A rákkezelésben az elmúlt évtized legnagyobb eredménye kétségtelenül a CTLA-4 és a PD1 vagy PDL1 immunellenőrzési pontokat blokkoló T-sejt-célzott immunmodulánsok bevezetése volt. 2011-ben engedélyezték az ipilimumabot, az első immunellenőrzési pontot (CTLA4) blokkoló antitestet. Ezt gyorsan követte a PD1 (pembrolizumab és nivolumab) és a PDL1 (atezolizumab és durvalumab) ellen ható monoklonális antitestek kifejlesztése. A PD1/PDL1-ellenes antitestek a legszélesebb körben felírt rákellenes terápiák közé tartoznak. A T-sejt-célú immunmodulánsokat ma már önálló hatóanyagként vagy kemoterápiákkal kombinálva alkalmazzák első vagy második vonalbeli kezelésként mintegy 50 ráktípusnál. Jelenleg több mint 3000 aktív klinikai vizsgálatban értékelik a T-sejt-modulátorokat, ami az összes onkológiai vizsgálat mintegy 2/3-át teszi ki1.
Tíz évvel ezelőtt, közvetlenül az immunellenőrzési pontgátlók (ICI) korszaka előtt azonban a szolid tumorok immunterápiája komor helyzetben volt. Olyan immuncitokineken alapult, mint az interleukin-2 vagy az alfa-interferon, amelyek kevéssé hatékonyak és erősen toxikusak voltak. A klinikai kutatások során a rák elleni vakcinák különböző formáit tesztelték, amelyek többnyire hatástalanok voltak2. A nemzetközi onkológiai találkozókon az immunterápiának kicsi és egyre fogyatkozó közönsége volt, miközben a célzott terápia új, virágzó területével kapcsolatos ülések zsúfolásig teltek. Az ICI-immunterápia első sikereit követően azonban a mai napig megfordult a helyzet, az immunterápia vezeti a szakterületet, és az immunológusok ismét jelentős befolyást szereztek a rákkutatásban, amit jól mutat, hogy a 2018-as orvosi Nobel-díjat annak a két immunológusnak, James Allisonnak és Tasuku Honjónak ítélték oda, akik az ICI-alapú immunterápia koncepciójának kidolgozói voltak3.
A rákkezelés radikálisan új látásmódja
Ez a megtisztelő hely a rákkezelés színterén kétségtelenül megérdemelt, köszönhetően annak a hatalmas klinikai előrelépésnek, amelyet az ICI egyes agresszív rákbetegségek, például az áttétes melanoma – az első olyan betegség, ahol az ICI hatékonyságát bizonyították4,5 – kezelésében elért. Az ICI-immunterápia egyes betegeknél elért figyelemre méltó hatékonyságán túlmenően több szempontból is forradalmasította az onkológia területét. Megváltoztatta azt, ahogyan az orvosok értékelik a kezelés hatékonyságát vagy kezelik a mellékhatásokat. Emellett a rákos betegek holisztikusabb, a puszta rákos sejteken túlmutató szemléletét is eredményezte, és új és gyümölcsöző kölcsönhatásokat teremtett az immunológusok, az onkológusok és más szervi specialisták között.
A gazdaszervezet immunrendszerének aktiválásán keresztül a rák elpusztítására épülő immunterápia sikere valóban a rák teljesebb szemléletéhez vezetett. Most már nemcsak a megcélzandó és elpusztítandó rákos sejteket veszi figyelembe, hanem a rák immunrendszerének környezetét is. Ma már teljesen tisztában vagyunk azzal, hogy a rákgyógyszerek szokásos preklinikai vizsgálatainak, amelyeket tenyésztett rákos sejtvonalakon és immunhiányos állatokon végeznek, kevés jelentősége van. Ez utóbbiak teljesen figyelmen kívül hagyják az immunrendszert. Ma már szélesebb körben használnak új és megbízhatóbb preklinikai modelleket immunkompetens állatokon.
