetegségekre vonatkozó közzétett adatokat, és ajánlásokat fogalmaz meg a kezelésre vonatkozóan.
Problémák az altatással: peri- és posztoperatív kockázatok
Ha lehetséges, minden A-T-ben szenvedő személynek altatási vagy tüdőgyógyászati konzultáción kell részt vennie, mielőtt bármilyen altatást igénylő műtéti eljárásnak vagy vizsgálatnak aláveti magát. Egy kis retrospektív vizsgálatban, amely olyan A-T-s betegeket vizsgált, akiket egy felsőfokú ellátóközpontban altattak, kevés szövődményt észleltek. Azt találták azonban, hogy a betegek 24%-ának volt szüksége kiegészítő oxigénre az érzéstelenítés után, és 44%-uknál enyhe hipotermia lépett fel. Azoknak a személyeknek, akiknek a kórtörténetében jelentős restriktív tüdőbetegség szerepel, a felépülési időszakban nem invazív lélegeztetésre (NIV) lehet szükségük. Lehetőség szerint minden érzéstelenítést igénylő beavatkozást olyan felsőfokú ellátóközpontban kell elvégezni, amely rendelkezik a krónikus légzőszervi és neuromuszkuláris betegségben szenvedők ellátásához szükséges sebészeti és aneszteziológiai szakértelemmel.
Táplálkozási, nyelési és táplálkozási problémák
Az orális bevitel javítható az A-T-ben szenvedő személyeknek a biztonságosabb ivás, rágás és nyelés megtanításával. A nyelési problémák kezelését logopédiai-nyelvi patológus szakértő általi értékelést követően kell meghatározni. A dietetikusok segíthetnek a táplálkozási problémák kezelésében azáltal, hogy étrendi módosításokat javasolnak, beleértve a magas kalóriatartalmú ételeket vagy étrend-kiegészítőket. Az étkezések időtartamának csökkentése érdekében a gondozóknak szükségük lehet az ételek vagy folyadékok elkészítésére és bemutatására az önellátás megkönnyítése vagy az A-T-vel élő személy etetése érdekében. A folyadékokat gyakran könnyebb szívószállal ellátott, fedett tartályokból inni, mint nyitott poharakból. Könnyebb lehet ujjal etetni, mint evőeszközzel.
A gasztrosztómiás cső (G-cső vagy tápcső) használata akkor javasolt, ha a következők bármelyike előfordul: egy gyermek nem tud eleget enni a növekedéshez, vagy egy bármilyen korú személy nem tud eleget enni a testsúly megtartásához; az aspiráció problémás; az étkezések stresszesek vagy túl hosszúak, és zavarják az egyéb tevékenységeket.
A tápcsövek csökkenthetik az aspiráció kockázatát, mivel lehetővé teszik, hogy a személy elkerülje a nehezen lenyelhető folyadékokat vagy ételeket. Megfelelő kalóriát is biztosítanak a hosszan tartó étkezésekkel járó stressz és időigény nélkül. A tápcsövek nem akadályozzák meg az embereket abban, hogy szájon át étkezzenek. Azokat a személyeket, akiknél gyomorszondát helyeznek be, kezdetben nagyon lassan kell visszatáplálni, hogy elkerüljék a gastrooesophagealis reflux okozta aspirációt. A cső behelyezése után az általános cél az kell, hogy legyen, hogy a testsúlyt a 10-25. percentilisben tartsák.
Mutatható, hogy a G-csövek, ha korán behelyezik őket, jól tolerálhatók. Emellett a gondozók jelentős javulásról számoltak be az étkezéssel való elégedettség és a napi tevékenységekben való részvétel terén a G-cső behelyezését követően.
A németországi és ausztráliai A-T-re szakosodott klinikai központok két közelmúltbeli tanulmánya bizonyította, hogy a táplálkozási problémák mértéke A-T esetén valószínűleg meghaladja a korábbi becsléseket. Mindkét csoport kimutatta, hogy a csökkent testsejttömeggel (BCM) mért alultápláltság jelentős problémát jelent az A-T-ben szenvedők többségénél ().
Ezek a tanulmányok együttesen hangsúlyozzák, hogy egyes A-T-ben szenvedőknél nagyon kritikus szükség van táplálkozási beavatkozásra, beleértve a korai és folyamatos táplálkozási támogatást és a családok és gondozók oktatását.
