Bart Cobert
Pharmacovigilancia, Drug Safety and Regulatory Affairs Szerző & Szakértő
Az FDA 2012 decemberében végleges útmutatót tett közzé az IND és BA/BE jelentésekről, valamint egy rövid Q&A kísérő dokumentumot. Lásd: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM227351.pdf és www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM332846.pdf.
A Q&A rövid és nem túl hasznos, de a végleges útmutató 32 oldalas és nagyon hasznos olvasmány. Összefoglalja az FDA követelményeit és gondolkodásmódját a klinikai vizsgálatokban előforduló SAE-k jelentésére vonatkozóan. A BA/BE jelentésről szóló rész a végén található, és meglehetősen rövid.
A dokumentum nagyrészt meglepetésektől mentes, bár néhány dolog valóban meglepett. A legfontosabb pontokat itt és a következő bejegyzésben áttekintjük. Ez egy hosszú dokumentum (több mint 30 oldal), és sok értékes pontot tartalmaz. A rutinszerű biztonságossági jelentési követelményeket feltételezzük, hogy ismeri, és nem tárgyaljuk, hacsak nincs valami fontos megjegyzendő dolog.
Az FDA előre világosan megjegyzi, hogy a 21CFR320 (az IND biztonságossági jelentési szabályok) módosítására azért került sor, hogy elkerüljék az olyan egyedi esetek túlzott jelentését, ahol nincs elég bizonyíték annak ésszerű lehetőségére, hogy a gyógyszer okozta a mellékhatást. Az FDA megjegyzi, hogy gyakran túlértelmezik a szabályozási kifejezést: “ésszerű lehetőség, hogy az AE-t a gyógyszer okozhatta”, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos. Az FDA többször rámutat arra, hogy az egyedi esetekről szóló jelentések általában nem hasznosak, és nem szabad őket 15 napos IND biztonsági jelentésként jelenteni.
Vélelmezett mellékhatások
Megjegyeztek több szabványos meghatározást. Az egyetlen, amelyet itt ki kell emelni, a “feltételezett mellékhatás”. Ez minden olyan AE, amely esetében ésszerű lehetőség van arra, hogy a gyógyszer okozta az AE-t, és ahol az “ésszerű lehetőség” azt jelenti, hogy van bizonyíték arra, hogy a gyógyszer & AE között okozati összefüggés áll fenn. A feltételezett AE-nek alapvetően három típusa van:
- Egy olyan esemény egyszeri előfordulása, amely nem gyakori, és amelyről ismert, hogy erősen összefügg a gyógyszer-expozícióval (pl. angioödéma, májkárosodás, Stevens-Johnson-szindróma).
- Egy vagy több olyan esemény egyszeri előfordulása, amely nem kapcsolódik általában a gyógyszer-expozícióhoz, de egyébként nem gyakori a gyógyszerrel érintkező populációban (pl., ínszakadás).
- A klinikai vizsgálatban megfigyelt konkrét események összesített elemzése (például a vizsgált alapbetegség vagy állapot ismert következményei vagy egyéb, a vizsgálati populációban a gyógyszeres terápiától függetlenül gyakran előforduló események), amely azt jelzi, hogy ezek az események gyakrabban fordulnak elő a gyógyszerrel kezelt csoportban, mint az egyidejű vagy korábbi kontrollcsoportban.
Itt az FDA ábrája az útmutató függelékéből:
Szerkesztői megjegyzés: Az FDA itt azt mondja, hogy nem akarja, hogy túlzottan sok olyan esetet jelentsenek, amelyekről nem igazán gyanítható, hogy a gyógyszer miatt történtek. Több helyen arra utalnak (halkan), hogy a cégek néha túlzott jelentéseket tesznek, hogy fedezzék magukat.
Hát igen, valóban. A vállalat szempontjából az a probléma, hogy ha tévednek, és nem jelentenek néhány olyan esetet, amelyről kiderül, hogy gyógyszerrel kapcsolatos, és/vagy ha felülbírálják a vizsgáló által megállapított ok-okozati összefüggést (lásd alább), akkor nem fognak együttérzést vagy segítséget kapni az FDA-tól, a sajtótól, a betegektől vagy az ügyvédektől…
Az évek során többször is megégették magukat, az én véleményem még mindig az, hogy legyünk konzervatívak és túljelentjük (vagy legalábbis valóban kényszerítő okokra és adatokra van szükség a jelentés elmaradásához).
