Central pontine és extrapontine myelinolysis: az ozmotikus demyelinizációs szindrómák | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

OSMOTIC DEMYELINATION SYNDROMES:

Klinikai manifesztációk

Central pontine myelinolysis (CPM)

A CPM klinikai leírása az eredeti jelentés óta nem bővült. A beteg általában kétfázisú klinikai lefolyáson megy keresztül, kezdetben encephalopathiás vagy a hyponatraemia miatt görcsrohamokkal jelentkezik, majd a normonaemia helyreállásával gyorsan gyógyul, majd néhány nappal később romlik az állapota. A CPM kezdeti jelei, amelyek ezt a második fázist tükrözik, a következők: dysarthria és dysphagia (a corticobulbaris rostok érintettségének következtében), petyhüdt quadriparesis (a corticospinalis traktus érintettségéből), amely később spasztikus lesz, mindez a pontis bázis érintettségéből (1. ábra); ha az elváltozás kiterjed a pons pupillaris tegmentumára, oculomotoros rendellenességek léphetnek fel. A tudatszint látszólagos megváltozása is előfordulhat, ami a “locked-in-szindrómát” tükrözi, amelyet az ezen a helyen lévő nagy kiterjedésű elváltozás különösen hajlamos előidézni. Ha az EPM elváltozásai is jelen vannak, a klinikai kép nagyon zavaros lehet, mivel a fentiek mellett, vagy akár azt megelőzően, különböző látszólagos pszichiátriai és viselkedésbeli változások és mozgászavarok is előfordulhatnak (az alábbiakban vázolva).

Összefoglalva: “…amikor egy alkoholizmusban és alultápláltságban vagy szisztémás betegségben szenvedő, súlyos betegnél több napon keresztül zavartság, quadriplegia, pseudobulbaris bénulás és pszeudo-kóma (“locked-in-szindróma”) alakul ki, indokolt a centrális pontus myelinolysis diagnózisának felállítása”.2

Extrapontin myelinolízis (EPM)

A kóros elváltozások megegyeznek a CPM-ével. A vizsgálatok azt mutatják, hogy az elváltozások CPM-mel vagy anélkül is előfordulhatnak: egy 58 esetből álló boncolási sorozatban az esetek körülbelül felében izolált CPM, körülbelül háromötödében CPM EPM-mel, és körülbelül kétötödében izolált EPM volt jelen (2. ábra).3 Különböző helyek lehetnek érintettek (1. táblázat). Az elváltozások gyakran feltűnően szimmetrikusak. Az EPM-ben a különböző lokalizációjú elváltozások életkora egyidejű. A CPM és az EPM ugyanaz a betegség, azonos patológiával, társulásokkal és időbeli lefolyással, de eltérő klinikai manifesztációval.

Mozgászavarok EPM-ben

Míg a CPM klinikai jellemzőinek leírásában az eredeti jelentés óta nem történt jelentős előrelépés, az EPM manifesztációi továbbra is vonzzák a publikációkat, különösen a mozgászavarok irodalmában. Ez az ilyen elváltozások széles körű elterjedtségének következménye.

Mutizmust, parkinsonizmust, dystoniát és katatóniát írtak le. A katatóniáról néhány alkalommal számoltak be, egyszer rövid, napokig tartó epizódként, mielőtt megszűnt és parkinsonos jellegzetességek váltották fel, egyszer pedig a spasztikus tetraparézis megszűnését követően, amely két hét alatt spontán rendeződött. Ezt a megnyilvánulást azonban talán nem ismerik eléggé. Az EPM-ben a különböző klinikai jellemzők kialakulása figyelhető meg – például egy betegnél, aki a spasztikus paraparézisből poszturális végtagremegéssel és myoclonikus rángásokkal járó tremorból koreoatetózissal járó parkinsonos képbe, végül pedig dystoniával járó tartós parkinsonos állapotba fejlődött. Egy másik esetben a klinikai képet a parkinsonizmus uralta, piramidális diszfunkció jeleivel. Ezek aztán négy hónap alatt megszűntek, helyüket átmeneti retrocollis és oromandibularis dystonia, valamint a kar tartós fokális dystoniája váltotta fel görcsös dysphoniával.