A daganatos betegségek kezelésével kapcsolatos problémák
A daganatos betegségek kezelésének speciális problémái az A-T összefüggésében kellően bonyolultak ahhoz, hogy a kezelést csak akadémiai onkológiai központokban és az A-T-ben speciális szakértelemmel rendelkező orvosokkal való konzultációt követően szabad végezni. Például a szokásos rákkezelési sémákat módosítani kell a sugárterápia és a radiomimetikus gyógyszerek használatának elkerülése érdekében, mivel ezek különösen citotoxikusak az A-T-ben szenvedők számára. A ciklofoszfamid alkalmazását nagyon gondosan ellenőrizni kell, mivel a hólyagban kialakuló telangiektáziákból eredő súlyos vérzéssel járt ( és nem publikált megfigyelések). Megjegyzendő, hogy néhány A-T-ben és előrehaladott stádiumú rákos megbetegedésben szenvedő egyén esetében a toxicitás még a kezelés módosítása ellenére is jelentős problémát jelenthet.
A szakirodalomban két beszámoló található sikeres csontvelőátültetésről (BMT) A-T-ben szenvedő egyéneknél a T-ALL és a non-Hodgkin limfóma kezelésére; azonban a BMT alkalmazása az A-T-vel járó vérképzőszervi rosszindulatú daganatok kezelésére aktív vita tárgyát képezi.
Szem- és látásproblémák
A szemizomműtét korrigálhatja az A-T-ben szenvedőknél gyakori kancsalságot, és javíthatja az életminőséget. Az egyéb szemészeti rendellenességeket javító gyógyszereket, mint például a 4-amino-piridin a nystagmus és a vestibularis deficitek kezelésére , nem írták fel vagy tesztelték szigorúan A-T-s betegeken.
Ortopédiai problémák
A lábdeformitások korai kezelése lassíthatja azok progresszióját. A merevítés vagy a műtéti korrekció néha eléggé javítja a boka stabilitását ahhoz, hogy az egyén képes legyen megtámasztva járni, vagy súlyt viselni az egyik ülésről a másikra történő segített álló átvitel során. A súlyos scoliosis viszonylag ritka, de valószínűleg gyakrabban fordul elő, mint az A-T nélkülieknél. A gerincfúzió csak ritkán indokolt.
Oktatás és szocializáció
A legtöbb A-T-s gyermeknek nehézségei vannak az iskolában, mivel a vizuális, verbális vagy egyéb jelzésekre való reakcióidő késik, dysarthria, oculomotoros apraxia és a finommotoros kontroll károsodott. E problémák ellenére az A-T-s gyermekek gyakran élvezik az iskolát, ha a fogyatékosságuknak megfelelő alkalmazkodást tudnak biztosítani. A speciális oktatási osztályok vagy a normál osztályokban nyújtott extra segítség szükségességéről szóló döntést nagyban befolyásolják a rendelkezésre álló helyi erőforrások. A megfelelő oktatási elhelyezéssel kapcsolatos döntéseket olyan gyakran kell felülvizsgálni, amilyen gyakran a körülmények indokolják. Számos neurológiai károsodásuk ellenére a legtöbb A-T-s személy nagyon szociálisan tudatos és szociálisan képzett, és így hasznát veszik az iskolában kialakított tartós kortárskapcsolatoknak. Néhányan a fogyatékosságuk ellenére meglehetősen jól tudnak működni, és néhányan közülük már főiskolát is végeztek.
A felmerülő problémák közül sokan profitálnak a különleges figyelemből, mivel a problémák gyakran inkább a “bemeneti és kimeneti” problémákhoz, mint az értelmi károsodáshoz kapcsolódnak. A szemmozgás-szabályozási problémák megnehezítik az A-T-vel élők számára az olvasást, mégis a legtöbbjük teljes mértékben megérti a felolvasott szöveg jelentését és árnyalatait. A beszédindítás késése és az arckifejezés hiánya miatt úgy tűnik, mintha nem tudnák a kérdésekre adott válaszokat. A kérdések megválaszolásához szükséges képzettségi erőfeszítés csökkentését és a válaszadásra rendelkezésre álló idő növelését gyakran valódi teljesítménnyel jutalmazzák. Fontos felismerni, hogy az értelmi fogyatékosság rendszeresen nem része az A-T klinikai képének, bár az iskolai teljesítmény az olvasás, írás és beszéd számos nehézsége miatt szuboptimális lehet. Az A-T-s gyermekek gyakran nagyon is tudatosan figyelnek a megjelenésükre, és igyekeznek normálisnak tűnni társaik és tanáraik előtt.
