Bidil: a faji vita újraértelmezése

2007 júniusában volt a második évfordulója annak, hogy az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) jóváhagyta a BiDilt, az első olyan gyógyszert, amelyet egy meghatározott etnikai populáció, nevezetesen az önazonos feketék számára engedélyeztek. A BiDil azonban továbbra is a faji alapú orvoslással kapcsolatos viták kereszttüzében áll. Ez a vita elsősorban az Egyesült Államokban (USA) zajlott, de világszerte fontos következményekkel jár a személyre szabott orvoslás fejlődésére nézve. A BiDil hatékonyságára meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésre. Egyetlen más gyógyszerkombinációról sem mutatták ki, hogy azonos körülmények között ilyen nagy túlélési előnyt, valamint az első kórházi kezelésig eltelt idő és az életminőség javulását eredményezte volna szívelégtelenségben szenvedő afroamerikaiak esetében.1 Az afroamerikaiak olyan kisebbség, amelynek különösen nagy a szívelégtelenség kockázata. Az American College of Cardiologists, az American Heart Association és mások2 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/112/12/e154) elfogadták ezeket az eredményeket, és a bizonyítékoknak megfelelő ajánlásokat fogalmaztak meg. Mégis, ma az afroamerikai betegeknek csak nagyon kis hányada3 részesül benne, akiknek ez előnyös lenne.

Az előzetes tudományos és klinikai vizsgálatok sorozata, amelyek az afroamerikai szívelégtelenségi vizsgálathoz (A-HeFT) és a BiDil jóváhagyásához vezettek, jól ismert.1, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Megfelelő tudományos indokot szolgáltatnak arra, hogy egy klinikai vizsgálatba kizárólag önazonos feketéket vettek fel. A faji alapú gyógyszerekkel kapcsolatos vita kirobbanását követően az FDA határozottan megvédte döntését.10 Kétségtelen, hogy mandátumán belül járt el, és elsősorban a szívelégtelenségben szenvedő afroamerikai betegek közösségének javát szem előtt tartva, akiknek alig volt más választásuk. A BiDil ügyének, és ezen keresztül a meghatározott populációknak szánt gyógyszerek forgalmazásának lehetséges lehetőségeinek és ártalmainak megértése érdekében 18 kulcsfontosságú informátort kérdeztünk meg, köztük tudósokat, az A-HeFT klinikai vizsgálatban részt vevő klinikusokat, a vizsgálatot támogató vagy társfinanszírozó csoportok képviselőit, köztük a Fekete Kardiológusok Szövetségét, az FDA szabályozó hatóságait, etikusokat és a BiDilt kifejlesztő NitroMed vállalat vezetőségét. Az itt kifejtett vélemények ezeken az interjúkon, a publikált szakirodalmon és a saját nézőpontunkon alapulnak, amely a globális egészségügy javítását célzó új technológiák feltárására irányul.11, 12, 13 Úgy találtuk, hogy a diskurzus igen jelentős része valóban a faji alapú orvoslás kockázataira és veszélyeire összpontosított. Ezt a témát a szakirodalom alaposan körüljárta,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 és az adatainkból származó aggodalmakat és ajánlásokat az 1. táblázatban foglaltuk össze. Úgy találtuk, hogy ez az aggodalom néhány esetben nagyon szűken értelmezettnek tűnik, és háttérbe szorítja azt a tágabb összefüggést, amelyben a BiDil ügy létezik. Arra a következtetésre jutottunk, hogy a faji alapú orvoslásnak a BiDil meghatározó kérdésévé tétele figyelmen kívül hagy más, kényszerítőbb szempontokat.