Az EPM mozgászavarai az ozmotikus demyelinizációs szindróma kezelhető megnyilvánulását jelentik, mivel dopaminerg kezeléssel a parkinsonos tünetekkel rendelkezőknél kifizetődő tüneti javulás következhet be.

Más ozmotikus demielinizációs elváltozások

A CPM-hez és az EPM-hez más neurológiai elváltozásokat is társítottak, beleértve az agykérgi szklerózist és a hátsó oszlopok érintettségét. Érdekes módon ezeknek a régióknak az elváltozásait írták le a CPM/EPM eredeti jelentéseiben.

A CPM/EPM klinikai forgatókönyvei

Noha eredetileg úgy írták le, hogy az alkoholbetegeknél (Adams eredeti betegei közül négyből háromnál) és alultápláltaknál fordul elő, a CPM/EPM-et számos súlyos betegségben szenvedő felnőtteknél és bizonyos sebészeti beavatkozások után, sőt pszichogén polydipsziában szenvedő kisgyermekeknél is leírták (2. táblázat). Nagyon ritkán fordul elő más jelentős betegség hiányában. A hiponatraémia a leggyakoribb biokémiai rendellenesség az orvostudományban, ennek ellenére a CPM/EPM meglehetősen korlátozott számú klinikai helyzetben fordul elő, és nem ritka néhány olyan betegségben, ahol hasonlóan nagy ozmolalitás-eltolódások fordulnak elő.

Az alkoholizmussal való társulást figyelték meg először, és továbbra is különösen gyakori (az esetek akár 40%-ában). Az eredeti szerzők rámutattak a Marchiafava-Bignami-betegséggel (a corpus callosum és más commissurális rostrendszerek demyelinizációja), az alkoholizmus elismert szövődményével való patológiai hasonlóságra. A Wernicke-kór nem ritka kísérőjelenség (30% a patológiai sorozatokban). Egyesek rámutatnak, hogy az alkohol az antidiuretikus hormon (ADH) elnyomása révén maga is beavatkozik a nátrium/víz szabályozásába, és az alkoholisták nem megfelelő táplálkozása nyilvánvaló kísérőjelenség.

ACPM a májtranszplantáció elismert szövődménye. Egy 627 transzplantációt vizsgáló 10 éves retrospektív sorozatban az esetek 2%-ában fordult elő (de csak kis mértékben járult hozzá a 26%-os általános neurológiai szövődményi arányhoz); elismerték, hogy ez valószínűleg alulbecslés, mivel a szerzők elismerik, hogy a postmortem vizsgálatok magasabb előfordulási arányt mutatnak. Úgy tűnik, nem vizsgálták annak lehetőségét, hogy a májtranszplantációt követő legnagyobb neurológiai szövődmény, az “akut encephalopathia” egy részét az EPM okozhatja.

Az ozmotikus demyelinizáció azonban a jelek szerint nem fordul elő olyan gyakorisággal, mint amilyet vese dialízis esetén várnánk. Úgy gondolják, hogy a karbamid a veseelégtelen betegekben “hatástalan oldott anyagként” viselkedik – azaz hozzájárul a mért ozmolalitáshoz, de mivel könnyen átjut a sejtmembránokon, nem járul hozzá a tonicitáshoz, így védelmet nyújt a nátrium gyors eltolódásaival szemben, amelyek a hemodialízis során előfordulhatnak. Az állatkísérletek azt sugallják, hogy a mechanizmus ennél összetettebb lehet.

A cukorbetegségben hasonlóan nagyon ritka, annak ellenére, hogy az ozmolalitásban kifejezett eltolódások fordulnak elő. A szakirodalomban csak néhány esetet találunk (757 esetből 9-et a 2002 előtt megjelent esetek áttekintése alapján).