Az ataxiás testben való élet fárasztó lehet. A külsőségek fenntartásához szükséges fokozott erőfeszítés és a rendellenes tónus és az extra mozgások miatt megnövekedett energiaráfordítás mind hozzájárul a fizikai és szellemi fáradtsághoz. Ennek következtében egyesek számára a rövidített iskolai nap valódi előnyökkel jár.
A 10. táblázatban általános ajánlások szerepelnek az A-T-s gyermekek oktatására és szocializációjára vonatkozóan.
Prognózis
Az A-T-s egyének történetesen gyermekkorban vagy tinédzserkorban pusztultak bele a betegségbe. Az A-T-ben szenvedő egyének átlagos várható élettartama azonban az ellátás fejlődésével javult és folyamatosan javul. 2006-ban a jelentések szerint az átlagos várható élettartam megközelítőleg 25 év volt. A két leggyakoribb halálok a krónikus tüdőbetegség (az esetek körülbelül egyharmada) és a rák (az esetek körülbelül egyharmada).
Megoldatlan kérdések
Általános
Az A-T összetettségével és súlyosságával kapcsolatban számos megoldatlan kérdés létezik. Például a környezeti tényezők, a betegséget módosító gének, az epigenetika, a telomerhossz és a bélmikrobiom hatása az A-T különböző megnyilvánulásainak megjelenésére, súlyosságára és progressziójára továbbra sem ismert. Ezenkívül minden egyes megnyilvánulásnak megvannak a maga megoldatlan kérdései és kielégítetlen szükségletei. Ezeket az alábbiakban röviden ismertetjük.
Neurológia és neurodegeneráció
Elfejlődési és degeneratív hiányosságok
A degeneratív neurológiai hiányosságok azok, amelyek a korábban kialakult képességek idővel történő elvesztését mutatják. A “fejlődési rendellenesség” fogalma némileg összetettebb, és vonatkozhat bármelyikre: 1) azokra a hiányosságokra, amelyek megszakítják magát a fejlődés folyamatát, vagy 2) azokra, amelyek már korán jelen vannak és rögzülnek, de a hiány jellege a normális fejlődési folyamatok során derül ki, amikor a már korlátozott képességek feltárulnak. Az A-T-vel kapcsolatos neurológiai problémák e különböző folyamatok keverékét képviselhetik.
Neurodegeneráció sejtszinten
Még nem tudjuk, hogy az ATM mindenütt jelenlévő expressziója ellenére az agy bizonyos neuronjai, például a kisagyi PC-k, miért reagálnak olyan kiemelkedően érzékenyen az ATM elvesztésére, míg mások, úgy tűnik, nem érintettek. Az ATM fehérje elvesztése ellenére az idegsejtek specifikus sebezhetősége és relatív egészsége lehet sejtautonóm, ami maguknak az idegsejteknek az eltérő belső tulajdonságaiból fakad, vagy nem sejtautonóm, azaz összefügghet az áramkörön belüli kölcsönhatásokkal vagy a kiválasztott idegsejteknek a támogató környezetükkel való kapcsolatával.
Neurodegeneráció funkcionális szinten
Az agy egészén belül nem értjük az A-T-vel járó neurodegeneráció funkcionális specifitását. Például: azon az egyszerű megfigyelésen túl, hogy az anatómiai változások a kisagyban koncentrálódnak, nem ismerjük a neurodegeneratív folyamatban részt vevő agyi áramköröket és kisagyon kívüli agyi régiókat. A hagyományosan nem a kisagynak tulajdonított funkciók érintettségét már régóta megfigyelték, de hogy ez önmagában igaz-e, vagy inkább a kisagyban koncentrálódó neurológiai betegség megjelenésére vonatkozó információk korlátozott körének függvénye, azt még nem tudjuk. Hiányoznak továbbá a fiatal korban és a betegség korai szakaszában kezdődő, a neuropathológiai változásokat idővel nyomon követő longitudinális neuroimaging vizsgálatok.
A periféria hozzájárulása
Az agyat a test más szervei támogatják és befolyásolják. Más neurodegeneratív betegségekhez hasonlóan a “perifériás” rendellenességek, mint például az alultápláltság, az oxidatív stressz, a gyulladás, az autoimmunitás, valamint az öregedés és az endokrin változások hozzájárulhatnak a neurodegeneratív folyamathoz. Ezeknek az egyéb változásoknak az optimális kezelése – amelyek közül sok kezelhető – segíthet a neurológiai tünetek minimalizálásában.