A transzlációs és klinikai kutatás új eszközei ma már olyan immunparamétereket is tartalmaznak, mint a tumorba beszivárgó T-sejtek jelenléte és aktivációs állapota, a PDL1 immunellenőrző pont expressziója vagy a tumor mutációs terhének (TMB)6 értékelése. Érdekes módon a TMB-t, amely a nem szinonim szomatikus mutációk tumor-DNS megabázisonkénti arányát jelenti, történelmileg leginkább a citotoxikus vagy célzott terápiával szembeni rezisztenciával hozták összefüggésbe. Ezzel szemben az ICI-immunterápia esetében az erősen mutálódott tumorokból származó többszörös neoantigének lehetősége kedvező tényezőnek tűnik a válasz szempontjából7. Ez az oka annak, hogy a dohányosok tüdőrákjai, amelyeket magas dohány okozta genetikai szomatikus mutációk jellemeznek, jobban reagálnak az immunterápiára, mint a nemdohányzó betegek alacsonyabb TMB-asszociációjú tüdőrákjai7. A magas TMB és az immunterápiára adott válasz közötti összefüggés vezetett az anti-PD1 gyógyszerek engedélyezéséhez a nagymértékben mutálódott, a DNS-hiba javítás hiányával (mikroszatellita-instabilitás) összefüggő rákok esetében8. Ez ritka példa a rákterápia történetében, hogy egy gyógyszert biológiai onkológiai mechanizmus alapján engedélyeztek, függetlenül az alapul szolgáló tumortípustól.
Az ICI immunterápia késleltetett tumorválaszt indukálhat még az áttétek méretének kezdeti növekedése után is. Az ilyen álprogressziók oka lehet az immunterápia késleltetett hatékonysága vagy az immunsejtek kezdeti toborzása, amely a tumor átmeneti méretnövekedését eredményezi. Így a szokásos standard radiológiai értékelési kritériumokat (RECIST-1.1), amelyeket rutinszerűen alkalmaznak a kemoterápiákra vagy célzott terápiákra adott válaszok nyomon követésére, nem igazították a válaszok ezen új kinetikájához. Az iRECIST (immun RECIST) értékelési rendszerbe új irányelveket építettek be az értékelési kritériumokra vonatkozóan, beleértve a tumor növekedésének megerősítéséhez vagy cáfolatához szükséges hosszabb késleltetést9.
Az ICI-t értékelő klinikai vizsgálatok fő végpontjait is módosítani kell. Az ICI előnyét a klasszikus végpontok, mint például a progressziómentes túlélés mediánja, a válaszarányok vagy a kockázati arány (HR) nem megfelelően ragadják meg, mivel az ICI-nek késleltetett hatása lehet a hosszú távú túlélők változó arányával (plató vagy a görbe farka). Az ICI-immunterápiához jobban alkalmazkodnak a késői időpontokban élő vagy progressziómentes betegek arányának elemzései (mérföldkő-elemzések) vagy a korlátozott átlagos túlélési idő (a 0. időponttól egy meghatározott időpontig tartó átlagos túlélés mérése).10
Egy másik mélyreható változás az immunterápiához társuló mellékhatások típusával kapcsolatos11. Nem meglepő módon ezek gyökeresen eltérnek a korábbi kezelésekhez, a citotoxikus vagy célzott terápiákhoz kapcsolódóaktól. Mivel az ICI hatásmechanizmusa az immunaktiváció fiziológiai fékjének gátlásán alapul, gyakran vannak célon kívüli hatásai, amelyek különböző szervek vagy szövetek immunmediált gyulladásához vezetnek. Az immunmediált vagy immunrendszerrel összefüggőnek nevezett iatrogén hatások széles és teljesen új regisztere nézhet ki autoimmun betegségeknek, például autoimmun pajzsmirigygyulladásnak, ami végül tartós pajzsmirigy alulműködést vagy gyulladásos bélbetegségeket eredményezhet. Ezek néha súlyosak lehetnek, különösen az anti-CTLA és az anti-PD1 kombinált alkalmazása esetén, a 3-5-ös fokozatú mellékhatások akár 60%-ban is előfordulhatnak. Bár ritkán, de előfordulhatnak ICI-vel összefüggő halálesetek, ha az olyan súlyos iatrogén eseményeket, mint a myocarditis, encephalitis vagy akut hypophysitis nem diagnosztizálják azonnal, és nem kezelik nagy dózisú szteroidokkal és erősebb immunszuppresszorokkal12. A mellékhatások ezen új spektruma gyors és hatékony együttműködést tesz szükségessé a kezelő onkológusok és a különböző szervekkel foglalkozó szakemberek, valamint a belgyógyászok között az immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatások széles körének optimális kezelése érdekében.