Patológia

A pons anteroposterior irányban a bázis pontisra és a tegmentumra oszlik. A CPM, hacsak nem nagyon súlyos, túlnyomórészt a basis pontis elváltozása, a tegmentumot kímélve (1. és 3. ábra). Az eredeti szerzők azzal érveltek, hogy a kóros folyamat a központi ponsban, a raphe medianus közelében kezdődött, és “bozóttűzként” terjedt át a környező basis pontisra. Az elváltozás egészen a középagyig terjedhet, de csak nagyon ritkán a medulláig. Legnagyobb kiterjedésében három dimenzióban két egymás melletti piramisra korlátozódik, amelyek bázisa a trigeminus ideg kiindulópontjánál van. Érdekes az elváltozás alakja és elhelyezkedése. Úgy tűnik, hogy a központja az agytörzset körülvevő liquorterektől egyenlő távolságra található. Az elváltozás lokalizációja a pons e régiójában régóta az állapot egyik legrejtélyesebb aspektusa. Az egyik hipotézis azon a tényen alapul, hogy ez az a régió, ahol a szürke és a fehérállomány elemei maximálisan keverednek, amit bármely myelinre festett agyi atlasz vizsgálata megerősít. Ennek alátámasztására az EPM elváltozásai is hasonlóan a szürke-fehér appozíció hasonló régióiban látszanak elhelyezkedni. Az elváltozás feltűnő megjelenése, amelyet a korábbi patológusok nem hagyhattak figyelmen kívül, alátámasztotta azt a nézetet, hogy az 1950-es évektől kezdődően valamilyen új etiológiai tényező lépett működésbe. Végül fel kellett ismerni, hogy ez a “műanyag forradalom” és az intravénás folyadékterápia akkori széles körű bevezetésének következménye volt.

Mikroszkóposan az elváltozás degenerációt és az oligodendrociták elvesztését mutatja, az axonok megőrzésével, kivéve, ha az elváltozás nagyon előrehaladott.

A szerző nem látja értelmét annak, hogy a leíró “central pontine myelinolysis” és “extra-pontine myelinolysis” terminológiát ezekre az állapotokra a homályosabb “ozmotikus demyelinizációs szindrómák” terminológiára változtassuk. Az eredeti szerzők, Adams, Victor és Mancall1 alapos megfontolás után alkották meg a centrális pontine myelinolysis kifejezést. Megadják a fő elváltozás helyét, amiből következtetni lehet az elváltozás neurológiai következményeire. Gyanítom, hogy nem egyszer a pons közepén lévő elváltozás láthatóvá tétele váltotta ki a CPM felismerését egy klinikai csapatban. A demielinizáció kifejezést szándékosan kerültük, hogy megkülönböztessük ezt az állapotot, amelyben a mielinvesztés nyilvánvaló gyulladásos infiltrátum nélkül következik be, a szklerózis multiplex gyulladásos jellegétől.

A CPM/EPM etiológiája

Adams és munkatársai1 azzal érveltek, hogy mivel az elváltozások szimmetrikusak és állandó elhelyezkedésűek, ami a toxikus vagy metabolikus betegségek jellemzője, az etiológia alapvetően biokémiai. Nem tudták értékelni a nátrium (Na+) szerepét, mert amikor ezeket a betegeket gyűjtötték (több mint 10 éve, az 1950-es években), a szérumelektrolitok mérése nem volt rutinszerű a klinikai kezelésben. Az egyetlen elektrolit-zavar, amelyet eredeti tanulmányukban megjegyeztek, a hipokalaemia volt, amelyet egy betegnél az EKG változásának következményeként észleltek.

Tomlinsonnak 1976-ban általában azt a javaslatot tulajdonítják, hogy a Na+ gyors korrekciója volt az etiológiai tényező. Ezt követte Laureno (kutyákon), valamint Kleinschmidt-DeMasters és Norenberg (patkányokon) állatkísérletes munkája, akik meggyőzően kimutatták, hogy a korrekció sebessége a legfontosabb kiváltó tényező.4 A kutyák elváltozásai gyakorlatilag megegyeznek az emberi esetekével, és a klinikai lefolyás és a manifesztációk is azonosak. Az állatokon végzett munka annyira meggyőző, hogy az etiológiai tényezőt minden kétséget kizárónak tekinthetjük. Ahhoz, hogy megértsük, hogyan történik, meg kell értenünk, mi történik a hiponatraémiában.