Immundeficiencia
A klasszikus A-T-ben szenvedő betegekkel kapcsolatban az egyik legnyilvánvalóbb megoldatlan kérdés, hogy egyesek miért szenvednek immunhiányban, például hypogammopátiában és lymphopeniában, míg mások miért nem.
Egy nemrégiben végzett vizsgálat, amely a rákos megbetegedések előfordulását vizsgálta egy francia A-T-s betegekből álló nemzeti kohorszban, alacsony IgA-szintet talált azoknál a betegeknél, akiknél nyirokmirigyrák alakult ki, szemben azokkal a betegekkel, akiknél karcinóma alakult ki, vagy azokkal, akiknél nem alakult ki rákos megbetegedés. Ez a megfigyelés felveti a kérdést, hogy az alacsony IgA-szint kockázati tényező vagy biomarker-e az A-T-ben a nyirokszervi malignitások kialakulásának.
Az immunhiány, különösen az alacsony IgG- és az alacsony IgA-szint, emelkedett IgM-szintekkel kombinálva, szintén kockázati tényező lehet a betegség általános lefolyásának romlásában.
Pulmonológia
Az A-T-ben a tüdőbetegségekkel kapcsolatos ismereteinkben számos hiányosság van. Általánosságban a következőkre van szükség: klinikai módszerek a tüdőbetegség romlásának és a tüdőbetegség fokozott kockázatának kitett személyek azonosítására; a tüdőbetegség kezelésének optimális protokolljai; alternatív tüdőképalkotó eljárások (MRI versus CT) a tüdőbetegség rutinszerű monitorozására; valamint az A-T-ben és tüdőbetegségben szenvedő betegek tüdőszövetének banki tárolása. A gyulladásnak a tüdőbetegséghez való hozzájárulása és az ATM elvesztésének a tüdőhámra gyakorolt közvetlen hatása jelenleg aktív kutatási terület. A visszatérő sinopulmonális betegséggel és bronchiectasisszal, az ILD-vel és a bulbáris gyengeséggel kapcsolatos megoldatlan kérdéseket korábban már áttekintettük. Különös tekintettel a neuromuszkuláris gyengeségre, szükség van a felsőtestet erősítő gyakorlatok vagy kezelések költség/haszon értékelésére, beleértve a következőket: testtartási beavatkozás; súlyemelés; légzésterápia, beleértve az inspirációs és exspirációs izomtréninget; és Lee Silverman hangterápia.
Rák
A rák nem az A-T egységes megjelenési formája, ezért értékes lenne a biomarkerek és a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázati tényezőinek azonosítása A-T-ben. Egy Atm-hiányos egereken végzett vizsgálat összefüggést mutatott ki a steril vagy nem steril táplálékkal, vízzel és ágyneművel történő elhelyezés, a bél mikrobiom és a limfóma kialakulása között ezekben az állatokban . Mivel a bélmikrobiomról kimutatták, hogy hozzájárul a gyulladás és az oxidatív stressz alapszintjéhez, ez a tanulmány kiegészíti azt a növekvő számú bizonyítékot, amely szerint a rosszindulatú daganatos megbetegedéseket ilyen tényezők befolyásolhatják.
Az A-T kontextusában előforduló rákos megbetegedések kevésbé toxikus kezelési módszereinek kifejlesztése kritikus szükséglet. Bár ezek a rákok sikeresen kezelhetők, a terápia következményei, beleértve a későn jelentkező mellékhatásokat is, gyakran előfordulnak. A terápia előtti betegvizsgálatra és a terápia alatti és utáni szupportív ellátásra vonatkozó szabványos irányelvek szintén hiányoznak. Bár nagy kihívást jelentene, értékes lenne az A-T-ben leggyakrabban előforduló daganattípusok (pl. a diffúz nagy B-sejtes limfóma) kezelésére vonatkozó szabványos protokollok kidolgozása.
Szükség van továbbá a centralizált patológiai felülvizsgálatra és a betegek tumorszövetének rutinszerű genotipizálására és banki tárolására. Ez utóbbi hiányossága akadályozza a rákos megbetegedések kialakulásában szerepet játszó biokémiai útvonalak megértését az A-T kontextusában, és következésképpen a célzott terápiák kifejlesztésének képességét.