A-HeFT kiemelte a kisebbségi toborzás fontosságát a klinikai vizsgálatokban

A klinikai kutatásban a bizonyítékokon alapuló orvoslás és az empirikus megfigyelés a standard. Így a klinikai vizsgálatok rétegzése a kritikus változók alapján, valamint a klinikai vizsgálatok dúsítása azon alpopulációból származó betegekkel, akiknél a kezelést hatásosnak figyelték meg, ésszerű megközelítésnek tekinthető.10, 29 A 2. táblázat a ClinicalTrials.gov-on regisztrált, faj, nem vagy mindkettő alapján dúsított jelenlegi vizsgálatok egy válogatását tartalmazza. Mindkét megközelítést támogatja az amerikai FDA, amely az új gyógyszer iránti kérelem 2.14.50. szakaszának részeként megköveteli az életkor, a nem és a faj szerinti elemzést, valamint a Nemzeti Egészségügyi Intézet, amelynek “Policy Statement on Inclusion of Race and Ethnicity in HHS Data Collection Activities” (Politikai nyilatkozat a faji és etnikai hovatartozás figyelembevételéről a HHS adatgyűjtési tevékenységeiben) című közleménye előírja a támogatásban részesülők számára, hogy eredményeiket életkor, nem és faj szerinti bontásban jelentse30 , 31 Ezek a vizsgálatok egy nagyobb erőfeszítés részeként is léteznek, amelynek célja az Egyesült Államokban a faji és etnikai csoportok közötti növekvő egészségügyi egyenlőtlenségek okozóinak feltárása.29 Azonban, ahogyan azt Dr. Keith Ferdinandtól, a Fekete Kardiológusok Szövetségének tudományos vezetőjétől hallottuk, “Nos, a korábbi vizsgálatok nem a kisebbségi csoportokra összpontosítottak. Az expozíció, a szövődmények, a mellékhatások, a gyógyszerek tekintetében lehetnek olyan árnyalatok, amelyeket nem lehet megjósolni, ha a különböző faji csoportoknak csak egy nagyon korlátozott alcsoportja vesz részt a vizsgálatban”. Ebből a szempontból az A-HeFT mérföldkőnek tekinthető, amely bizonyította a kisebbségi toborzás fontosságát.

A NitroMed úgy vélte, hogy az afroamerikaiakra, az USA hagyományosan alulellátott népességére összpontosítva hozzájárulhatnak az egészségügyi egyenlőtlenségek enyhítéséhez. Valóban azt tapasztaltuk, hogy az A-HeFT után felmerült etikai és társadalmi aggályok közül sokan meglepődtek azok számára, akiknek munkájukkal egy megoldhatatlannak tűnő orvosi problémára akartak megoldást nyújtani. Dr. Anne Taylor, az A-HeFT irányítóbizottságának elnöke és a New England Medicine Journalban megjelent tanulmány vezető szerzője elmondta nekünk: “Nem létezik ellentmondás a mellrákot elnyomó génekkel rendelkező askenázi zsidó nők vizsgálatával kapcsolatban. Nincs vita a magas vérnyomással összefüggő vesebetegségben szenvedő afroamerikaiak tanulmányozása körül. Nem sok ellentmondás van az amerikai őslakosok cukorbetegségének tanulmányozásával kapcsolatban sem”. Miért van tehát vita a BiDil körül? Szerinte ez valószínűleg az A-HeFT finanszírozási forrásával függött össze: “és az az aggodalom, hogy az ipar általi finanszírozás miatt az ipar valahogyan vagy másképp előmozdítja a rasszizmust a profit érdekében.”

A profitmotívumot nem szabad kalapácsként használni az olyan kockázatvállaló kis- és középvállalkozásokkal szemben, mint a NitroMed

A NitroMed szerint találtak egy rést, ahol piacot tudtak kialakítani és javítani az egészséget. Mike Sabolinski, a NitroMed korábbi főorvosa a következőket nyilatkozta: “…amikor kívülről néztem, hogy mit tett a NitroMed – az Egyesült Államokban nagyjából 5 millió szívelégtelenségben szenvedő beteg van, és a NitroMed az üzleti modellje révén úgy döntött, hogy alapvetően 750 000 ilyen beteggel foglalkozik”. Mark Pavao, a Nitromed marketingért felelős vezető alelnöke elmondta: “Nem szabad elfelejtenünk, hogy az amerikai lehetőség 1/10-ét adjuk el, nem pedig az amerikai lehetőség 100%-át.”