Kauzalitás
A FDA itt elismeri, hogy az amerikai követelmények eltérnek az ICH E2A-tól. Konkrétan az FDA megköveteli, hogy a szponzor határozza meg az ok-okozati összefüggést (a vizsgáló véleményének figyelembevételével), míg az E2A javaslata szerint az ok-okozati összefüggést a vizsgáló és a szponzor egyaránt meghatározza. Az utóbbi esetben általában a legkonzervatívabb döntést alkalmazzák (azaz ha az egyik azt mondja, hogy összefügg, a másik pedig azt, hogy nincs összefüggés, akkor az esetet nem összefüggőnek tekintik).
Váratlan
Az FDA ismét megjegyzi, hogy a vizsgált betegség vagy betegpopuláció alapján “várható” AE-ket NEM használják a várhatóság meghatározásához. Inkább az IB-ben felsorolt, a gyógyszerrel együtt észlelt konkrét AE-ket használják.
Súlyos
Egy kissé meglepő megjegyzésben, amelyet biztosan sokan (köztük én is) hiányoltak, az FDA “fontos orvosi eseményekre” vonatkozó követelményét pontosítják: Az FDA a “vagy” helyett az “és” kifejezést használja a fontos orvosi eseményekre, amelyek nem vezetnek halálhoz, nem életveszélyesek, vagy nem igényelnek kórházi kezelést, súlyosnak tekinthetők, ha megfelelő orvosi megítélés alapján veszélyeztethetik a beteget vagy a vizsgálati alanyt, és orvosi vagy sebészeti beavatkozást igényelhetnek a definícióban felsorolt kimenetelek valamelyikének megelőzése érdekében.
A FDA elfogadja mind az ICH (“vagy”), mind az FDA definícióját (“és”).
Szerkesztői megjegyzés: Az FDA meghatározása szűkebbnek tűnik, mint az ICH meghatározása, amely megköveteli, hogy a beteg veszélyeztetett legyen ÉS orvosi vagy sebészeti beavatkozást igényeljen. A gyakorlatban ez valószínűleg nem számít, mivel az ilyen helyzetekben szinte minden betegnek szüksége van valamilyen orvosi beavatkozásra – még ha az csak megfigyelés is. Ez nem jelenti azt sem, hogy valóban megkapják a beavatkozást, csak azt, hogy “szükségük lehet rá”.
A biztonsági információk felülvizsgálata
A FDA meghatározza, hogy milyen információkat kell felülvizsgálni. Ez nem egy mindenre kiterjedő lista, de úgy tűnik, hogy nagyjából mindent lefed, amibe egy vállalat vagy egy vizsgálatvezető belefuthat a gyógyszerrel kapcsolatban:
- Állatkísérletek vagy in vitro vizsgálatok
- Klinikai vagy epidemiológiai vizsgálatok
- A tudományos szakirodalomban megjelent beszámolók
- Nem publikált tudományos cikkek
- Tudományos üléseken bemutatott információk
- Beszámolók. külföldi szabályozó hatóságoktól
- Kereskedelmi forgalmazási tapasztalatokról szóló jelentések
- Szakmai találkozón bemutatott biztonsági információk
- Magyar spontán jelentések
A tudományos/orvosi irodalom tekintetében: “A szponzornak rendszeresen, a gyógyszer vagy a vizsgálati tervnek megfelelő gyakorisággal irodalomkutatást kell végeznie a biztonságossági információk keresése érdekében.”
Szerkesztői megjegyzés: Itt nincs meglepetés.
Vizsgálók értesítése
A szponzornak legkésőbb 15 naptári napon belül értesítenie kell az FDA & “minden részt vevő vizsgálót” az IND biztonságossági jelentésről (7 vagy 15 napos jelentés). Nincs meglepetés.
Az “összes részt vevő vizsgáló” pontosítása adott: Minden olyan vizsgáló, akinek a megbízó gyógyszert biztosít valamelyik IND-je vagy egy vizsgáló IND-je alapján.
Szerkesztői megjegyzés:
A hasonló jelentések elemzése
A 15 napos gyorsított jelentésekhez szükséges elemzésnek a megbízó összes többi IND-jéből származó információn és minden egyéb, a megbízó által ismert releváns információn kell alapulnia. Ezen túlmenően a feltételezett mellékhatást más kapcsolódó AE-k összefüggésében is meg kell vizsgálni, beleértve a placebóknál, komparátoroknál, valamint a forgalomba hozatal előtti és utáni vizsgálatokban tapasztaltakat is.