Fiziológiai változások a hiponatraémiában és annak korrekciója

Mivel a víz szabadon áramlik át a vér-agy gáton és a sejtmembránokon, a szérumnátrium csökkenése (más ozmolok kompenzáló emelkedésének hiányában) víz bejutását okozza az agysejtekbe és ennek következtében agydagadást. A szérum hipotóniájának kialakulása során minden sejttípusban védekező mechanizmusok lépnek működésbe a sejttérfogat fenntartása érdekében, ezt a folyamatot nevezzük “szabályozó térfogatcsökkenésnek”. Az agyban az elsőként működésbe lépő védőmechanizmus megelőzi ezt, és a hidrosztatikus nyomás következtében az intersticiális nátriumban gazdag folyadékot a cerebrospinalis folyadékba (CSF) kényszeríti.5,6 Patkányban ez perceken belül bekövetkezik. A következő néhány órában káliumveszteség következik be, amely 24 óra elteltével lesz maximális. A maximális kationveszteség 18%, de ez a túlélhető hyponatraemia elméleti határát 103 mmol/l-nél szabná meg, ha a szervetlen ionok elvesztése lenne az egyetlen elérhető mechanizmus, és a patkányok az emberhez hasonlóan képesek túlélni az ennél alacsonyabb Na+-koncentrációt.

Megállapították, hogy más oldott anyagok is hozzájárulnak, és ezek szerves ozmolok (mint például a myoinisotol, taurin és glutamát), amelyek egy nap vagy néhány nap alatt elvesznek, izotóniássá téve a sejtet az extracelluláris folyadékkal szemben, és fenntartva a sejttérfogatot. Patkányvizsgálatok szerint ez a folyamat 48 órán belül befejeződik (és innen ered az akut versus krónikus hiponatraemia munkadefiníciója). A térfogatváltozás első fázisában bekövetkező elektroliteltolódásokban részt vevő ioncsatornák aktív kutatási területet képeznek.7 A stabil állapotú térfogatszabályozásban részt vevők – a “szivattyú-szivárgás egyensúlyi mechanizmus” – különböznek a hipotóniás kihívásra válaszul bekövetkező “szabályozó térfogatcsökkenésben”, valamint a hipertóniás kihívásra bekövetkező “szabályozó térfogatnövekedésben” részt vevőktől.

Kiszámították a szabályozó térfogatcsökkenésben részt vevő szerves és szervetlen ozmolitok hozzájárulásának relatív arányát egerekben. A legjelentősebb a kálium (29%), ezt követi a klorid (19%); az aminosavak (amelyek közül a taurin, a glutamin, a glutamát, az aszpartát és a glicin különösen jelentősek) 15%-kal járulnak hozzá. A nátrium csak a negyedik legjelentősebb (13%). Az egyéb szerves ozmolitok járulnak hozzá a többihez.

A hyponatraemia korrekciója

A hipertóniás környezetre adott válaszként elvesztett elektrolitok újbóli felhalmozódása nem ugyanaz a folyamat “fordítva”, mint a krónikus hyponatraemiához való alkalmazkodás során bekövetkező veszteségük.

Amikor a szervetlen ioneltolódások kimerültek, ha a tonicitás emelkedésének sebessége gyorsabb, mint amilyen gyorsan szerves ozmolokat lehet szintetizálni és/vagy a sejtbe szállítani, a sejt zsugorodik. Úgy tűnik, hogy az oligodendrociták különösen érzékenyek az elhalásra, feltehetően a térfogatvesztés miatt. Talán itt játszik szerepet a beteg tápláltsági állapota, amely rontja a szerves ozmolok regenerálódásának képességét. Jelenleg nem tudjuk felmérni ezt a képességet, és így nem igazán lehet meghatározni egy olyan küszöbértéket, amely garantáltan általánosan biztonságos. A Na+ -emelkedés biztonságos mértékére vonatkozó ajánlások állatmodelleken és a CPM publikált sorozatain alapulnak.