A NitroMed kihasználta a versenyt a profit érdekében? Bár azt állítják, hogy a BiDil kifejlesztését a kereskedelmi lehetőségek vezérelték,21 mások szerint ez csupán a gyógyszerfejlesztés pénzügyi realitását tükrözi.15 A gyógyszeripar más iparágaknál jobban függ a szellemi tulajdon védelmétől.32 A NitroMed ebben a kultúrában cselekedett, miközben egy életmentő gyógyszerkombinációt fejlesztett ki egy gyakran elhanyagolt populáció számára. A személyre szabott orvoslás alkalmazásának egyik közvetlenebb módja a piacról korábban kivont (vagy szabadalom alól kivont) gyógyszerek “újraélesztése”, hogy azokat olyan populációk számára fejlesszék, akik vagy nem hajlamosak a mellékhatásokra, vagy – mint ebben az esetben – akiknél a hatékonyság nagyobb mértékben kimutatható. A NitroMed által engedélyezett típusú “felhasználási módszer” szabadalmak nélkül nehéz lenne az iparágat arra ösztönözni, hogy részt vegyen ezen a területen. Jay Cohn, a BiDil eredeti kifejlesztése mögött álló tudós kijelentette: “Egyetlen profitorientált vállalat sem tanulmányoz olcsó gyógyszereket.”

A faji vita csak egy a sok probléma közül, amely hozzájárult a BiDil alacsony eladásaihoz

Noha a BiDil eredeti értékesítési előrejelzései rendkívül optimisták voltak, mint korábban említettük, jelenleg az afroamerikai betegek körülbelül 3%-a3 részesül benne, akiknek előnyös lehet. Valójában az, hogy a BiDil nem tudta megvetni a lábát a piacon és nem tudta megragadni az orvosok figyelmét, több tényezőnek is köszönhető, többek között az önmagában korlátozott piacnak, a magas áraknak, a faji vitának, a generikumok elérhetőségének, a receptúrákból való kizárásnak és a szívelégtelenség kezelésében alkalmazott polifarmácia következménye lehetett. Bár a NitroMed vezetői a BiDil alacsony eladásainak fő okaként marketingproblémákat említenek, mások szerint a magas ár és a receptúrákból való kizárás kombinációja áll a háttérben. A BiDil ára magas, 1,80 dollár tablettánként, átlagosan napi 3,4 tablettát írnak fel, és az átlagos éves költség évi 1400 és 2800 dollár között mozog. A NitroMedet bírálták a BiDil magas ára miatt. Talán ennek eredményeként az irányított ellátó szervezetek nem vették fel a BiDilt a listájukra, ehelyett inkább az olcsóbb generikus komponenseket térítik meg a betegeknek. Ráadásul egészen a közelmúltig a BiDil nem volt széles körben elérhető az Egyesült Államokban az időseknek szóló fontos vényköteles tervekben, ami egyesek szerint “annyira ellentétes a bizonyítékokon alapuló orvoslással és annyira rendkívüli, hogy az intézményi rasszizmus gyanúját kelti. “33 Mindkét tényező táplálja azt az etikai dilemmát, amelyet sokan felvetettek a farmakogenomikából származó egészségügyi termékekhez való hozzáférés biztosításával kapcsolatban. A piaci szegmentáció kompenzálásának módjára vonatkozó megfelelő szakpolitikai iránymutatások olyan jelenlegi hiányosságot jelentenek, amelyet kezelni kell a népességalapú terápiákhoz és a genomalapú terápiákhoz való egyenlő hozzáférés biztosítása érdekében.

A BiDil tesztelte az FDA szabályozási folyamatát: Az FDA meggyőzően igazolta intézkedéseit, de szabályozási hiányosságok léteznek

