Main findings
This study shows that both SGA as well as decelerated growth are associated with accelerated growth at the age of 2 years and changed cardiovascular measurements at the age of six. A megfigyelt összefüggések hatásbecslései az SGA esetében magasabbak voltak, mint a lassított növekedés esetében. A legérdekesebb, hogy jelentős összefüggéseket találtak a lelassult növekedésű, de normális születési súlyú magzatok, valamint a 2 éves korban felgyorsult növekedés és a 6 éves korban mért kardiovaszkuláris eredmények között.
Erősségek és korlátok
A vizsgálat fő erőssége a magzati növekedésre, a gyermekkori egészségre és a környezeti hatásokra vonatkozó kiterjedt prospektív adatgyűjtés volt. Ez lehetővé tette számunkra, hogy kiigazítsuk a több zavaró tényezőt, és megvizsgáljuk a magzati növekedés hatásait három különböző időpontban (azaz a szüléskor, valamint két és 6 éves korban) egy 7959 résztvevőt tartalmazó nagy mintán.
A 6 éves követési adatok a vizsgálati populáció 65%-ánál álltak rendelkezésre. Azok, akik nem kerültek be a vizsgálatba, gyakrabban voltak alacsonyabb iskolai végzettségűek, magasabb volt a többnejűség előfordulási gyakorisága, gyakrabban dohányoztak és ritkábban használtak folsavat a terhesség alatt (Additional file 5: S2. táblázat). Vizsgálatunkba tehát egy egészségesebb populációt vontunk be, ami szelekciós torzítást okozhatott, és befolyásolhatta eredményeink általánosíthatóságát.
A magzati súly ultrahanggal és a Hadlock-formulával történő becslése a magzat méretétől függően átlagosan 8-13%-os abszolút hibával jár. Ugyanakkor fennáll a túlbecslés kockázata a nagy terhességi korú (LGA) magzatok gyanúja esetén és az alulbecslés kockázata az SGA gyanúja esetén . Mivel az ebben a vizsgálatban használt lassult növekedés definíciója az EFW percentilisein alapul, ez téves besoroláshoz vezethetett. Ebben az esetben a lassult növekedés és az eredményeink közötti összefüggések a nulla irányába torzultak volna. Ennélfogva az összefüggéseink alulbecslést tükrözhetnek. Ezenkívül a növekedés eltérései az ultrahangos technika véletlenszerű mérési hibáiból is adódhatnak. Ezért úgy döntöttünk, hogy nem vizsgáljuk a 30 percentilisnél kisebb növekedéscsökkenést, azzal a hátránnyal, hogy kihívást jelent egy magzatot növekedési lassulásos magzatnak minősíteni, ha az EFW a második trimeszterben p40 vagy az alatti.
Mivel az EFW-t a terhesség második trimeszterében vizsgáltuk, a terhesség 20. hete előtti esetleges növekedési lassulást nem vizsgáltuk, így az kimaradt. A terhesség második és harmadik trimeszterében normális növekedéssel járó korai növekedési lassulás esetén ez téves besoroláshoz vezethetett. Egy magzatot tévesen a lassulás nélküli csoportba soroltak volna, ami alábecsülte volna eredményeinket.