A gyógyulás reménye, de csak a betegek kisebbsége számára
Az ICI egyik leglenyűgözőbb sikere a hosszú távú remisszió a kezelés megszakítása ellenére, ami egyes betegek számára jelentős reményt ad a gyógyulásra13. Ez különösen jól dokumentált azon melanómás betegek esetében, akik teljes választ érnek el, ami az összes látható áttét teljes eltűnését jelenti. Ez a helyzet az anti-PD1 anti-CTLA-4-gyel vagy anélkül kezelt melanomás betegek mintegy 20%-ánál áll fenn. Ma már széles körben elfogadott, hogy az ilyen betegek esetében a kezelés legalább 6 hónapos kezelés után abbahagyható, mivel a visszaesés kockázata a ma rendelkezésre álló 5 éves követési idő alatt kevesebb mint 10%-ra becsülhető13. A betegség ilyen hosszú ideig tartó teljes remissziója teljesen elképzelhetetlen volt az ICI korszaka előtt. Azonban nem minden ráktípus reagál olyan jól, mint a melanoma, és a terápia abbahagyásának lehetőségére vonatkozó adatok más daganatos betegségek esetében nem olyan kiforrottak.
Mégis a melanomában, amely az ICI-fejlesztés terén élen jár, az anti-PD1-gyel végzett egyéves adjuváns kezelésről kimutatták, hogy csökkenti a visszaesés kockázatát a regionális nyirokcsomó-metasztázisok sebészi eltávolítása után (III. stádium)14,15 . Más ráktípusok, például a tüdőrák esetében az ICI-ket jelenleg adjuváns terápiaként értékelik. A betegek és az orvosok számára az egyik jelentős változás abból a tényből fakad, hogy a nemkívánatos események hatása nem hasonló az áttétes daganatos betegeknél, illetve azoknál, akik a visszaesés kockázatának csökkentése céljából adjuváns kezelésben részesülnek. Ez utóbbi helyzetben óvatosan kell értékelni a súlyos vagy tartós mellékhatás kiváltásának lehetőségét. Például a PD1-ellenes kezelésben részesülő betegek akár 10%-ánál fellépő pajzsmirigy alulműködés kockázata elfogadhatónak tekinthető az áttétes betegséggel összefüggésben. Adjuváns helyzetben ezt a 10%-os kockázatot, hogy a betegnek élete végéig helyettesítő hormonkezelést kell szednie, egyensúlyba kell hozni a kezelés várható előnyeivel.
A betegek hozzáállása a rákellenes immunterápiához általában meglehetősen pozitív. A betegek gyakran nagyra értékelik az ötletet, hogy saját immunrendszerük mozgósításával harcoljanak a rák ellen. A kezelési stratégiához való gyakori ragaszkodás miatt valószínű, hogy a betegek aktívabban részt tudnak venni a kezelésükben, és hogy a betegek és az orvosok közötti interakció legalább a kezelés megkezdésének szakaszában megkönnyíthető.
Az egyik ellenhatás az, hogy az immunterápia némileg saját sikerének áldozata. E kezelési stratégia vonzereje a betegek és a közvélemény körében, amelyet a leegyszerűsített és megszépített médiabeszámolók is megerősítettek, nagyon magas elvárásokat támasztott, és mélységes csalódást okoz azoknál a betegeknél, akiknél az ICI-kezelés nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket, és ők még mindig többségben vannak.