Ahelyett, hogy szűken a faji kérdésekre összpontosítanánk, konstruktív módszerekre van szükségünk, amelyekkel előbbre vihetjük a kisebbségek egészségügyi problémáira működő megoldások keresésének napirendjét. Ahogy a genomszekvenálás és az egynukleotid-polimorfizmusok (és most már a kópiaszám-variációk és más nagymértékű strukturális eltérések) vizsgálata olcsóbbá válik, valóban elérhetjük a személyre szabott orvoslást, és a faji kérdés vitathatóvá válhat. Addig is foglalkozni kell a szabályozási hiányosságokkal a BiDil kapcsán felmerült aggályok enyhítése érdekében. Hogyan kezeljük például azokat az egyéneket, akik nem felelnek meg a gyógyszer címkéjén feltüntetett faji/etnikai profilnak, mégis reagálnak a terápiára? Meg kell-e követelnünk a vállalatoktól, például a NitroMedtől, hogy folytassanak utóvizsgálatokat a gyógyszerre adott válasz biológiai alapjainak meghatározására? Gregg Bloche azt javasolja, hogy “lehetőség van arra, hogy azok a gyógyszergyártó cégek, amelyek faji alapon hagyják jóvá a gyógyszereket, összefogjanak, és azt mondják, hogy kötelezzük magunkat arra, hogy a gyógyszerek eladásából származó nyereségünk egy bizonyos százalékát olyan utólagos kutatásokra fordítjuk, amelyek célja annak meghatározása, hogy mi lehet a faji különbségek biológiai meghatározó tényezője, ha van ilyen. És amikor azt mondom, hogy biológiai, akkor a környezeti és a genetikai tényezőkre gondolok”. Ebben az értelemben biztató, hogy a NitroMed jelenleg önkéntesen finanszíroz egy folyamatban lévő genetikai követéses vizsgálatot, amely a BiDilre adott válasz lehetséges genetikai alapjait vizsgálja.34 Az önkéntes követéses vizsgálatokra azonban csak akkor kerülhet sor, ha vannak ösztönzők: Dr. Howard McLeod, az UNC Institute for Pharmacogenomics and Individualized Therapy igazgatója szerint “ha a NitroMed azonosítja a BiDilre adott válasz genetikai alapját, ez bővítheti a piacot. Ezáltal a gyógyszer több ember számára lesz elérhető, és a NitroMed így talán visszakapja a pénzét”. McLeod ezért azt javasolja, hogy az FDA, az Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség és más szabályozó szervek hozzanak létre új szabályozási követelményeket a biomarkerek azonosítására irányuló “IV. fázisú” vizsgálatok létrehozásával.”

A BiDil egy szükséges lépcsőfok a személyre szabott orvoslás pályáján

A BiDil nem az utolsó olyan terápiás gyógyszer lesz, amelyet egy adott populáció számára dúsítással fejlesztettek ki. Valójában nem is kellene, hogy az legyen, ha a tudományos és bizonyítékokon alapuló megközelítéseket a jótékonyság etikai elvével együtt akarjuk követni. Ahogyan Bloche javasolta: “Nos, azt hiszem, elkerülhetetlenül, mivel a különböző populációkban a betegségek különbözőképpen oszlanak meg, elkerülhetetlenül több ilyesmivel fogunk találkozni”. Most már vannak mások is. A DeCODE Genetics jelenleg a DG-031-et (Veliflapon) vizsgálja, amely megelőzheti a szívelégtelenséget olyan afroamerikai betegeknél, akiknek korábban már volt szívinfarktusuk.35 A DG-031 (Veliflapon) újrafogalmazásának szükségességére hivatkozva a DeCODE Genetics ideiglenesen felfüggesztette a III. fázisú klinikai vizsgálatot “önbevallásos” afroamerikaiakon, de a tervek szerint a vizsgálatot a következő évben folytatják.36. A DG-031 (Veliflapon) a szívinfarktus megelőzésére szolgál, 37 Mindazonáltal az a megállapítás, hogy a leukotrién A4 hidrolázt (LTA4H) kódoló gén egy variánsa háromszor nagyobb szívinfarktus kockázatot jelent az önmagukat afroamerikaiaknak vallóknál, az európai és amerikai kaukázusi kohorszokhoz képest,38, 39 megerősíti, hogy a faji vagy etnikai kategorizálás (vagy ahogy mi szeretnénk, a földrajzi származás) továbbra is hasznos, és jelentős áttörésekhez vezethet. Ez az egyik módja annak, hogy fejlődésnek lehetünk tanúi a populációk közötti jogos különbségek magyarázatát szolgáló genomikai megközelítés felé, ami végső soron hozzájárul az emberi sokféleség érett megértéséhez és a faj, mint fogalom elhagyásához.40 Ezt visszhangozza Frederico Goodsaid, az FDA Gyógyszerértékelési és Kutatási Központjának munkatársa is, aki elmondta: “A személyre szabott orvoslás ma azt jelentheti, hogy etnikai hovatartozás szerinti osztályozással rendelkezünk. A személyre szabott orvoslásnak, ahogy haladunk előre, és egyre többet tudunk ezekről a markerekről, fokozatosan függetlenné kell válnia az etnikai hovatartozástól. De a farmakogenomikai biomarkerekről ma rendelkezésre álló ismeretekkel kell kezdenünk. És ez az, amiért ezen a ponton az etnikai besorolások még mindig fontosak.”