Interpretáció
A vizsgálat egyik legfontosabb eredménye, hogy a lassuló növekedési görbével rendelkező újszülötteknél 6 éves korban fokozott a gyorsuló növekedés és a megváltozott kardiovaszkuláris kimenetel kockázata, annak ellenére, hogy a lassuló növekedésű újszülöttek 90%-a AGA-nak születik. Ebben a vizsgálatban a lassult növekedést a születési súlytól vagy a terhesség alatti egyéb mérésektől, például az 5. percentilis alatti magzati haskörfogattól, a köldök- vagy a középső agyi artéria pulzálhatósági indexétől vagy biomarkerektől függetlenül határoztuk meg. Mivel nincs konszenzus arról, hogy egy növekedési görbének mennyire kell eltérnie ahhoz, hogy deviáns növekedési görbének lehessen nevezni, több határértéket használtak, amelyek a növekedés percentilisekben kifejezett csökkenésén alapulnak. Ennek a megközelítésnek az a hátránya, hogy a testsúly per percentilisekben bekövetkező változása nem állandó, hanem az eloszlás ritkábban lakott szélsőségei felé növekszik. Ezért egy olyan magzat, amely kezdetben a súlyeloszlás 90. percentilisében van, és az 50. percentilisben fejeződik be, a becsült magzati súlyban kifejezve nagyobb növekedési lassulást mutat, mint egy olyan magzat, amely kezdetben a 70. percentilisben van, és a 30. percentilisben fejeződik be. A terhességi korhoz képest kicsinek született újszülötteknek csak egy részénél volt lelassult a növekedés, az alkalmazott határértéktől függően 15,9 és 32,8% között. Jól ismert és elfogadott tény, hogy az SGA magzatok csoportja heterogén csoport, amely alkotmányosan kicsi magzatokból és növekedési lassulással rendelkező magzatokból áll. Az SGA-val kapcsolatos korábbi kutatások során különböző kísérleteket tettek e két csoport rétegzésére a ponderális index kiszámításával, a testvér születési súlyának referenciaként való felhasználásával, illetve személyre szabott táblázatok vagy előrejelzési modellek használatával. Mindezekben a tanulmányokban azonban a figyelem kizárólag az SGA újszülöttekre irányult, akiknél a lelassult növekedés csupán az SGA egyik formája. Az AGA-nak született újszülöttek nem képezik a vizsgálat tárgyát, míg ez a tanulmány azt mutatja, hogy a növekedési lassulással született újszülöttek 88,9-90,7%-a AGA-nak született, és hogy az összes AGA-nak született magzatból 6,9-17,4% valóban növekedési lassulással született. E magas százalékos arányok ellenére jelentős összefüggéseket találtak a növekedés lassulása és a növekedés gyorsulása, valamint a gyermekkori megváltozott kardiovaszkuláris mérések között. Már a terhesség alatt a lassuló növekedési görbével rendelkező magzatoknál magasabb a köldökartéria pulzatilitási indexe a növekedéskorlátozás nélküli magzatokhoz képest (p < 0,01). Érzékenységi elemzést végeztünk, megismételve az elemzést csak az AGA-ban született, növekedést lassító magzatokon, ami ugyanazokat az eredményeket adta (az adatok nem láthatóak). Ez azt jelzi, hogy az AGA-ban született, növekedési lassulással született újszülötteket magas rizikójú csoportnak kell tekinteni, amelyet a jövőbeni kutatások során nagyobb hangsúlyt kell fektetni.
A kétéves korban gyorsuló növekedésre és hatéves korban a kardiovaszkuláris mérésekre vonatkozó összefüggések hatásbecslései magasabbak voltak az SGA-gyermekek esetében, mint a növekedési lassulással született gyermekek esetében. Feltételezhető, hogy ez arra utal, hogy a születési súly, a növekedési mintázat végpontja fontosabb, mint maga a növekedési mintázat. Az is lehet azonban, hogy a hatások még nem mérhetőek abban az esetben, ha a magzat nem érte el a születési súly bizonyos alsó határát (azaz küszöbhatás). Az SGA újszülöttek és a növekedési lassulást mutató újszülöttek születési súlya közötti különbség magyarázhatja, hogy miért találtak összefüggéseket a szülés kimenetelével az SGA újszülöttek esetében, de a növekedési lassulást mutató újszülöttek esetében nem. Az SGA újszülöttek gyakrabban születtek sürgősségi császármetszéssel