Az apoptózisnak bármely betegségben való szerepéről olvasni, elkerülhetetlen érzéssel olvassuk. Jól ismert azonban, hogy a sejtek hipertóniás stressz által kiváltott tartós fizikai zsugorodása számos sejttípusban sejthalálhoz vezet. Az oligodendrociták különösen érzékenyek az apoptózisra számos betegségben – különösen szembetűnő példa erre a csecsemők hypoxiás agykárosodása. Valóban van némi bizonyíték az apoptózisra a CPM-ben. A pro- és anti-apoptotikus markerek arányának boncolási vizsgálata során úgy tűnt, hogy az oligodendrocitákban az apoptózis javára történt elmozdulás (az apoptózissal kapcsolatos halálozási markerek – a halálreceptor 3, a Bax és a Bak – mind szerény növekedést mutattak).8 Érdekes, hogy az apoptózis egy bizonyos káliumcsatornát (a kétpórusú káliumcsatornát) toboroz, amely a homeosztatikus térfogatszabályozásra szolgál. Lehetséges, hogy az ozmotikus stressz ezen ioncsatornák aktiválásán keresztül az apoptotikus kaszkád véletlen kiváltásához vezet?

A hyponatraemia kezelése

“Damned if we do, damned if we don’t” volt az egyik szerző véleménye egy kiváló áttekintő cikkben a hyponatraemia kezeléséről, utalva a gyors versus lassú korrekció dilemmájára.5 Mások a hyponatraemia kezelését tárgyalták egy kritikai áttekintésben.9 Arra hívják fel a figyelmet, hogy nem lehet ezt a kezelési dilemmát úgy megoldani, hogy a CPM előfordulását a gyorsan kezelteknél a “túl lassan” kezelt hyponatraemiás agyödéma halálozásával egyenlítjük ki, mivel nem tudhatjuk, hogy az utóbbi csoportba tartozó betegek gyors kezeléssel túlélték volna-e; lehet, hogy valójában menthetetlenek lettek volna. Az irodalomban áttekintett 200 CPM-eset közül csak két esetben fordult elő a kórházba kerülés után kialakuló akut hyponatraemia gyors korrekciója következtében, mindkettő prosztatektómia utáni betegeknél, akiknél glicin hólyaginfúzióban részesültek, és mindkettő hiperammonaemiás volt.

A háziorvosok általános tapasztalata, hogy a Na+ koncentráció emelkedésének gyorsasága a kezelés első napján, még a hipertóniás sóoldat kerülése és a Na+ fokozatos emelkedésének felügyeletére irányuló minden szándék mellett is meglepően nagy lehet: a Na+ koncentráció mintha “elszaladna”. Ez állatmodellekben is előfordul.

Súlyos hyponatraemia halálozása

A legtöbb sorozatban a súlyos hyponatraemia halálozása 40-50% között van. Néhány sorozatban, különösen a kiválasztott alcsoportokban, például az intenzív terápiás osztályon (ITU) kezeltek esetében, a mortalitás alacsonyabb, de még mindig jelentős, 10-20% körüli.

Ez a magas mortalitási arány néhány szerzőt arra késztetett, hogy azzal érveljen, hogy a lassú korrekció növeli a mortalitást, és hogy a kérdés e mortalitás és a CPM/EPM kiváltásának kockázata közötti “egyensúlyozás” kérdése. Következtetéseik azonban jelentős ellentmondásokba ütköztek.4,6,9 Ennek az érvelésnek a logikáját megkérdőjelezték, mivel nem feltételezhető, hogy a súlyos tüneteket okozó hiponatraemia gyors korrekciója a betegnél gyógyulást eredményez – e betegek közül sokan már a megjelenéskor agyi ödéma miatt agyhalottak, és a mentésen túl vannak, bárhogy is kezeljük őket.

A hyponatraemia okának értékelése

Nem ritka, hogy a hyponatraemia oka némileg homályban marad, amikor neurológiai konzultációra kerül sor.