Szerkesztői megjegyzés: Az FDA úgy tűnik, hogy a hasonló események elemzéséhez némi kontextust szeretne. Ha van, mondjuk, egy tucat másik szívinfarktus a vizsgálati készítményt más IND-kben, de a komparátorokban is szedő betegeknél, ezt fel kell tüntetni.
A biztonsági adatbázis felülvizsgálata
A támogatóknak folyamatos biztonsági értékeléseket kell végezniük, beleértve a teljes biztonsági adatbázisuk rendszeres felülvizsgálatát és elemzését, nem csak az IND biztonsági jelentés céljából, hanem a vizsgálói brosúrák, protokollok és beleegyező nyilatkozatok új biztonsági információkkal való frissítése céljából is.
Szerkesztői megjegyzés: Nevezze, aminek akarja: jelzés, trendelemzés, életciklus-kockázatkezelés. Meg kell csinálni.
Vizsgálók által kezdeményezett vizsgálatok (IIS)
A vizsgálókra ugyanazok a szabályok vonatkoznak, mint a vállalati szponzorokra, beleértve a tudományos szakirodalomról és a külföldi kereskedelmi marketingtapasztalatokról szóló jelentéstételt is.
De “Az FDA elismeri, hogy a szponzor-vizsgálatvezető nem feltétlenül fér hozzá a teljes körű biztonsági adatokhoz… de a szponzor-vizsgálatvezető felelős a rendelkezésére álló összes biztonsági információ értékeléséért… Az emberi alanyok védelme érdekében javasoljuk, hogy azok a szervezetek, amelyek gyógyszert biztosítanak más szervezeteknek vagy gyógyszert kapnak tőlük, osszák meg egymással a biztonsági információkat.”
Szerkesztői megjegyzés: Az utolsó mondat kissé homályos megfogalmazását végigolvasva ez azt jelenti, hogy az IIS-ekben “segítő” vagy azokban részt vevő gyógyszercégeknek a vizsgálót el kell látniuk az IB-vel, biztonsági frissítésekkel stb. Nem egyértelmű, hogy ezt minden vállalat megteszi, és az sem biztos, hogy minden vizsgáló teljes mértékben betartja az IND karbantartását és jelentését.
Súlyos & Váratlan feltételezett mellékhatások
Ez arra utal, amit a legtöbben mások (és esetenként maga az FDA is!) SUSAR-nak (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) neveznek. Az FDA azonban hivatalosan nem használja a SUSAR kifejezést.
A FDA megismétli, hogy a megbízónak figyelembe kell vennie a vizsgáló ok-okozati összefüggés értékelését (ami a vizsgáló számára kötelező), de a megbízó felülbírálhatja ezt az ítéletet, és “IND-biztonsági jelentést csak azokról az eseményekről kell benyújtania, amelyek esetében a megbízó úgy ítéli meg, hogy a gyógyszer ésszerű valószínűséggel okozta az eseményt, függetlenül a vizsgáló ok-okozati összefüggés értékelésétől”. A vizsgáló értékelésének ugyanúgy szerepelnie kell a biztonsági jelentésben, mint a megbízó értékelésének. Ha a vizsgáló nem nyújt be értékelést (annak ellenére, hogy az kötelező), akkor a szponzor értékelését kell használni.
Szerkesztői megjegyzés: Ez nagy megdöbbenést váltott ki a szponzorok körében. Sok vállalat nem érzi úgy, hogy felül kellene írnia a vizsgáló értékelését (képzett személyzet hiánya, nincs joga nem egyetérteni a vizsgálóval, a szponzor felülbírálása öncélúnak tűnhet, potenciális jogi kockázatot jelenthet). Erre nincs egyszerű válasz. Én személy szerint nagyon konzervatív álláspontot képviselek, és inkább túljelentést teszek, mint aluljelentést a legkonzervatívabb értékelés alapján – ez nem az FDA által kívánt álláspont. Vegye figyelembe, hogy ez aztán más régiók (EMA, Kanada stb.) számára biztonsági jelentést eredményezhet, de az amerikai FDA számára nem. Ez sérti a gyógyszerbiztonság egyik “alapszabályát”: Mondd ugyanazt a dolgot minden szabályozó hatóságnak egyszerre.
Az iránymutatásnak még csak a harmadánál tartunk. Bővebben a következő bejegyzésben.