vagy műszeres szüléssel, mint a növekedési lassulással született újszülöttek. Alacsony születési súlyuk miatt az SGA újszülöttek hajlamosabbak a magzati distresszre, aminek következtében megnő a görcsrohamok, légzőszervi betegségek, hipoglikémia és hiperbilirubinémia kockázata az intenzív osztályra való felvételkor az AGA újszülöttekhez képest. Ez az előrelátás befolyásolhatta volna a gyakorló orvost azáltal, hogy csökkentette a küszöbértéket, amikor sürgősségi császármetszést kell végezni. Ez azt is megmagyarázná, hogy a 37. terhességi hét előtti koraszülés miért fordul elő gyakrabban az SGA magzatoknál, mint a növekedési lassúsággal rendelkező magzatoknál (3,9% vs. 2,7%, 1. táblázat). Ez részben iatrogén eredetű lesz, mivel a magzatról tudjuk, hogy SGA. A korábbi beavatkozásra való hajlam lehet a magyarázata annak, hogy az SGA újszülötteket gyakrabban hozzák világra hüvelyi műszeres szüléssel vagy császármetszéssel, a magzati szívfrekvencia nem megnyugtató monitorozásának jelenlétében, de talán annak hiányában is, de ritkábban van hét alatti APGAR-pontszámuk 5 perc után. Nem ez a helyzet az FGR magzatok esetében, mivel e magzatok többsége AGA-nak született. Az újszülöttkori modellben azonban, amelyben a születési súlyt is korrigáltuk, a sürgősségi császármetszésre és az újszülött intenzív osztályra való felvételre gyakorolt hatás továbbra is jelentős, ami azt jelenti, hogy a születési súlyon kívül más tényezők is fontosak.
A növekedés lassulása, valamint az SGA az élet első két évében a felgyorsult növekedés fokozott kockázatával járt együtt. A felgyorsult növekedés a későbbi életkorban elhízással jár együtt, ami károsodott kardiovaszkuláris egészséget eredményez . Különösen az alacsony születési súllyal születetteknél . Ez összhangban van a mi vizsgálatunkkal, amelyben az SGA újszülöttek, akiknél magasabb volt a gyorsult növekedés kockázata a növekedési lassúsággal született újszülöttekhez képest, rosszabb kardiovaszkuláris kimenetelűek is voltak. Az SGA és a kardiovaszkuláris kimenetelek közötti összefüggéseket a testmérettel is lehet magyarázni, mivel az SGA-val született gyermekek testtömegindexe gyakran alacsonyabb társaikhoz képest.
A növekedés lassulása nem csak a terhesség közepére és végére korlátozódik. Az embrionális növekedés és fejlődés a terhesség első trimeszterében elengedhetetlen a magzati kardiovaszkuláris rendszer organogeneziséhez. A korai növekedés károsodása 6 éves korban a gyermekek kedvezőtlen kardiovaszkuláris kockázati profiljával is összefüggésbe hozható . Ha a terhesség korai szakaszában magzati növekedéskorlátozás következik be, a terhességi kort gyakran a korona-rum-hossz alapján állítják be. A kiigazítás után a magzati növekedés megfelelőnek tűnhet, bár az újszülöttet a cikkben bemutatott hosszú távú következményekkel együtt SGA-nak kellett volna minősíteni. Ezért nagyobb figyelmet kell fordítani a magzati növekedéskorlátozásra az egész terhesség alatt, és nem csak a terhesség második felében.
Nem csak az SGA újszülöttek, hanem a normális születési súlyú, növekedési lassulással született újszülöttek is eltérő kardiovaszkuláris profillal rendelkeztek 6 éves korukban, amit az aorta gyökérátmérő és a bal kamra tömegének különbségei mutattak. Jól ismert, hogy az alacsony születési súly a későbbi életkorban rossz kardiovaszkuláris egészséggel jár, de az a tény, hogy a növekedési mintázat a születési súlytól független kockázati tényező is, fontos eredmény. A kisebb aortagyökér-átmérő összefügg a kamrai kiáramlás elzáródásával és esetleg a későbbi életkorban kialakuló magas vérnyomással. Bár eltérő, hogy ezeket a méréseket a későbbi felnőttkori pontos szívműködéssel hozzuk összefüggésbe, eredményeink határozottan arra utalnak, hogy a növekedési lassulással született újszülöttek normális születési súlyuk ellenére már kevésbé optimális kardiovaszkuláris profillal rendelkeznek, ami követést és további vizsgálatokat igényel.