Az ál-hiponatraemia

Az ál-hiponatraemia olyan probléma, amely nem teljesen tűnt el az Egyesült Királyságban. Ha a szérumminta mennyiségében jelentős mennyiségű nem vizes fázis van, a Na+ eredmény ennek megfelelően felhígul. Ezt érdemes megbeszélni az MLSO-val; a mi kórházunkban a vérgázelemző készülék rendelkezik egy közvetlen mérő Na+ elektródával, amely megkerülheti a problémát. Klasszikusan hiperlipidémiás állapotokban írják le, a hipertrigliceridémia a fontos tényező, valamint myeloma multiplexben (intravénás immunglobulin adása utánozhatja ezt)

A nem megfelelő ADH szindróma (SIADH)

Ez túldiagnosztizálható. A súlyos hyponatraemiával felvett betegek retrospektív sorozatában ritkán ellenőrizték a vizelet ozmolalitását vagy a vizelet nátriumtartalmát, és “nehéz belátni, hogyan lehetne egyértelműen megállapítani a hyponatraemia okát”. A diagnózis felállításához elengedhetetlen az euvolaemia, a normális vesefunkció, valamint a hypothyreosis vagy az Addison-féle hypoadrenalismus hiánya.

Cerebralis sóveszteség

Ez a legjellemzőbben subarachnoidalis vérzés esetén fordul elő. Létezése mindig is némileg vitatott volt

Az akut hyponatraemia kezelése

Az akut hyponatraemia gyors korrekciójának jóindulatú következményét mutatja egy retrospektív jelentés, amely 13 pszichogén polidipsziában szenvedő beteg 27 epizódjában a súlyos tüneteket okozó akut hyponatraemia gyors korrekciójának következményeinek hiányáról számolt be.10 A szérumnátrium gyors és nagymértékű emelkedése ellenére egyik betegnél sem volt neurológiai következmény. A klinikai gyakorlatban a nehézséget az jelenti, hogy a súlyos hyponatraemiával felvett betegnél rendkívül nehéz megítélni a hyponatraemia krónikusságát, így kétség esetén inkább krónikus, mint akut hyponatraemiát kell feltételezni.

A krónikus hyponatraemia kezelése

A legtöbb szerző egyetért abban, hogy az akut hyponatraemia korrekciója gyors lehet; a krónikus hyponatraemia esetében az ajánlások egyértelmű tendenciát mutatnak (3. és 4. táblázat, 4. ábra). A kollégákkal folytatott megbeszélések azt sugallják, hogy a legfeljebb 10 mmol/l/nap érték a legtöbb neurológus által a fejében hordozott “konszenzusos” érték. A legfrissebb ajánlás nem haladja meg a 8 mmol/l/nap értéket. Egyesek azt javasolják, hogy a beteget a kezdeti korrekció után enyhe hiponatraémiás állapotban stabilizálják. Laureno és Karp szerint “lehetetlen meghatározni egy olyan korrekciós szintet, amely mindig teljesen kockázatmentes”. This problem is compounded as the treating physician has only indirect control over the rate of Na+ rise which may correct faster despite their best intentions.

There is no better example of the axiom that disorders of a metabolic nature should be treated at a rate commensurate with the rate at which they have developed. One should probably include any potassium (K+) correction in the total daily correction. A hipernatraémiás koncentrációba történő korrekciót mindenképpen el kell kerülni: minek sérülést a sérülésre?

Egyéb metabolikus etiológiák

A hipernatraémiáról már a CPM-hez kapcsolódóan is beszámoltak, mielőtt a CPM-ben szenvedő égési sérült betegek körében végzett mérföldkőnek számító vizsgálat határozottan megállapította a hipernatraémiát mint összefüggést.

A hipokalaemiáról mint lehetséges kiváltó okról már beszámoltak. Mivel azonban a priori még a legalacsonyabb, az élettel összeegyeztethető szérum K+ sem okozhat nagyon jelentős elmozdulást az effektív ozmolalitásban, nem kapta meg azt a figyelmet, amit megérdemelne. Az 1994-ben publikált esetek áttekintése, amelyben a Na+ és a K+ értékeit is megadták, azt találta, hogy a 74 bejelentett esetből 66 hypokalaemiás volt.11

A többi elektrolit jelentősége kevésbé biztos: a hipofoszfatémiával, a magnéziummal és a lítiumterápiával való összefüggést javasolták, de minden esetben vagy hyponatraemia volt jelen, vagy a Na+-t nem mérték a betegség kezdetén.